Este grupo supone un 40-50% de todos los casos de asma grave. Comienza en la infancia, tiene una clara base atópica y parece ser el resultado de la progresión de un asma alérgica leve-moderada, aunque algunos pacientes presenten ya una forma grave desde su inicio. Dentro de este cluster los más graves son aquellos que presentan un número mayor de pruebas cutáneas positivas o valores más altos de IgE en sangre, los que refieren una historia familiar de asma y una duración más prologada de la enfermedad. Sin embargo, no en todos los pacientes hay un predominio de eosinófilos; de hecho, las formas más graves del fenotipo (considerando función pulmonar, frecuencia e intensidad de los síntomas y el uso de recursos sanitarios) se acompañan de eosinofilia y neutrofilia en el esputo14 (evidencia C-R2).

Desde el punto de vista patobiológico el asma alérgica grave viene orquestada por la activación de las células T helper tipo 2 (Th2), la producción de citocinas específicas, IL 4, IL-5 e IL-13 y el cambio de isotipo en las células B hacia la producción de IgE; si bien hay que señalar que no todas las asmas atópicas tienen un componente Th2 muy activo (endotipo Th2 «alto»). Se ha comprobado que la periostina y la fracción exhalada del óxido nítrico (FeNO) son buenos biomarcadores de esta variante Th2 «alto»15 (evidencia C-R2).

Se considera que algo más del 25% de los casos de asma grave pertenecen a este fenotipo, caracterizado por la persistencia de eosinófilos en las biopsias bronquiales y en el esputo inducido, a pesar de un tratamiento con dosis elevadas de CSI o CSS. La cifra de eosinófilos y los niveles de cisteinil-leucotrienos están más elevados que en el asma alérgica grave. De manera general, la enfermedad se manifiesta después de los 20 años, y puede estar precedida de síntomas de rinosinusitis crónica y poliposis nasal. Un subgrupo de estos pacientes desarrolla adicionalmente intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), designado con el término «enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina» (EREA). La clínica es florida desde el principio, el grado de obstrucción de la vía aérea es notable y las exacerbaciones frecuentes. Además, aunque son menos atópicos que aquellos en los que la enfermedad aparece en etapas más tempranas de la vida, y tienen pocos antecedentes familiares de asma, los niveles de IgE y las determinaciones de FeNO pueden encontrarse igualmente elevados. En su patogenia están implicadas alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico (disminución en la producción de prostaglandina E2 y aumento en la síntesis de cisteinil-leucotrienos), asociados a inflamación aparentemente relacionada con la activación Th215.

Constituido mayoritariamente por mujeres, con un índice de masa corporal elevado y clínica profusa. Comienza en la quinta década de la vida o incluso después. No siempre se detecta eosinofilia en el esputo; presenta exacerbaciones frecuentes, muestra una función pulmonar moderadamente conservada. No se conocen bien sus bases genéticas o su etiopatogenia, ni el papel que desempeñan los factores hormonales, aunque con frecuencia se describe su comienzo tras la menopausia natural o quirúrgica. De cualquier modo, la relación asma-obesidad plantea numerosos interrogantes y los mecanismos propuestos son múltiples: factores inmunoinflamatorios, determinantes mecánicos, disminución de la eficacia de los corticosteroides (CS), déficit de vitamina D y coexistencia adicional de otras comorbilidades, como el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño16 (evidencia D-R2).

No se conoce bien su historia natural. Se ha observado un incremento en el lavado broncoalveolar de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9, así como antecedente de tabaquismo y limitación crónica al flujo aéreo (LCFA) con importante atrapamiento. Los CS aportan poco al control de la enfermedad. El predominio de los neutrófilos en las vías aéreas podría ser debido a modificaciones en la expresión de genes relacionados con su activación y movilidad, a la coexistencia de otras enfermedades (bronquiolitis obliterante), o que sea el resultado de la inflamación residual que queda en la vía aérea tras el uso continuado de CS, los cuales inhiben la apoptosis del neutrófilo15.

No se debe asumir el diagnóstico aportado por el paciente y realizado en el pasado por otros facultativos sin que se proporcionen las pruebas objetivas necesarias que lo confirmen. Diferentes estudios avalan esta situación, en los que se demuestra que en casi un tercio de los pacientes con un diagnóstico previo de asma, tras una nueva evaluación sistemática, el diagnóstico resulta erróneo20 (evidencia D-R2).

Aunque no existe aún una definición aceptada sobre lo que se ha dado a conocer como fenotipos en asma, sí parece haber consenso en cuanto a determinados perfiles clínicos de pacientes con características fisiopatológicas diferenciadas que les hacen responder mejor a determinados medicamentos. El realizar una aproximación a dichos «fenotipos» puede ser de ayuda para optimizar el tratamiento. Para ello, pueden ayudar algunas características clínicas (edad de comienzo, obesidad, intolerancia a AINE) así como la medición de eosinófilos en esputo inducido y sangre, la determinación de la FeNO y los prick-test (fig. 2).

Aunque los CS son muy efectivos en el control de la inflamación en el asma, existe todo un espectro de respuesta a los mismos entre los asmáticos, y un pequeño porcentaje de pacientes no responde aunque se empleen dosis elevadas de los mismos. La resistencia total a los CS es un hecho poco frecuente; es más común entre los asmáticos graves que exista una resistencia parcial o «insensibilidad», lo que hace necesario emplear dosis elevadas de estos, con las que no se consigue un control completo. Algunos pacientes sí mejoran notablemente con el uso de CSS, pero cuando estos se retiran el asma empeora (asma dependiente de los corticoides o corticodependiente). En un estudio con 102 niños con AGNC solo el 11% no respondió a una dosis de triamcinolona intramuscular (IM), lo que significa que el 89% mostraba algún grado de respuesta a los CS28 (evidencia D-R2). Por ello, el reciente consenso ATS/ERS1 adopta el término de insensibilidad en lugar de resistencia a los CS, nomenclatura a la que se adhiere esta normativa.

Desde el punto de vista clínico el asma insensible a los CS se define por un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) menor del 75% del valor de referencia, y una respuesta menor del 15% y 200ml tras la administración de un ciclo de 40mg/día de prednisona o prednisolona durante 2 semanas29 (evidencia D-R2). Estos pacientes tienen una respuesta de cortisol plasmático y de supresión adrenal normal al cortisol exógeno, por lo que sufren los efectos secundarios de estos. Los factores que contribuyen a que el asma sea insensible a los CS no son bien conocidos. Algunos estudios establecen asociaciones débiles entre determinadas alteraciones genéticas y factores ambientales (exposición continua a alérgenos, tabaquismo, intolerancia a AINE, niveles bajos de vitamina D e infecciones víricas por Chlamydia o Mycoplasma), sin que se puedan considerar determinantes de riesgo claramente establecidos. El factor ambiental más importante que contribuye al componente de insensibilidad a los CS es la exposición al humo del tabaco, que puede actuar por diversos mecanismos: alterando el patrón inflamatorio (incremento de neutrófilos y linfocitos CD8 y descenso en el número de eosinófilos), deteriorando la función mucociliar, favoreciendo el depósito excesivo de moco en la vía aérea, o mediante el estrés oxidativo inducido por el tabaco que inactiva las histonas de acetilasa, deteriorando la traslocación nuclear y reduciendo el número de receptores corticoideos y su afinidad30 (evidencia D-R2).

Los CS actúan a distintos niveles, pero su mayor efecto antiinflamatorio se produce mediante la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias (citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión) y mediante el aumento de la trascripción de mediadores antiinflamatorios. Realizan sus acciones a través de su unión a un receptor intracitoplasmático específico con 2 isoformas moleculares (α y β), siendo la β incapaz de unirse a la hormona y, por tanto, inactiva31 (evidencia D-R2). La insensibilidad a los CS no puede explicarse por alteraciones farmacocinéticas o de malabsorción, y probablemente se produce por mecanismos heterogéneos32 (evidencia C-R2) (tabla 5).

Existe una marcada variabilidad individual en la respuesta a los CSI11 (evidencia C-R2). Sin embargo, se ha constatado alguna evidencia de que en los pacientes con AGNC puede haber una respuesta a dosis más altas de las recomendadas habitualmente33 (evidencia A-R1). Aunque algunos estudios avalan la mayor eficacia terapéutica de los CSI de partícula fina (relacionada con su efecto en vías aéreas periféricas) no hay evidencias de su superioridad en AGNC34 (evidencia C-R2).

Dentro de los nuevos corticoides la ciclesonida tiene menos efectos locales y sistémicos debido a que el profármaco es activado en el parénquima pulmonar a su forma activa35 (evidencia B-R2). Los nuevos esteroides denominados disociados (mapracorat), que intentan separar los mecanismos antinflamatorios de los efectos secundarios están actualmente en desarrollo36 (evidencia D-R2).

No está bien definido el momento óptimo para iniciar tratamiento de mantenimiento con CSS, ni existe evidencia de que un tratamiento continuo con dosis bajas de CSS sea más eficaz que ciclos de CSS para disminuir el número de exacerbaciones. La administración intramuscular de triamcinolona (Trigón® depot 40mg) en asmáticos con insensibilidad a corticoides mejora el control, reduce los eosinófilos en el esputo, aumenta el FEV1 y previene las exacerbaciones. Las razones para su eficacia pueden incluir el refuerzo de la adherencia o la mayor potencia de la triamcinolona comparada con otros corticoides de uso clínico37 (evidencia C-R2).

La adición de un LABA a un CSI ha demostrado ser más eficaz que doblar la dosis de CSI o añadir un antileucotrieno, aunque pueda existir una marcada variabilidad en la respuesta que precisa ser monitorizada38 (evidencia A-R1). El formoterol como agonista completo posee una mayor eficacia intrínseca y causa mayor número de efectos adversos39 (evidencia D-R2). Los más frecuentes son la taquicardia y la hipopotasemia, que pueden ser más pronunciados en individuos homozigóticos para arginina en la posición 16 del β2-AR.

Estudios recientes han demostrado que los anticolinérgicos de acción prolongada (LAMA) pueden tener utilidad en los pacientes asmáticos graves que cursan con LCFA40 (evidencia B-R2);,en casos de ACOS, en asma grave con perfil inflamatorio no eosinofílico41 (evidencia D-R2) y en asmáticos con la variante ArgGly en el codón 16 del receptor β242 (evidencia B-R2). Existe la tendencia de un uso cada vez mayor de LAMA como tratamiento en el asma bronquial y alguna GPC los posiciona en los escalones más altos de gravedad cuando no se consigue el control.

Los niveles de 25-hidroxivitamina D<30ng/ml se relacionan con la gravedad del asma, un aumento del riesgo de exacerbaciones y una baja función pulmonar, además de estar implicados en el mecanismo de insensibilidad a los esteroides. Sin embargo, no existen resultados definitivos para recomendar la administración de esta vitamina43 (evidencia D-R2).

El tratamiento con macrólidos en asma grave durante 3 o más semanas no está asociado a una mejoría significativa del FEV1, aunque sí del PEF matutino, de los síntomas, la hiperrespuesta bronquial y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)44 (evidencia D-R2). No existe suficiente evidencia en referencia al uso generalizado para disminuir el número de exacerbaciones, si bien algunos estudios recomiendan su utilización en el fenotipo de asma grave neutrofílico45 (evidencia B-R2).

Los pacientes con EREA por lo general presentan una producción basal excesiva de leucotrienos, motivo por el cual parecen ser los candidatos ideales al tratamiento con antileucotrienos46 (evidencia C-R2); algunos estudios recientes registran que montelukast puede ser útil, de manera general, en pacientes asmáticos graves, a la vista de los hallazgos objetivados en el atrapamiento aéreo y alteraciones radiológicas encontradas en la TAC, por lo que puede ensayarse como terapia adicional en estos pacientes47 (evidencia C-R2).

La terapia anti-IgE ha demostrado su eficacia clínica en marcadores de la respuesta inflamatoria, frecuencia de exacerbaciones, visitas a servicios de urgencias, gravedad de síntomas, uso de CSI y CVRS. Omalizumab está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 6 años) con asma alérgica persistente grave no controlada que presentan sensibilización a alérgenos perennes, con función pulmonar reducida, así como exacerbaciones graves documentadas, a pesar de utilizar tratamiento adecuado a su nivel de gravedad48 (evidencia B-R2). Se han publicado datos de pacientes no atópicos tratados, lo que puede abrir en el futuro una nueva vía de indicación en este grupo de pacientes49 (evidencia D-R2).

Aunque los primeros estudios clínicos realizados en pacientes asmáticos clasificados como moderados y graves no han mostrado resultados del todo favorables debido a los acontecimientos adversos y a la ausencia de efectos sobre la hiperrespuesta bronquial50 (evidencia B-R2), queda por definir qué subgrupo de pacientes pueden beneficiarse de esta técnica. Un reciente estudio, tras 5 años de seguimiento, demuestra un beneficio mantenido sobre el control de la enfermedad (reducción del número de exacerbaciones graves y visitas a urgencias) y la seguridad del procedimiento51 (evidencia B-R2). Actualmente se recomienda solo en centros con experiencia y en el contexto de investigación1,52 (evidencia D-R2)53 (evidencia B-R2).

Aunque no existen ensayos controlados con teofilina en asma grave, esta de forma aislada posee una acción antiinflamatoria relativamente débil, administrada a dosis bajas, que es capaz de potenciar notablemente la acción de los corticoides sobre la expresión genética de la inflamación54 (evidencia D-R2).

Por otro lado, existen datos de la utilidad de los nuevos inhibidores de fosfodiesterasa 4 (roflumilast) en asmáticos55 (evidencia B-R2) y la actualización de la guía Gesepoc de 2014 sigue posicionando a estos fármacos como terapia añadida en pacientes con ACOS que no controlan sus síntomas56 (evidencia D-R2GPC).

Existen estudios que han constatado el perfil desfavorable de riesgo/beneficio tanto para el etanercept como para el metotrexato y la ciclosporina.

En pacientes con asma eosinofílica se ha ensayado recientemente un Ac monoclonal anti-IL5, el mepolizumab, observándose mejorías significativas en CVRS, exacerbaciones y síntomas57 (evidencia A-R1)58 (evidencia B-R2) y descenso de CSS59 (evidencia B-R2). Estudios realizados con reslizumab y benralizumab (antirreceptor de IL-5) abren nuevas perspectivas60 (evidencia B-R2).

Otra vía de activación inmunitaria implicada en el asma, en la que existen moléculas en fase de desarrollo, es la de la IL-13 (tralokinumab y lebrikizumab con efecto anti-IL-13) y dupilumab61 (evidencia B-R2) que actúa contra la subunidad alfa del receptor de IL-4, que es una diana compartida por la IL-4 y la IL-13. En el caso de lebrikizumab el efecto positivo fue mayor en pacientes con niveles elevados pretratamiento de periostina circulante62 (evidencia B-R2). Se ha ensayado una versión muteína de la IL-4 (pitrakinra), que funciona como un antagonista al inhibir la unión de la IL-4 y de la IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα163 (evidencia B-R2). Daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 frente a la cadena IL-2R-α de linfocitos T activados (evidencia CD25), ha demostrado su utilidad en asmáticos moderados-graves no controlados con CSI64 (evidencia B-R2).

Actualmente se encuentran en investigación moléculas que actúan sobre el receptor de IL-17 (brodalumab) y la IL-17 propiamente dicha (secukinumab) en asma neutrofílica, debido a que la IL-17 induce la expresión de IL-8, principal factor atrayente de neutrófilos, pero los resultados hasta el momento no son satisfactorios65 (evidencia B-R2).

Identificar el fenotipo inflamatorio predice la respuesta al tratamiento y, en este sentido, existen suficientes datos de que la presencia de inflamación eosinofílica tiene un alto valor predictivo de respuesta a los CSI en pacientes con enfermedad de la vía aérea, independientemente del diagnóstico. Existe evidencia para ajustar el tratamiento en los pacientes con AGNC guiado por esputo inducido (en centros con experiencia), si bien no se ha podido demostrar en el caso del FeNO66 (evidencia A-R1).

Existe un grupo de pacientes con eosinofilia refractaria en los que la triamcinolona puede ser una alternativa28, y su efecto podría potenciarse con teofilina a dosis bajas54. Disponemos de opciones terapéuticas como el omalizumab, y en un futuro próximo mepolizumab, reslizumab, lebrikizumab o dupilumab para este perfil de pacientes.

En el caso del asma neutrofílica, y en pacientes seleccionados, se puede probar tratamiento con macrólidos44.

El tiotropio constituye también una alternativa en pacientes con LCFA41. Finalmente, la termoplastia podría ser una alternativa en pacientes bien seleccionados y en centros experimentados (fig. 3).

Figura 3.

Propuesta de tratamiento en AGNC según fenotipo.

ACOS: síndrome de solapamiento asma/EPOC; EREA: enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina; LCFA: limitación crónica al flujo aéreo.

(0.22MB).

Se considerarán otras posibilidades diagnósticas, realizándose pruebas complementarias según el grado de sospecha (tabla 2).

Cuando se revisan las técnicas de inhalación y el cumplimiento terapéutico se descarta el diagnóstico de AGNC en el 75% de los niños69 (evidencia D-R2).

Tanto la exposición reiterada a neumoalérgenos, a los que el niño esté sensibilizado, como la exposición al humo de tabaco o la contaminación atmosférica contribuyen al mal control del asma, al aumentar la reactividad bronquial y disminuir la respuesta a los CS. La combinación de estos factores con una infección viral respiratoria puede desencadenar, con más facilidad, exacerbaciones asmáticas graves.

La rinosinusitis, la obesidad, el RGE y los factores psicosociales empeoran el asma, aunque su grado de influencia y sus mecanismos de acción son controvertidos. La alergia alimentaria se comportaría más como un marcador de gravedad, mientras que los síndromes de disfunción de la respiración pueden coexistir y contribuir a tratar de forma exagerada al paciente si no son identificados correctamente.

Después de haber analizado los factores reseñados anteriormente se intentará determinar si el paciente presenta un AGNC sensible a corticoides (el más frecuente en pediatría), o si es insensible a los mismos (aunque presente un patrón de inflamación eosinofílica en la vía aérea), o tenga un patrón neutrofílico o mixto, o se trate de una LCFA.

Para ello se programarán una serie de visitas que incluirán diferentes pruebas que se detallan en la tabla 6. En la primera visita se podría realizar de nuevo pruebas alérgicas para determinar si el paciente se ha sensibilizado a otros neumoalérgeos y analizar la cotinina en saliva para detectar su exposición tabáquica70 (evidencia D-R2GPC).

Para verificar la respuesta a corticoides, y dado que en los niños no existe acuerdo sobre la dosis, duración y ruta de administración óptimas, se sugiere emplear triamcinolona, 40-80mg en una dosis IM, según edad y peso71 (evidencia D-R2). A las 2 semanas se verifica si la respuesta ha sido favorable (tabla 7). Se considerarían respondedores a los que mejoran en 3 de los apartados, no respondedores a los que no mejoran en ninguno y respondedores parciales a los que lo hacen en uno o 2 puntos, siendo éeta la situación más habitual37.

Los que responden a los CS pueden beneficiarse del tratamiento con omalizumab, aprobado para niños a partir de los 6 años, cuya seguridad y eficacia han sido contrastadas48. Además, se continuaría con el resto del tratamiento, incluido CSS, hasta controlar los síntomas.

Los niños no respondedores, que muestran una inflamación neutrófilica persistente de la vía aérea, pueden beneficiarse de un tratamiento con macrólidos, aunque no hay suficiente evidencia. Se ha sugerido utilizar azitromicina, como en la fibrosis quística (250mg/día en <40kg y 500mg/día>40kg) 3 veces en semana durante 6 meses y reevaluar su eficacia72 (evidencia A-R1). También se podría ensayar el tratamiento con teofilina oral a dosis bajas, con el propósito de alcanzar concentraciones en sangre de 5-10mg/l.