El derrame pleural es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades pulmonares o pleurales; también se puede asociar a algunas enfermedades sistémicas, al uso de algunos medicamentos y a la disfunción de determinados órganos1.

La causa del derrame pleural exudativo (DPE) se suele establecer mediante análisis microbiológicos, bioquímicos y citológicos de una muestra del líquido pleural y, en ocasiones, mediante una biopsia pleural cerrada. Sin embargo, en aproximadamente el 20% de los pacientes con DPE no se llega a detectar ninguna enfermedad causal2,3. La exploración toracoscópica y la evaluación de las biopsias pleurales pueden tener relevancia diagnóstica en más del 90% de estos pacientes4-7. En este estudio, investigamos las enfermedades detectadas durante el seguimiento a largo plazo de pacientes en los que no se había llegado a un diagnóstico de una enfermedad pleural específica con los análisis de muestras de líquido pleural y biopsias pleurales obtenidas mediante cirugía toracoscópica videoasistida (VATS, por sus siglas en inglés). Establecimos la probabilidad de enfermedad pleural en este grupo de pacientes y también identificamos variables que indicaban la existencia de enfermedad pleural.

Evaluamos retrospectivamente a pacientes con diagnóstico de DPE y datos de seguimiento en nuestra clínica entre enero de 2008 y diciembre de 2012. Se excluyó a los pacientes con tumores en pulmón, pleura o mediastino. Se seleccionó a pacientes cuyas muestras de biopsia pleural se hubieran obtenido mediante VATS para garantizar que el derrame se había estudiado adecuadamente. Los pacientes con diagnóstico histopatológico específico se habían tratado de la forma apropiada, pero identificamos a 61 pacientes sin un diagnóstico específico en los que los hallazgos histopatológicos en sus muestras pleurales se habían interpretado como inflamación aguda y crónica o fibrosis de diverso grado. En el estudio se incluyó a 53 pacientes de este grupo, de los cuales era posible obtener los resultados del seguimiento. Estos 53 pacientes habían acudido periódicamente a nuestra clínica para ser examinados y se habían tomado y reanalizado muestras de fluido y de la pleura cuando había sido necesario. Los datos relativos al pronóstico de estos pacientes durante el seguimiento y los últimos diagnósticos se habían registrado en su historia clínica y en la base de datos electrónica del hospital. El estudio se realizó conforme a los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Yedikule Chest Diseases and Thoracic Surgery Training and Research Hospital. Tras la aprobación del Comité de Ética, se recopilaron los datos recabados durante la exploración inicial y el seguimiento de los pacientes, así como los datos de imagen. Las variables se analizaron retrospectivamente.

El volumen de derrame pleural se clasificó en función de si el volumen de fluido ocupaba más o menos del 50% del hemitórax, según las radiografías torácicas realizadas en la exploración inicial.

Se habían analizado muestras de líquido tomadas mediante toracocentesis diagnóstica de todos los pacientes. Los parámetros bioquímicos analizados fueron lactato deshidrogenasa (LDH), proteínas, albúmina, pH y adenosina desaminasa (ADA), y también se había hecho el recuento y la clasificación de las células de las muestras de líquido. Se habían realizado análisis citológicos del líquido de todos los pacientes y, en algunos pacientes, también un análisis microbiológico en busca de Mycobacterium tuberculosis (microscopia directa y cultivo específico). A 27 pacientes se les había realizado una biopsia pleural cerrada con una aguja de Abram y el resultado patológico había sido «pleuritis inespecífica».

La VATS había sido realizada en quirófano y con anestesia general por cirujanos torácicos con experiencia en los procedimientos. Los puntos de incisión se habían establecido según la ubicación del líquido y el estado de la pleura y los pulmones. Se obtuvieron muestras de pleura parietal de la zona que se consideraba patológica. Si dicha región no era evidente, se tomaron al menos 2 muestras de pleura parietal de distintas zonas de la pleura, cada una con un diámetro aproximado de 3 cm.

El período de seguimiento medio de los pacientes sin diagnóstico específico fue de 22,91meses (mediana: 24meses, rango: 6-60meses).

Durante el seguimiento se diagnosticó insuficiencia cardíaca si se halló alteración de la actividad cardíaca, y el volumen de líquido se redujo con tratamiento diurético. Por su parte, el diagnóstico de derrame paraneumónico se estableció con la detección de inflamación pleural durante la VATS y mejora de los síntomas clínicos y los parámetros bioquímicos tras el correspondiente tratamiento antibiótico.

Nuestros pacientes eran 40 varones y 13 mujeres (promedio de edad: 53,9±13,9años, rango: 27-77años); 29 eran fumadores y 24, no fumadores. Solo 16 pacientes refirieron dolor torácico. El líquido pleural de 34 pacientes tenía aspecto seroso, el de 12, serofibrinoso, y el de 7 pacientes tenía aspecto serohemorrágico.

No se llegó a diagnóstico específico durante el seguimiento en 27 pacientes (51%) y no hubo recidiva del derrame en 24 de estos. El derrame reapareció en solo 3 pacientes, pero no se propuso intervención invasiva porque su cuadro clínico era estable y el volumen de líquido reacumulado era pequeño. En los pacientes en los que no se estableció diagnóstico específico, se aceptó el diagnóstico de «pleuritis idiopática».

Se determinó diagnóstico específico en 26 pacientes (49%) al identificar una posible causa del derrame a partir de los síntomas y los resultados del seguimiento. Los diagnósticos se muestran en la tabla 1.

Los diagnósticos de derrame paraneumónico e insuficiencia cardíaca se realizaron conforme a los criterios del apartado «Pacientes y metodología». Se diagnosticó derrame por tuberculosis en una paciente con tuberculosis uterina y peritoneal, en la que el derrame pleural remitió tras el tratamiento antituberculoso. En los pacientes a los que se les diagnosticó embolia pulmonar no se observó patología en la angio-TAC (necesaria antes de la VATS), pero apareció embolia en exploraciones posteriores. Un paciente presentó infiltración eosinofílica intensa en su muestra pleural, sugestiva de síndrome de Churg-Strauss, y su diagnóstico se confirmó por la presencia de anormalidades en los senos paranasales, eosinofilia en sangre periférica y antecedentes de asma. El derrame no reapareció en este paciente tras un tratamiento sistémico con corticoesteroides. Se observó reacumulación del derrame tras VATS en otro paciente, pero se resolvió tras suspender el tratamiento con ácido valproico, por lo que se diagnosticó derrame pleural de causa medicamentosa.

El diagnóstico en 2 casos fue mesotelioma maligno. El derrame reapareció tras los procedimientos de VATS iniciales. El diagnóstico de uno de estos pacientes se determinó a partir de la citología de la muestra de líquido pleural tomada 11meses tras la VATS. El diagnóstico del otro paciente se decidió a partir de la biopsia obtenida mediante VATS 24meses tras la primera intervención.

Es sabido que la VATS puede ser no diagnóstica en pacientes con mesotelioma maligno. La tasa de falsos negativos de la VATS en los pacientes con DPE en este estudio fue del 3,7%. Revisamos los factores que podrían haber afectado al diagnóstico de neoplasia maligna en este grupo de pacientes y se halló una correlación débil (r=0,29) pero significativa entre la edad y la posibilidad de neoplasia maligna (p=0,04). Los dos pacientes con mesotelioma maligno eran varones, aunque no se halló asociación con el sexo (r=0,1, p=0,47). Estos pacientes no presentaron dolor torácico inicialmente, de modo que este síntoma no se asoció al diagnóstico de mesotelioma maligno (r=−0,23, p=0,21). Se halló una correlación moderada (r=0,43) y significativa (p=0,004) entre el volumen de líquido pleural en la exploración inicial y este diagnóstico. El tabaquismo no fue un factor de riesgo (r=0,19, p=0,19). En la tabla 2 se muestra la relación entre el aspecto inicial del líquido y todos los diagnósticos, incluyendo el mesotelioma maligno. El líquido inicial tenía aspecto seroso en ambos pacientes con diagnóstico de mesotelioma maligno, pero la distribución del aspecto de las muestras del líquido inicial de los pacientes con mesotelioma maligno y de los pacientes con otros diagnósticos no fue significativamente heterogénea (p=0,56).

La concentración de LDH en las muestras de líquido pleural inicial no fue indicador de riesgo de neoplasia maligna (r=−0,24, p=0,14).

Durante el seguimiento, 45 pacientes no presentaron recidiva del derrame tras la VATS y se observó reacumulación del derrame en 8 pacientes. Los diagnósticos de estos pacientes se muestran en la tabla 3.

El análisis de correlación entre la reacumulación de líquido y el diagnóstico de mesotelioma maligno mostró una correlación moderada (r=0,47) muy significativa (p=0,0001).

Las pruebas diagnósticas, incluyendo la biopsia mediante VATS, permiten identificar la causa del derrame en más del 90% de los pacientes con derrame pleural4-7. Sin embargo, en algunos pacientes no se identifican cambios específicos en la pleura, y decidir en estos casos que el derrame no tiene un origen idiopático podría no ser siempre correcto. Se estima en algunos estudios que en el 25-91% de estos pacientes no se llega a determinar una enfermedad causal7. Sin embargo, en nuestro estudio se estableció una causa específica durante el seguimiento en aproximadamente la mitad de los pacientes con derrame pleural sin diagnóstico (26/53 pacientes, 49%). La mayoría de esas enfermedades detectadas en el seguimiento fueron benignas, resultados que concuerdan con estudios previos7-9 en los que la insuficiencia cardíaca y el derrame paraneumónico fueron las causas de derrame pleural más frecuentemente identificadas9. Aunque cabría esperar que el derrame pleural en el caso de insuficiencia cardíaca fuera trasudativo, el líquido pleural puede convertirse en exudativo en pacientes que toman diuréticos, ya que estos provocan la concentración de las proteínas y otros compuestos en el mismo10. Dado que no se producen cambios histológicos en la pleura de estos pacientes, no era probable que apareciesen hallazgos patológicos específicos en las muestras de pleura tomadas mediante VATS. Un procedimiento diagnóstico invasivo como el de nuestro estudio está indicado en casos en los que no es posible excluir la neoplasia maligna por métodos clínicos o radiológicos11. Al igual que en otros casos de derrame sin diagnóstico, la enfermedad causante no siempre produce cambios histopatológicos específicos en la propia pleura. Por ejemplo, en las muestras de pacientes con derrame paraneumónico solo es posible detectar pleuritis inespecífica. Tampoco cabe esperar cambios pleurales específicos en los casos de embolia pulmonar, síndrome de Churg-Strauss (aunque se han registrado casos de inflamación eosinofílica del tejido conectivo subpleural e interlobular y dilatación de los canales linfáticos en biopsias de pacientes con síndrome de Churg-Strauss12,13) o derrame de causa medicamentosa. En la peritonitis tuberculosa, que fue una causa de derrame en este estudio, la reacción en la pleura puede provocar derrame en ausencia de inflamación granulomatosa14, y no se espera que las muestras obtenidas mediante VATS sean diagnósticas en estos casos. Por lo tanto, no sería adecuado considerar como falso negativo del VATS el diagnóstico de «pleuritis inespecífica» para estos pacientes.

Cuando se revisaron los diagnósticos establecidos durante el seguimiento en este estudio, solo el mesotelioma maligno fue detectable al examinar las muestras de biopsia pleural y no otras patologías. Solamente identificamos el mesotelioma como causa específica de alteración histológica pleural. La tasa de falsos negativos del VATS para este diagnóstico fue del 3,7%.

Se ha llegado a registrar una tasa del 25,5% de diagnóstico de neoplasia maligna durante el seguimiento en pacientes con derrame previamente no diagnosticado15. En estudios contemporáneos, la frecuencia de neoplasia maligna hallada durante el seguimiento en pacientes que no tenían diagnóstico específico a pesar de haber sido sometidos a VATS está entre el 2,1%16 y el 5%9.

El mesotelioma maligno es la enfermedad oncológica que se diagnostica con mayor frecuencia durante el seguimiento de pacientes con derrame pleural sin diagnóstico inicial8,9,16,17. La afectación de la pleura en el mesotelioma pleural maligno es uniforme, pero su aspecto varía. El aspecto típico incluye macronódulos extensos, pero podría parecer macroscópicamente normal en algunos pacientes, mientras que en otros puede predominar una extensa fibrosis. Estos factores pueden complicar el diagnóstico de mesotelioma maligno mediante VATS18,19 y podrían explicar el motivo por el que la VATS no fue diagnóstica en los pacientes con mesotelioma maligno de nuestra serie.

Al revisar los factores que aumentaban la probabilidad de que la causa del derrame pleural fuera una neoplasia maligna en los pacientes que no eran diagnosticados a pesar de ser sometidos a intervenciones invasivas como VATS, detectamos que el aspecto del líquido pleural no era significativo. Las neoplasias malignas de la pleura suelen causar derrame hemorrágico20, pero las causas de derrame pleural hemorrágico en nuestra serie fueron insuficiencia cardíaca en 2 pacientes y derrame paraneumónico en 5. Por otra parte, que el líquido tenga aspecto seroso no descarta la neoplasia maligna, y el análisis bioquímico del exudado tampoco es indicador de ella, tal y como se demuestra en este artículo y en un estudio previo17. Sin embargo, hallamos que la recidiva de derrame pleural durante el seguimiento podría estar asociada a neoplasia maligna. Por lo tanto, aunque el derrame pleural puede reacumularse por otros motivos, la recidiva durante el seguimiento justifica la necesidad de realizar exploraciones adicionales o, si fuera necesario, otra VATS. Otro factor de riesgo de neoplasia maligna es la presencia de un gran volumen inicial de exudado pleural. Estos pacientes precisan un cuidadoso seguimiento.

En este estudio no se halló causa del derrame en aproximadamente la mitad de los pacientes, y tampoco se obtuvo ningún hallazgo durante el seguimiento que indicase la presencia de una enfermedad específica. El diagnóstico de estos pacientes fue pleuritis idiopática, lo que es decir que se desconocía su enfermedad causal, lo que puede aceptarse como una posible limitación del estudio. La pleuritis idiopática describe una situación en la que la causa es desconocida, y son muchos los factores que pueden provocar esta situación. Algunos pacientes pueden presentar varias causas de derrame difíciles de identificar, como por ejemplo enfermedades del tejido conjuntivo o infecciones víricas o por micoplasma21, tal y como observamos en algunos de nuestros casos.

En conclusión, en algunos pacientes no se pudo diagnosticar una enfermedad específica a pesar de haberlos sometido a intervenciones invasivas, incluyendo VATS. El diagnóstico en la mayoría de pacientes con DPE es una enfermedad benigna, pero la neoplasia maligna es también una posibilidad, por lo que es necesario realizar un cuidadoso seguimiento de estos pacientes. Las características del exudado pleural no deben emplearse como criterio para interrumpir el seguimiento. La probabilidad de enfermedad maligna aumenta si el derrame ocupa más de la mitad del hemitórax en la exploración inicial y se reacumula durante el seguimiento. En dichos pacientes se debería valorar la toma de otra muestra pleural.

El Dr. GG ha contribuido en gran medida a la concepción y el diseño, la recopilación de datos y la redacción del artículo original.

El Dr. AO ha participado en la recopilación y el análisis de los datos.

El Dr. MZG ha contribuido a la recopilación de datos, la concepción y el diseño de los datos, además del análisis estadístico.

El Dr. AS participó en el diseño de los datos y el análisis estadístico.

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El Dr. VY ha participado en la recopilación y el análisis de los datos.

El Dr. SA ha participado en gran medida en la concepción y el diseño.

Todos los autores declaran que no tienen relación económica con ninguna empresa de biotecnología, fabricación o farmacéutica, ni con otras entidades comerciales que tengan interés en el asunto o material planteados en este artículo.