Normativa sobre asma grave no controlada | Archivos de Bronconeumología

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constituye un problema de transcendencia global, especialmente el asma grave no controlada (AGNC), principal responsable de su enorme impacto socioeconómico. Por este motivo, es imprescindible que todos los profesionales que atienden a estos enfermos sean conscientes de esta realidad y dispongan de las herramientas oportunas que proporcionen la mejor actuación ante este problema.El primer obstáculo lo constituye la terminología exacta para denominar a este tipo de pacientes, pues no existe un acuerdo unánime.«Asma difícil de tratar» se utiliza para referirse a los pacientes con dificultad para alcanzar el control, como consecuencia de una pobre adherencia, técnica inhalatoria inadecuada, exposición alergénica o a desencadenantes y comorbilidades asociadas. El término «asma refractaria o resistente al tratamiento» hace referencia a los sujetos que tras haber confirmado un diagnóstico de asma, identificadas y tratadas las comorbilidades, requieren de un tratamiento con altas dosis de corticosteroides inhalados (CSI) más un segundo fármaco controlador (agonista β2 de acción larga [LABA] y/o corticosteroides sistémicos [CSS]) para prevenir una pérdida del control de la enfermedad, o que permanece sin control a pesar de este, mientras que AGNC incluye pacientes con asma refractaria y aquellos en los que la respuesta al tratamiento de las comorbilidades es incompleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">1</a>.MetodologíaEl método utilizado para el desarrollo de esta normativa ha seguido las recomendaciones SEPAR para su elaboración. Todas las citas utilizadas por los diferentes autores, expertos en asma grave, se han registrado en una base de datos EndNote y catalogado según los niveles de evidencia de acuerdo a las Grading of Recommendations (GRADE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">2</a>.Los trabajos elegidos para la elaboración de esta normativa, tras una búsqueda sistemática, han identificado pocos ensayos aleatorizados controlados que carezcan de un bajo nivel de sesgos, que proporcionarían un efecto directo del nivel de evidencia consistente. La mayoría de las recomendaciones que se sugieren están basadas en evidencias indirectas, proporcionadas por estudios realizados sobre asma persistente moderada y, en un escaso número, por trabajos dirigidos a pacientes con asma grave, lo que aporta niveles de evidencia y recomendaciones imprecisos, si bien todos los trabajos han sido evaluados con la sistemática GRADE para su clasificación.La calidad de la evidencia ha sido categorizada como: alta, moderada, baja y muy baja, basada en las diferentes consideraciones para la existencia de sesgos directos, y dirección, consistencia y orientación de las estimaciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>DefiniciónEste documento se adhiere a la definición aportada por el consenso ATS/ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">1</a>, que define el asma grave como: «aquella asma que requiere tratamiento con altas dosis de CSI, más una segunda medicación controladora y/o el uso de CSS para prevenir la pérdida de control de la enfermedad, o que permanece sin control a pesar del uso de este tratamiento» (evidencia D-R2). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se define qué es asma grave mal controlada.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>EpidemiologíaLos datos disponibles sobre la epidemiología del asma grave son dispares, especialmente en adultos, al carecer de estudios bien diseñados que hayan utilizado una definición homogénea. La prevalencia del asma grave varía de un país a otro (18% en Europa occidental, 19% en Estados Unidos y 32% en Europa central)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">3</a>, estimándose que un 50% de estos pacientes graves tienen un mal control de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">3</a>. En nuestro país, en un estudio realizado en 2011, la prevalencia del asma grave con mal control según criterio médico fue de un 3,9% del total de asmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">4</a> (evidencia C). Además, este pequeño porcentaje es el responsable de un elevado consumo de recursos comparado con el resto de pacientes asmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">5</a> (evidencia D-R2).GenéticaEl asma es un síndrome complejo consecuencia de la interacción de numerosos genes y exposiciones ambientales. Existen pocos estudios relacionados con el asma grave que permitan determinar con precisión qué genes son los responsables para que un individuo sea susceptible de expresar una forma grave de la enfermedad. En la actualidad los estudios del genoma completo (genome wide association approaches [GWAS]) analizan cientos de miles de polimorfismos repartidos por todo el genoma en busca de variantes que estén asociadas a la susceptibilidad de desarrollar un asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">6</a> (evidencia C-R2). Mutaciones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el receptor alfa de la interleucina 4 (IL4Rα) se asocian con una peor función pulmonar, niveles más altos de inmunoglobulina E (IgE), exacerbaciones graves del asma e inflamación tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">7</a> (evidencia C-R2). La variación en el receptor de la IL-6 (IL6R) se relaciona con fenotipos de asma grave y una función pulmonar más baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">8</a> (evidencia C-R2). Otras mutaciones genéticas descritas en conexión con el asma grave se corresponden con alteraciones en los genes implicados en el factor de necrosis tumoral (TNF), y alteraciones múltiples en los SNP localizadas en las regiones RAD50-IL13 del cromosoma 5q31.1 y de la región HLA-DR/DQ del cromosoma 6p21.3 respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">9</a> (evidencia C-R2).Fenotipos en asma graveLos clínicos han identificado subtipos o perfiles de pacientes con asma, con marcadas diferencias entre sí, constatando que el asma es un síndrome todavía mal categorizado.Se han realizado diversos estudios que han fusionado variables clínicas objetivas, para intentar agrupar a los pacientes según fenotipos clínicos, o en relación con las bases fisiopatológicas (endotipos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">10</a> que, en el caso del AGNC, tendrá consecuencias terapéuticas (evidencia D-R2).Estos trabajos comparten el uso de diversas técnicas estadísticas multivariadas y, particularmente, los análisis de grupos (clusters)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">11–13</a> (evidencia C-R2). De su lectura global cabe concluir la existencia de al menos 4 fenotipos/endotipos en el asma grave razonablemente bien definidos, atendiendo a la historia natural, patobiología, peculiaridades clínicas y respuesta terapéutica.Asma alérgica graveEste grupo supone un 40-50% de todos los casos de asma grave. Comienza en la infancia, tiene una clara base atópica y parece ser el resultado de la progresión de un asma alérgica leve-moderada, aunque algunos pacientes presenten ya una forma grave desde su inicio. Dentro de este cluster los más graves son aquellos que presentan un número mayor de pruebas cutáneas positivas o valores más altos de IgE en sangre, los que refieren una historia familiar de asma y una duración más prologada de la enfermedad. Sin embargo, no en todos los pacientes hay un predominio de eosinófilos; de hecho, las formas más graves del fenotipo (considerando función pulmonar, frecuencia e intensidad de los síntomas y el uso de recursos sanitarios) se acompañan de eosinofilia y neutrofilia en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">14</a> (evidencia C-R2).Desde el punto de vista patobiológico el asma alérgica grave viene orquestada por la activación de las células T helper tipo 2 (Th2), la producción de citocinas específicas, IL 4, IL-5 e IL-13 y el cambio de isotipo en las células B hacia la producción de IgE; si bien hay que señalar que no todas las asmas atópicas tienen un componente Th2 muy activo (endotipo Th2 «alto»). Se ha comprobado que la periostina y la fracción exhalada del óxido nítrico (FeNO) son buenos biomarcadores de esta variante Th2 «alto»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">15</a> (evidencia C-R2).Asma eosinofílica grave de comienzo tardíoSe considera que algo más del 25% de los casos de asma grave pertenecen a este fenotipo, caracterizado por la persistencia de eosinófilos en las biopsias bronquiales y en el esputo inducido, a pesar de un tratamiento con dosis elevadas de CSI o CSS. La cifra de eosinófilos y los niveles de cisteinil-leucotrienos están más elevados que en el asma alérgica grave. De manera general, la enfermedad se manifiesta después de los 20 años, y puede estar precedida de síntomas de rinosinusitis crónica y poliposis nasal. Un subgrupo de estos pacientes desarrolla adicionalmente intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), designado con el término «enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina» (EREA). La clínica es florida desde el principio, el grado de obstrucción de la vía aérea es notable y las exacerbaciones frecuentes. Además, aunque son menos atópicos que aquellos en los que la enfermedad aparece en etapas más tempranas de la vida, y tienen pocos antecedentes familiares de asma, los niveles de IgE y las determinaciones de FeNO pueden encontrarse igualmente elevados. En su patogenia están implicadas alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico (disminución en la producción de prostaglandina E2 y aumento en la síntesis de cisteinil-leucotrienos), asociados a inflamación aparentemente relacionada con la activación Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">15</a>.Asma no atópica grave del adulto asociada con obesidadConstituido mayoritariamente por mujeres, con un índice de masa corporal elevado y clínica profusa. Comienza en la quinta década de la vida o incluso después. No siempre se detecta eosinofilia en el esputo; presenta exacerbaciones frecuentes, muestra una función pulmonar moderadamente conservada. No se conocen bien sus bases genéticas o su etiopatogenia, ni el papel que desempeñan los factores hormonales, aunque con frecuencia se describe su comienzo tras la menopausia natural o quirúrgica. De cualquier modo, la relación asma-obesidad plantea numerosos interrogantes y los mecanismos propuestos son múltiples: factores inmunoinflamatorios, determinantes mecánicos, disminución de la eficacia de los corticosteroides (CS), déficit de vitamina D y coexistencia adicional de otras comorbilidades, como el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">16</a> (evidencia D-R2).Asma neutrofílica de inicio en la edad adultaNo se conoce bien su historia natural. Se ha observado un incremento en el lavado broncoalveolar de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9, así como antecedente de tabaquismo y limitación crónica al flujo aéreo (LCFA) con importante atrapamiento. Los CS aportan poco al control de la enfermedad. El predominio de los neutrófilos en las vías aéreas podría ser debido a modificaciones en la expresión de genes relacionados con su activación y movilidad, a la coexistencia de otras enfermedades (bronquiolitis obliterante), o que sea el resultado de la inflamación residual que queda en la vía aérea tras el uso continuado de CS, los cuales inhiben la apoptosis del neutrófilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">15</a>.Aproximación diagnóstica al paciente con asma grave no controladaEl diagnóstico de AGNC precisa llevar a cabo una evaluación sistematizada por pasos que asegure no dejar a un lado aspectos relevantes. De acuerdo con la anterior normativa SEPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">17</a> (evidencia D-R2) y las recomendaciones de los actuales consensos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">1,18,19</a> (evidencia D-R2), esta valoración debería ser realizada en unidades acreditadas o de referencia, por profesionales con experiencia clínica contrastada en el manejo de este tipo de pacientes, mediante visitas de seguimiento durante un tiempo no inferior a 6 meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Paso 1: determinar si el paciente tiene asmaNo se debe asumir el diagnóstico aportado por el paciente y realizado en el pasado por otros facultativos sin que se proporcionen las pruebas objetivas necesarias que lo confirmen. Diferentes estudios avalan esta situación, en los que se demuestra que en casi un tercio de los pacientes con un diagnóstico previo de asma, tras una nueva evaluación sistemática, el diagnóstico resulta erróneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">20</a> (evidencia D-R2).Historia clínica y pruebas que confirmen asmaEs conveniente un abordaje nuevo y realizar una adecuada historia clínica indagando sobre la aparición de los primeros síntomas, su variabilidad en el tiempo y su relación con desencadenantes específicos, que conduzcan hacia la sospecha de asma o de otra enfermedad confusora. Se debe intentar confirmar la existencia de una obstrucción variable al flujo aéreo, mediante las pruebas de función pulmonar (PFP) habituales, según criterios recientemente revisados en la actualización de la GINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">21</a> (evidencia D-R2GPC).Diagnóstico diferencialRealizar un correcto diagnóstico diferencial (DD) con otras enfermedades que puedan simular asma y no lo sean, también denominadas «seudoasmas o falsas asmas». Los procesos que pueden simular un asma se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Las «falsas asmas» suelen ser diagnosticadas meses o incluso años después del inicio de sus manifestaciones clínicas. Este retraso en el diagnóstico suele comportar el uso excesivo de medicación antiasmática (incluidos los CSS), que causan efectos secundarios importantes (osteoporosis, glaucoma, obesidad, hipertensión). Además, es frecuente que en estos casos el paciente acuda reiteradamente al servicio de urgencias y reciba tratamiento con combinaciones de fármacos antiasmáticos a dosis elevadas, a pesar de que se perciba que el tratamiento es ineficaz para controlar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">18</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran las pruebas diagnósticas a realizar en el DD.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Enfermedades de las vías aéreas superioresEn este grupo hay que diferenciar las que tienen un origen orgánico y las funcionales.Causas orgánicasEl síntoma que debe alertar sobre la localización de la obstrucción en las vía aéreas superiores es la presencia de estridor. La morfología de las asas de flujo volumen puede mostrar alteraciones (aplanamiento). Ante su sospecha en un paciente con asma que no responde al tratamiento, está justificado recurrir a la exploración radiológica mediante la tomografía computarizada (TAC), en inspiración y espiración profunda, que permita calibrar el grado de malacia de la tráquea y los grandes bronquios, o la exploración mediante fibrobroncoscopia.Causas funcionalesEn algunas personas, por razones desconocidas, las cuerdas vocales permanecen parcialmente cerradas durante la inspiración, lo que ocasiona una sensación disneica en forma de asfixia aguda, que suele ir asociada a un estridor. La disfunción de cuerdas vocales puede presentarse sin desencadenante evidente, o por estímulos diversos, entre ellos el ejercicio físico, observándose con frecuencia en atletas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">22</a> (evidencia D-R2). Se puede observar en niños y adultos, y afecta con más frecuencia a mujeres y personas que puntúan alto en los cuestionarios de ansiedad. A pesar de la aparente gravedad de algunos episodios, es excepcional que ocasionen pérdida de conciencia y suelen ceder espontáneamente en minutos en la gran mayoría de los casos. Representan hasta en un 50% de los enfermos remitidos a una consulta especializada en ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">23</a> (evidencia C-R2). Idealmente, la confirmación diagnóstica se realiza observando el mal funcionamiento de las cuerdas, coincidiendo con uno de los episodios mediante laringoscopia o videolaringoestroboscopia, lo que no siempre es posible, por lo que se ha propuesto recurrir a la inducción mediante la inhalación de metacolina. Cuando la disfunción se produce con el ejercicio se puede llegar a reproducir en el laboratorio mediante una prueba de esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">22</a>.Estos pacientes a menudo son sometidos a intubación endotraqueal innecesaria; al comprobar que una vez colocado el tubo no existe resistencia a la ventilación, el paciente puede ser extubado a los pocos minutos y su recuperación es rápida.Enfermedades de las vías aéreas inferioresLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un proceso que cursa con exacerbaciones que simulan un asma persistente con componente obstructivo parcialmente reversible. Un paciente asmático fumador puede desarrollar de forma simultánea EPOC (síndrome de solapamiento ASMA-EPOC: ACOS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">21</a>. La historia clínica, los estudios radiológicos y las PFP pueden ayudar a diferenciar lo que es asma y lo que es EPOC. En estos casos, una TAC permite detectar lesiones propias de enfisema que están ausentes en el asma. Las PFP pueden mostrar reversibilidad marcada, asociado a otros hallazgos más propios de una EPOC/enfisema, como pueden ser el atrapamiento aéreo o la disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). También se puede realizar una prueba de CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">18</a>.La afectación de las vías aéreas inferiores por otras enfermedades, como la bronquiolitis obliterante, se deben sospechar en pacientes con un patrón en mosaico en la TAC o signos compatibles con hiperinsuflación en las PFP. La confirmación diagnóstica en estos casos obliga a considerar la realización de una biopsia pulmonar.Disnea funcionalLa disnea es una sensación subjetiva de dificultad respiratoria que el paciente puede describir de forma variada (dificultad para inspirar, dificultad para espirar, opresión torácica). Cuando la disnea no está asociada a ninguna enfermedad orgánica se conoce como disnea funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">24</a> (evidencia C-R2).La disnea funcional puede ser muy variable en su intensidad, desde una sensación de dificultad moderada para llenar los pulmones hasta una crisis intensa de hiperventilación. La disnea suspirosa se detecta en un 10-20% de la población general, aunque en el asma puede llegar a afectar al 30-40% de los pacientes, sin que se sepa el motivo de esta diferencia. Es más frecuente en mujeres, en especial en aquellas que puntúan alto en los cuestionarios de ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">24</a>. Cuando se asocia al asma ocasiona una valoración equivocada de su gravedad, lo que origina un sobretratamiento. Para diferenciar si el síntoma (disnea) es debido al asma o se trata de un trastorno funcional, es recomendable recoger información objetiva del grado de afectación de la función pulmonar y realizar mediciones del flujo pico espiratorio que ayuden a correlacionar síntomas y cambios en la función pulmonar. La disnea funcional y la disfunción de cuerdas vocales pueden darse asociadas en algunos pacientes.Enfermedades de otros órganosLa insuficiencia cardíaca izquierda puede ocasionar un aparente empeoramiento de un asma. El inicio de una fibrilación auricular o la ligera descompensación de una cardiopatía hipertensiva o coronaria puede trasformar un asma bronquial bien controlado en una asma rebelde al tratamiento. En estos casos el control de la arritmia o de la insuficiencia cardíaca logran dar de nuevo estabilidad al asma.Paso 2: identificar factores que contribuyen a un mal control y evaluar enfermedades asociadasComprobar adherenciaNumerosos estudios confirman que las tasas de incumplimiento terapéutico o pobre adherencia al tratamiento son mayores de lo esperado. Hasta un 46% de los pacientes con asma no cumple adecuadamente con el tratamiento prescrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">25</a> (evidencia C-R2).La medida de la adhesión terapéutica es una tarea compleja en toda enfermedad crónica siempre, y quizás todavía más cuando se trata de evaluar la adherencia a la medicación inhalada. En la práctica se utiliza el juicio clínico, la respuesta terapéutica o cuestionarios validados, si bien es conocido que todos estos métodos sobrevaloran el grado de adhesión terapéutica. Se ha propuesto el uso de la FENO como medida para evaluar la cumplimentación, dada la buena respuesta de este marcador a los corticoides inhalados. Así mismo, se han descrito diversos procedimientos para su medición (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).Comprobar técnica inhalatoriaLos errores en la técnica de inhalación son un hecho mucho más frecuente de lo que se podría pensar. En un reciente estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">26</a> (evidencia D-R2) se comprobó que se cometían errores críticos en un 12% con metered dose inhaler (MDI), 35% con Diskus® y HandiHaler® y 44% con Turbuhaler®. La mala utilización de los inhaladores se asoció a un incremento de las hospitalizaciones, visitas a urgencias, ciclos de CSS y antibióticos y a una peor puntuación en el cuestionario de control de asma (ACT).En esta línea GEMA recomienda el uso de los MDI con cámara para mejorar la distribución y la cantidad de fármaco que llega al árbol bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">27</a> (evidencia D-R2GPC).La comprobación de la técnica inhalatoria y su adiestramiento es un paso obligado en la educación de los pacientes con asma. La elección del dispositivo de inhalación debe tener en cuenta varios aspectos (preferencias del paciente, pico de flujo inspiratorio, resistencia del dispositivo y aparición de efectos adversos locales).Comprobar exposición ambiental y/o laboralAunque no existe un consenso establecido que ayude a identificar la exposición a desencadenantes ambientales, es conocido que en los pacientes con asma grave pueden desempeñar un papel importante, sin olvidar la actuación que pueden tener los agentes de exposición laboral (se han identificado más de 200), sobre todo en el asma de comienzo en la edad adulta. Se debe aconsejar la evitación a alérgenos desencadenantes probados, aunque no se dispone de evidencia suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">21</a>.Comprobar medicación broncoconstrictoraEn algunos pacientes la falta de control del asma puede ser debida a la toma de medicamentos (AINE, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina [IECA], bloqueadores beta no selectivos) que pueden favorecer la persistencia de sintomatología asmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">18</a>.Valorar la presencia de comorbilidadesEn el asma existen condiciones o enfermedades que aparecen asociadas en mayor medida que en la población general (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). Si bien la relación entre estas y el asma no se conoce con exactitud, es un hecho que contribuyen a un inadecuado control de la misma, por lo que resulta necesaria su identificación.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>A pesar de que el impacto de los diferentes tratamientos de las comorbilidades no se encuentra bien establecido, cuando estas se hallan presentes se recomienda su tratamiento para mejorarlas en lo posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">1</a>.Paso 3: identificar fenotipos de asma graveAunque no existe aún una definición aceptada sobre lo que se ha dado a conocer como fenotipos en asma, sí parece haber consenso en cuanto a determinados perfiles clínicos de pacientes con características fisiopatológicas diferenciadas que les hacen responder mejor a determinados medicamentos. El realizar una aproximación a dichos «fenotipos» puede ser de ayuda para optimizar el tratamiento. Para ello, pueden ayudar algunas características clínicas (edad de comienzo, obesidad, intolerancia a AINE) así como la medición de eosinófilos en esputo inducido y sangre, la determinación de la FeNO y los prick-test (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).Tratamiento de asma grave no controladaHasta la fecha pocos ensayos clínicos han sido diseñados específicamente para valorar la eficacia de los diferentes tratamientos en la población con AGNC, si bien en la actualidad la identificación de nuevas dianas terapéuticas ha conducido al diseño de estudios con alguna evidencia científica de eficacia, aunque de corto seguimiento, en este tipo de pacientes.Insensibilidad a los corticosteroidesAunque los CS son muy efectivos en el control de la inflamación en el asma, existe todo un espectro de respuesta a los mismos entre los asmáticos, y un pequeño porcentaje de pacientes no responde aunque se empleen dosis elevadas de los mismos. La resistencia total a los CS es un hecho poco frecuente; es más común entre los asmáticos graves que exista una resistencia parcial o «insensibilidad», lo que hace necesario emplear dosis elevadas de estos, con las que no se consigue un control completo. Algunos pacientes sí mejoran notablemente con el uso de CSS, pero cuando estos se retiran el asma empeora (asma dependiente de los corticoides o corticodependiente). En un estudio con 102 niños con AGNC solo el 11% no respondió a una dosis de triamcinolona intramuscular (IM), lo que significa que el 89% mostraba algún grado de respuesta a los CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">28</a> (evidencia D-R2). Por ello, el reciente consenso ATS/ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">1</a> adopta el término de insensibilidad en lugar de resistencia a los CS, nomenclatura a la que se adhiere esta normativa.Desde el punto de vista clínico el asma insensible a los CS se define por un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) menor del 75% del valor de referencia, y una respuesta menor del 15% y 200ml tras la administración de un ciclo de 40mg/día de prednisona o prednisolona durante 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">29</a> (evidencia D-R2). Estos pacientes tienen una respuesta de cortisol plasmático y de supresión adrenal normal al cortisol exógeno, por lo que sufren los efectos secundarios de estos. Los factores que contribuyen a que el asma sea insensible a los CS no son bien conocidos. Algunos estudios establecen asociaciones débiles entre determinadas alteraciones genéticas y factores ambientales (exposición continua a alérgenos, tabaquismo, intolerancia a AINE, niveles bajos de vitamina D e infecciones víricas por Chlamydia o Mycoplasma), sin que se puedan considerar determinantes de riesgo claramente establecidos. El factor ambiental más importante que contribuye al componente de insensibilidad a los CS es la exposición al humo del tabaco, que puede actuar por diversos mecanismos: alterando el patrón inflamatorio (incremento de neutrófilos y linfocitos CD8 y descenso en el número de eosinófilos), deteriorando la función mucociliar, favoreciendo el depósito excesivo de moco en la vía aérea, o mediante el estrés oxidativo inducido por el tabaco que inactiva las histonas de acetilasa, deteriorando la traslocación nuclear y reduciendo el número de receptores corticoideos y su afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">30</a> (evidencia D-R2).Los CS actúan a distintos niveles, pero su mayor efecto antiinflamatorio se produce mediante la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias (citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión) y mediante el aumento de la trascripción de mediadores antiinflamatorios. Realizan sus acciones a través de su unión a un receptor intracitoplasmático específico con 2 isoformas moleculares (α y β), siendo la β incapaz de unirse a la hormona y, por tanto, inactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">31</a> (evidencia D-R2). La insensibilidad a los CS no puede explicarse por alteraciones farmacocinéticas o de malabsorción, y probablemente se produce por mecanismos heterogéneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">32</a> (evidencia C-R2) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Corticosteroides inhaladosExiste una marcada variabilidad individual en la respuesta a los CSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">11</a> (evidencia C-R2). Sin embargo, se ha constatado alguna evidencia de que en los pacientes con AGNC puede haber una respuesta a dosis más altas de las recomendadas habitualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">33</a> (evidencia A-R1). Aunque algunos estudios avalan la mayor eficacia terapéutica de los CSI de partícula fina (relacionada con su efecto en vías aéreas periféricas) no hay evidencias de su superioridad en AGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">34</a> (evidencia C-R2).Dentro de los nuevos corticoides la ciclesonida tiene menos efectos locales y sistémicos debido a que el profármaco es activado en el parénquima pulmonar a su forma activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">35</a> (evidencia B-R2). Los nuevos esteroides denominados disociados (mapracorat), que intentan separar los mecanismos antinflamatorios de los efectos secundarios están actualmente en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">36</a> (evidencia D-R2).Corticosteroides sistémicosNo está bien definido el momento óptimo para iniciar tratamiento de mantenimiento con CSS, ni existe evidencia de que un tratamiento continuo con dosis bajas de CSS sea más eficaz que ciclos de CSS para disminuir el número de exacerbaciones. La administración intramuscular de triamcinolona (Trigón® depot 40mg) en asmáticos con insensibilidad a corticoides mejora el control, reduce los eosinófilos en el esputo, aumenta el FEV1 y previene las exacerbaciones. Las razones para su eficacia pueden incluir el refuerzo de la adherencia o la mayor potencia de la triamcinolona comparada con otros corticoides de uso clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">37</a> (evidencia C-R2).Agonistas β2 adrenérgicos de acción largaLa adición de un LABA a un CSI ha demostrado ser más eficaz que doblar la dosis de CSI o añadir un antileucotrieno, aunque pueda existir una marcada variabilidad en la respuesta que precisa ser monitorizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">38</a> (evidencia A-R1). El formoterol como agonista completo posee una mayor eficacia intrínseca y causa mayor número de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">39</a> (evidencia D-R2). Los más frecuentes son la taquicardia y la hipopotasemia, que pueden ser más pronunciados en individuos homozigóticos para arginina en la posición 16 del β2-AR.Anticolinérgicos de acción prolongadaEstudios recientes han demostrado que los anticolinérgicos de acción prolongada (LAMA) pueden tener utilidad en los pacientes asmáticos graves que cursan con LCFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">40</a> (evidencia B-R2);,en casos de ACOS, en asma grave con perfil inflamatorio no eosinofílico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">41</a> (evidencia D-R2) y en asmáticos con la variante ArgGly en el codón 16 del receptor β2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">42</a> (evidencia B-R2). Existe la tendencia de un uso cada vez mayor de LAMA como tratamiento en el asma bronquial y alguna GPC los posiciona en los escalones más altos de gravedad cuando no se consigue el control.Vitamina DLos niveles de 25-hidroxivitamina D<30ng/ml se relacionan con la gravedad del asma, un aumento del riesgo de exacerbaciones y una baja función pulmonar, además de estar implicados en el mecanismo de insensibilidad a los esteroides. Sin embargo, no existen resultados definitivos para recomendar la administración de esta vitamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">43</a> (evidencia D-R2).MacrólidosEl tratamiento con macrólidos en asma grave durante 3 o más semanas no está asociado a una mejoría significativa del FEV1, aunque sí del PEF matutino, de los síntomas, la hiperrespuesta bronquial y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">44</a> (evidencia D-R2). No existe suficiente evidencia en referencia al uso generalizado para disminuir el número de exacerbaciones, si bien algunos estudios recomiendan su utilización en el fenotipo de asma grave neutrofílico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">45</a> (evidencia B-R2).AntileucotrienosLos pacientes con EREA por lo general presentan una producción basal excesiva de leucotrienos, motivo por el cual parecen ser los candidatos ideales al tratamiento con antileucotrienos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">46</a> (evidencia C-R2); algunos estudios recientes registran que montelukast puede ser útil, de manera general, en pacientes asmáticos graves, a la vista de los hallazgos objetivados en el atrapamiento aéreo y alteraciones radiológicas encontradas en la TAC, por lo que puede ensayarse como terapia adicional en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">47</a> (evidencia C-R2).OmalizumabLa terapia anti-IgE ha demostrado su eficacia clínica en marcadores de la respuesta inflamatoria, frecuencia de exacerbaciones, visitas a servicios de urgencias, gravedad de síntomas, uso de CSI y CVRS. Omalizumab está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes (mayores de 6 años) con asma alérgica persistente grave no controlada que presentan sensibilización a alérgenos perennes, con función pulmonar reducida, así como exacerbaciones graves documentadas, a pesar de utilizar tratamiento adecuado a su nivel de gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">48</a> (evidencia B-R2). Se han publicado datos de pacientes no atópicos tratados, lo que puede abrir en el futuro una nueva vía de indicación en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">49</a> (evidencia D-R2).TermoplastiaAunque los primeros estudios clínicos realizados en pacientes asmáticos clasificados como moderados y graves no han mostrado resultados del todo favorables debido a los acontecimientos adversos y a la ausencia de efectos sobre la hiperrespuesta bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">50</a> (evidencia B-R2), queda por definir qué subgrupo de pacientes pueden beneficiarse de esta técnica. Un reciente estudio, tras 5 años de seguimiento, demuestra un beneficio mantenido sobre el control de la enfermedad (reducción del número de exacerbaciones graves y visitas a urgencias) y la seguridad del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">51</a> (evidencia B-R2). Actualmente se recomienda solo en centros con experiencia y en el contexto de investigación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">1,52</a> (evidencia D-R2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">53</a> (evidencia B-R2).Teofilina e inhibidores de fosfodiesterasa-4Aunque no existen ensayos controlados con teofilina en asma grave, esta de forma aislada posee una acción antiinflamatoria relativamente débil, administrada a dosis bajas, que es capaz de potenciar notablemente la acción de los corticoides sobre la expresión genética de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">54</a> (evidencia D-R2).Por otro lado, existen datos de la utilidad de los nuevos inhibidores de fosfodiesterasa 4 (roflumilast) en asmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">55</a> (evidencia B-R2) y la actualización de la guía Gesepoc de 2014 sigue posicionando a estos fármacos como terapia añadida en pacientes con ACOS que no controlan sus síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">56</a> (evidencia D-R2GPC).Otras terapiasExisten estudios que han constatado el perfil desfavorable de riesgo/beneficio tanto para el etanercept como para el metotrexato y la ciclosporina.En pacientes con asma eosinofílica se ha ensayado recientemente un Ac monoclonal anti-IL5, el mepolizumab, observándose mejorías significativas en CVRS, exacerbaciones y síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">57</a> (evidencia A-R1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">58</a> (evidencia B-R2) y descenso de CSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">59</a> (evidencia B-R2). Estudios realizados con reslizumab y benralizumab (antirreceptor de IL-5) abren nuevas perspectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">60</a> (evidencia B-R2).Otra vía de activación inmunitaria implicada en el asma, en la que existen moléculas en fase de desarrollo, es la de la IL-13 (tralokinumab y lebrikizumab con efecto anti-IL-13) y dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">61</a> (evidencia B-R2) que actúa contra la subunidad alfa del receptor de IL-4, que es una diana compartida por la IL-4 y la IL-13. En el caso de lebrikizumab el efecto positivo fue mayor en pacientes con niveles elevados pretratamiento de periostina circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">62</a> (evidencia B-R2). Se ha ensayado una versión muteína de la IL-4 (pitrakinra), que funciona como un antagonista al inhibir la unión de la IL-4 y de la IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">63</a> (evidencia B-R2). Daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 frente a la cadena IL-2R-α de linfocitos T activados (evidencia CD25), ha demostrado su utilidad en asmáticos moderados-graves no controlados con CSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">64</a> (evidencia B-R2).Actualmente se encuentran en investigación moléculas que actúan sobre el receptor de IL-17 (brodalumab) y la IL-17 propiamente dicha (secukinumab) en asma neutrofílica, debido a que la IL-17 induce la expresión de IL-8, principal factor atrayente de neutrófilos, pero los resultados hasta el momento no son satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">65</a> (evidencia B-R2).Tratamiento según fenotipoIdentificar el fenotipo inflamatorio predice la respuesta al tratamiento y, en este sentido, existen suficientes datos de que la presencia de inflamación eosinofílica tiene un alto valor predictivo de respuesta a los CSI en pacientes con enfermedad de la vía aérea, independientemente del diagnóstico. Existe evidencia para ajustar el tratamiento en los pacientes con AGNC guiado por esputo inducido (en centros con experiencia), si bien no se ha podido demostrar en el caso del FeNO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">66</a> (evidencia A-R1).Existe un grupo de pacientes con eosinofilia refractaria en los que la triamcinolona puede ser una alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">28</a>, y su efecto podría potenciarse con teofilina a dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">54</a>. Disponemos de opciones terapéuticas como el omalizumab, y en un futuro próximo mepolizumab, reslizumab, lebrikizumab o dupilumab para este perfil de pacientes.En el caso del asma neutrofílica, y en pacientes seleccionados, se puede probar tratamiento con macrólidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">44</a>.El tiotropio constituye también una alternativa en pacientes con LCFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">41</a>. Finalmente, la termoplastia podría ser una alternativa en pacientes bien seleccionados y en centros experimentados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Asma grave no controlada en la infanciaLa prevalencia de niños con AGNC no supera el 5% de todos los niños asmáticos. Sin embargo, su atención consume el doble de recursos directos (medicación, visitas a urgencias, hospitalizaciones) e indirectos (faltas escolares, días de trabajo perdidos por los padres, etc.) que los empleados en el resto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">67</a> (evidencia B-R1).Dado que no existen estudios suficientes de seguimiento, no se ha podido establecer una relación clara entre los fenotipos de asma en el niño y en el adulto, aunque sí parece que la severidad del asma en la infancia continúa en la edad adulta, siendo pocos los que logran controlar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">5</a>.La mayoría de los niños remitidos al especialista por AGNC podrían corresponder a alguno de estos grupos, que pueden coexistir a la vez, o en diferentes edades, en el mismo paciente:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Asma que persiste la mayoría de los días, durante al menos 3 meses, a pesar del tratamiento con CSI a altas dosis, además de otros controladores, como LABA, montelukast y, menos frecuentemente, teofilina oral a dosis bajas o CSS en pauta larga.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Exacerbaciones graves recurrentes que han requerido al menos un ingreso en UCI o 2 ingresos hospitalarios, o más de 2 cursos de CSS en el último año, pese a recibir un tratamiento de fondo adecuado para el asma.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.LCFA por reducción anatómica del calibre de la vía aérea que ha sucedido, bien antes del nacimiento (tabaquismo materno, hipertensión o diabetes gestacional) o de forma posnatal (infecciones virales, aspiración por reflujo) y que se detectaría porque, tras la administración de una dosis de triamcinolona IM o 2 semanas de CSS orales, no se observa mejoría de la función respiratoria (FEV1<–1,96 del Z score), aunque existen dudas sobre la elección y dosis del corticoide a emplear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">68</a> (evidencia D-R2).</li></ul>Al igual que sucede en el adulto, ante un niño que aparentemente presenta AGNC se deben realizar una serie de consideraciones:¿El diagnóstico de asma es correcto?Se considerarán otras posibilidades diagnósticas, realizándose pruebas complementarias según el grado de sospecha (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).¿El tratamiento prescrito y su cumplimiento son adecuados?Cuando se revisan las técnicas de inhalación y el cumplimiento terapéutico se descarta el diagnóstico de AGNC en el 75% de los niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">69</a> (evidencia D-R2).¿Existen factores ambientales que lo agraven?Tanto la exposición reiterada a neumoalérgenos, a los que el niño esté sensibilizado, como la exposición al humo de tabaco o la contaminación atmosférica contribuyen al mal control del asma, al aumentar la reactividad bronquial y disminuir la respuesta a los CS. La combinación de estos factores con una infección viral respiratoria puede desencadenar, con más facilidad, exacerbaciones asmáticas graves.¿Coexisten otras enfermedades?La rinosinusitis, la obesidad, el RGE y los factores psicosociales empeoran el asma, aunque su grado de influencia y sus mecanismos de acción son controvertidos. La alergia alimentaria se comportaría más como un marcador de gravedad, mientras que los síndromes de disfunción de la respiración pueden coexistir y contribuir a tratar de forma exagerada al paciente si no son identificados correctamente.Después de haber analizado los factores reseñados anteriormente se intentará determinar si el paciente presenta un AGNC sensible a corticoides (el más frecuente en pediatría), o si es insensible a los mismos (aunque presente un patrón de inflamación eosinofílica en la vía aérea), o tenga un patrón neutrofílico o mixto, o se trate de una LCFA.Para ello se programarán una serie de visitas que incluirán diferentes pruebas que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>. En la primera visita se podría realizar de nuevo pruebas alérgicas para determinar si el paciente se ha sensibilizado a otros neumoalérgeos y analizar la cotinina en saliva para detectar su exposición tabáquica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">70</a> (evidencia D-R2GPC).<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia>Para verificar la respuesta a corticoides, y dado que en los niños no existe acuerdo sobre la dosis, duración y ruta de administración óptimas, se sugiere emplear triamcinolona, 40-80mg en una dosis IM, según edad y peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">71</a> (evidencia D-R2). A las 2 semanas se verifica si la respuesta ha sido favorable (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a>). Se considerarían respondedores a los que mejoran en 3 de los apartados, no respondedores a los que no mejoran en ninguno y respondedores parciales a los que lo hacen en uno o 2 puntos, siendo éeta la situación más habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">37</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia>Los que responden a los CS pueden beneficiarse del tratamiento con omalizumab, aprobado para niños a partir de los 6 años, cuya seguridad y eficacia han sido contrastadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">48</a>. Además, se continuaría con el resto del tratamiento, incluido CSS, hasta controlar los síntomas.Los niños no respondedores, que muestran una inflamación neutrófilica persistente de la vía aérea, pueden beneficiarse de un tratamiento con macrólidos, aunque no hay suficiente evidencia. Se ha sugerido utilizar azitromicina, como en la fibrosis quística (250mg/día en <40kg y 500mg/día>40kg) 3 veces en semana durante 6 meses y reevaluar su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">72</a> (evidencia A-R1). También se podría ensayar el tratamiento con teofilina oral a dosis bajas, con el propósito de alcanzar concentraciones en sangre de 5-10mg/l.Conflicto de interesesCarolina Cisneros Serrano declara haber recibido honorarios por ponencias o por la articipación en advisory boards de Astra-Zeneca, GSK, Boheringer, Novartis, Takeda, ViforPharma y Chiesi. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses." 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control difícil (ACD), se han producido avances en los conocimientos de la enfermedad asmática, que hacen necesario realizar una puesta al día de los datos disponibles e incorporarlos tras su análisis en el nivel de evidencia y recomendación más adecuado. Recientemente han aparecido documentos de consenso y guías de práctica clínica (GPC) que abordan este problema. En esta normativa se hará mención explícita a lo que la previa guía de ACD definía como «verdadera asma de control difícil»; es decir, al asma que tras haber verificado su diagnóstico, realizado un abordaje sistematizado para descartar factores ajenos a la propia enfermedad que conducen a un mal control de la misma («falsa asma de control difícil»), y realizar una estrategia de tratamiento adecuado (escalones 5 y 6 de la Guía española para el manejo del asma [GEMA]), no se consigue alcanzar el control: «asma grave no controlada» (AGNC). En esta línea la normativa propone una revisión de la definición, un intento de clasificación de las diferentes manifestaciones de este tipo de asma, una propuesta del abordaje diagnóstico por pasos y un tratamiento dirigido según fenotipo, conjuntamente con un apartado específico sobre este arquetipo de asma en la infancia, con el objetivo de que pueda servir de ayuda a los profesionales sanitarios y repercutir en el cuidado de estos pacientes." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Since the publication, 9 years ago, of the latest SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery) Guidelines on Difficult-to-Control Asthma (DCA), much progress has been made in the understanding of asthmatic disease. These new data need to be reviewed, analyzed and incorporated into the guidelines according to their level of evidence and recommendation. Recently, consensus documents and clinical practice guidelines (CPG) addressing this issue have been published. In these guidelines, specific mention will be made of what the previous DCA guidelines defined as «true difficult-to-control asthma». This is asthma that remains uncontrolled after diagnosis and a systematic evaluation to rule out factors unrelated to the disease itself that lead to poor control («false difficult-to-control asthma»), and despite an appropriate treatment strategy (Spanish Guidelines for the Management of Asthma [GEMA] steps 5 and 6): severe uncontrolled asthma. In this respect, the guidelines propose a revised definition, an attempt to classify the various manifestations of this type of asthma, a proposal for a stepwise diagnostic procedure, and phenotype-targeted treatment. 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"tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El consenso ATS/ERS define el asma grave como el asma que requiere tratamiento por las guías en la práctica clínica en escalones 4 a 5 de la Global Initiative for Asthma (GINA), es decir altas dosis de corticosteroides inhalados y un beta agonista de larga duración, o un modificador de los leucotrienos, o el uso de teofilina durante el año previo, o el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos la mitad del año previo o de mayor duración para prevenir la pérdida del control de la enfermedad o que permanece sin control a pesar de este tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">El consenso define el asma mal controlada como al menos uno de los siguientes puntos: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pobre control de los síntomas: medida mediante escalas que valoran el control de la enfermedad como el ACT y ACQ. Considerándose un mal control cuándo ACQ >1,5 o ACT≤19 o criterios de mal control de acuerdo a las guías de la práctica clínica como la GINA/National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exacerbaciones graves frecuentes: 2 o más exacerbaciones que requieran el uso de corticosteroides sistémicos durante más de 3 días cada una durante el año previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exacerbaciones que requieran: al menos una hospitalización, ingreso en UCI o necesidad de ventilación mecánica no invasiva durante el año previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Limitación al flujo aéreo: después del uso de un tratamiento broncodilatador adecuado se mantiene un FEV1 menor del 80% del predicho con un cociente FEV1/FVC por debajo del límite inferior de la normalidad (siempre y cuando el mejor FEV1 sea superior al 80%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Asma controlada que empeora al reducir altas dosis de corticoides inhalados o sistémicos o nuevas terapias biológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779267.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Corticoide inhalado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="center" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis umbral en μg considerada como alta</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad de 6-12 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad mayor de 12 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beclometasona dipropionato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥800 (DPI or CFC MDI)≥320 (HFA MDI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥2.000 (DPI or CFC MDI)≥1.000 (HFA MDI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Budesonida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥800 (MDI or DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥1.600 (MDI or DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ciclesonida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥160 (HFA MDI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥320 (HFA MDI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fluticasona dipropionato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥500 (HFA MDI o DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥1.000 (HFA MDI or DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mometasona furoato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥500 (DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥1.000 (DPI) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Triamcinolona acetonida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥1.200 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≥2.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779266.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Definición de asma grave para pacientes mayores de 6 años" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EII: enfermedad inflamatoria intestinal." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Adultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Niños \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedades de las vías aéreas superioresCausas orgánicasTumores traquealesAnomalías congénitas de las vías aéreasAnomalías congénitas vascularesTraqueobroncomalaciaPolicondritis recidivante idiopáticaAmiloidosis traquealEstenosis de vías aéreas asociadas a EIIBocio endotorácicoMediastinitis fibrosantes crónicasCausas funcionalesDisfunción de cuerdas vocalesOcasionados por enfermedades de las vías aéreas inferioresEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaBronquiolitis obliterantesDisneas funcionales o psicógenasEnfermedades de otros órganosInsuficiencia cardíaca izquierda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedades de las vías aéreas superioresHipertrofia adenoamigdalarLaringomalacia, parálisis de cuerdas vocales, membrana laríngeaDisfunción de cuerdas vocalesObstrucción de las grandes vías aéreasTraqueomalacia, broncomalaciaEstenosis traqueal o bronquialCuerpo extrañoAnillos vascularesAdenopatías, tumoresEnfermedad supurativa pulmonarFibrosis quísticaBronquiectasiasDiscinesia ciliar primariaBronquitis bacteriana persistenteInmunodeficienciasSíndromes aspirativosReflujo gastroesofágicoIncoordinación de la degluciónFístula traqueoesofágicaHendidura laríngeaMisceláneaDisplasia broncopulmonarBronquiolitis obliteranteEdema pulmonarTos psicógena \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779270.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagnóstico diferencial de asma en adultos y niños" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; ANCAp: anticuerpos perinucleares anticitoplasma de los neutrófilos; EKG: electrocardiograma; IgE: inmunoglobulina E; LBA: lavado broncoalveolar; TAC: tomografía axial computarizada. TACAR: TAC de alta resolución." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedad orgánica vía superiorObstrucción bronquial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espirometría con asa inspiratoriaTAC en inspiración/espiración vía superiorFibrobroncoscopia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disfunción de cuerdas vocales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Laringoscopia durante la crisis o tras provocación con metacolina o tras ergometría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TACAR de tóraxPletismografía y difusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bronquiolitis obliterante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TACAR de tórax en inspiración/espiraciónPletismografía/atrapamiento aéreoBiopsia transbronquial/pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disneas funcionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cuestionario de hiperventilación (de Nijmegen)Valoración psicológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia cardíaca izquierda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TACAR de tóraxEKG/ecocardiograma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BronquiectasiasFibrosis quísticaABPA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TACAR de tóraxTest del sudorIgE total y específica a Aspergillus/precipitinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome de Churg-StraussEosinofilias pulmonares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ANCAp/biopsia de órgano(s) afectado(s)Fibrobroncoscopia (LBA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779264.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagnóstico diferencial en asma grave no controlada en adultos. Seudoasmas y pruebas diagnósticas" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CPAP: presión positiva continua en la vía aérea; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IMC: índice de masa corporal; SAHS: síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; TAC: tomografía computarizada." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comorbilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pruebas diagnósticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enfermedad rinosinusal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RinoendoscopiaTAC de senos paranasales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AntileucotrienosCorticoides intranasalesLavados nasales con salinoCirugía endoscópica nasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reflujo gastroesofágico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">pH-metría/manometría esofágicaEnsayo terapéutico con IBP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Consejos higiénico-dietéticosIBPIntervención quirúrgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Obesidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IMC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pérdida de pesoCirugía bariátrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SAHS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Polisomnografía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CPAPPérdida de peso si procede \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Psicopatología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Evaluación por psicólogo/psiquiatra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PsicoterapiaTratamiento específico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disnea funcional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cuestionarios específicos(cuestionario de Nijmegen) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PsicoterapiaReeducación respiratoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disfunción de cuerdas vocales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Laringoscopia en la crisis o provocación con:metacolina/ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rehabilitación logofoniátrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779269.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evaluación y tratamiento de comorbilidades" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "GC: glucocorticoides.Tomada de Reddy y Little32." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Reducción del número de receptores de GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento de la expresión del receptor GC β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Citoquinas que inducen la supresión de la actividad de los GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alteración de la afinidad del receptor GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deterioro de la traslocación nuclear del receptor GC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Redución de la acetilación de histonas y activación aumentada de la vía activated protein-1 (AP-1) y del factor nuclear κB (NF-κB) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Predominio de la inflamación neutrofílica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab779271.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos de resistencia a los glucocorticoides en el asma grave" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ACT: test de control de asma; FeNO: fracción exhalada de óxido nítrico; IM: intramuscular; LBA: lavado broncoalveolar." 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Artículo especial

Normativa sobre asma grave no controlada

Guidelines for Severe Uncontrolled Asthma

Carolina Cisneros Serranoa,

Corresponding author

Carol9199@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, Carlos Melero Morenob, Carlos Almonacid Sánchezc, Miguel Perpiñá Torderad, César Picado Vallese, Eva Martínez Moragónf, Luis Pérez de Llanog, José Gregorio Soto Camposh, Isabel Urrutia Landai, Gloria García Hernándezj

a Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España

b Servicio de Neumología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

c Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, España

d Servicio de Neumología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España

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j Servicio de Pediatría, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

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se utiliza para referirse a los pacientes con dificultad para alcanzar el control&#44; como consecuencia de una pobre adherencia&#44; t&#233;cnica inhalatoria inadecuada&#44; exposici&#243;n alerg&#233;nica o a desencadenantes y comorbilidades asociadas&#46; El t&#233;rmino &#171;asma refractaria o resistente al tratamiento&#187; hace referencia a los sujetos que tras haber confirmado un diagn&#243;stico de asma&#44; identificadas y tratadas las comorbilidades&#44; requieren de un tratamiento con altas dosis de corticosteroides inhalados &#40;CSI&#41; m&#225;s un segundo f&#225;rmaco controlador &#40;agonista &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span> de acci&#243;n larga &#91;LABA&#93; y&#47;o corticosteroides sist&#233;micos &#91;CSS&#93;&#41; para prevenir una p&#233;rdida del control de la enfermedad&#44; o que permanece sin control a pesar de este&#44; mientras que AGNC incluye pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">asma refractaria</span> y aquellos en los que la respuesta al tratamiento de las comorbilidades es incompleta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El m&#233;todo utilizado para el desarrollo de esta normativa ha seguido las recomendaciones SEPAR para su elaboraci&#243;n&#46; Todas las citas utilizadas por los diferentes autores&#44; expertos en asma grave&#44; se han registrado en una base de datos EndNote y catalogado seg&#250;n los niveles de evidencia de acuerdo a las <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations</span> &#40;GRADE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trabajos elegidos para la elaboraci&#243;n de esta normativa&#44; tras una b&#250;squeda sistem&#225;tica&#44; han identificado pocos ensayos aleatorizados controlados que carezcan de un bajo nivel de sesgos&#44; que proporcionar&#237;an un efecto directo del nivel de evidencia consistente&#46; La mayor&#237;a de las recomendaciones que se sugieren est&#225;n basadas en evidencias indirectas&#44; proporcionadas por estudios realizados sobre asma persistente moderada y&#44; en un escaso n&#250;mero&#44; por trabajos dirigidos a pacientes con asma grave&#44; lo que aporta niveles de evidencia y recomendaciones imprecisos&#44; si bien todos los trabajos han sido evaluados con la sistem&#225;tica GRADE para su clasificaci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de la evidencia ha sido categorizada como&#58; alta&#44; moderada&#44; baja y muy baja&#44; basada en las diferentes consideraciones para la existencia de sesgos directos&#44; y direcci&#243;n&#44; consistencia y orientaci&#243;n de las estimaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Definici&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento se adhiere a la definici&#243;n aportada por el consenso ATS&#47;ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; que define el asma grave como&#58; &#171;aquella asma que requiere tratamiento con altas dosis de CSI&#44; m&#225;s una segunda medicaci&#243;n controladora y&#47;o el uso de CSS para prevenir la p&#233;rdida de control de la enfermedad&#44; o que permanece sin control a pesar del uso de este tratamiento&#187; &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se define qu&#233; es asma grave mal controlada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles sobre la epidemiolog&#237;a del asma grave son dispares&#44; especialmente en adultos&#44; al carecer de estudios bien dise&#241;ados que hayan utilizado una definici&#243;n homog&#233;nea&#46; La prevalencia del asma grave var&#237;a de un pa&#237;s a otro &#40;18&#37; en Europa occidental&#44; 19&#37; en Estados Unidos y 32&#37; en Europa central&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; estim&#225;ndose que un 50&#37; de estos pacientes graves tienen un mal control de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En nuestro pa&#237;s&#44; en un estudio realizado en 2011&#44; la prevalencia del asma grave con mal control seg&#250;n criterio m&#233;dico fue de un 3&#44;9&#37; del total de asm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;evidencia <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; este peque&#241;o porcentaje es el responsable de un elevado consumo de recursos comparado con el resto de pacientes asm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Gen&#233;tica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El asma es un s&#237;ndrome complejo consecuencia de la interacci&#243;n de numerosos genes y exposiciones ambientales&#46; Existen pocos estudios relacionados con el asma grave que permitan determinar con precisi&#243;n qu&#233; genes son los responsables para que un individuo sea susceptible de expresar una forma grave de la enfermedad&#46; En la actualidad los estudios del genoma completo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genome wide association approaches</span> &#91;GWAS&#93;&#41; analizan cientos de miles de polimorfismos repartidos por todo el genoma en busca de variantes que est&#233;n asociadas a la susceptibilidad de desarrollar un asma grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; Mutaciones de polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41; en el receptor alfa de la interleucina 4 &#40;IL4R&#945;&#41; se asocian con una peor funci&#243;n pulmonar&#44; niveles m&#225;s altos de inmunoglobulina E &#40;IgE&#41;&#44; exacerbaciones graves del asma e inflamaci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; La variaci&#243;n en el receptor de la IL-6 &#40;IL6R&#41; se relaciona con fenotipos de asma grave y una funci&#243;n pulmonar m&#225;s baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; Otras mutaciones gen&#233;ticas descritas en conexi&#243;n con el asma grave se corresponden con alteraciones en los genes implicados en el factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;&#44; y alteraciones m&#250;ltiples en los SNP localizadas en las regiones RAD50-IL13 del cromosoma 5q31&#46;1 y de la regi&#243;n HLA-DR&#47;DQ del cromosoma 6p21&#46;3 respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Fenotipos en asma grave</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cl&#237;nicos han identificado subtipos o perfiles de pacientes con asma&#44; con marcadas diferencias entre s&#237;&#44; constatando que el asma es un s<span class="elsevierStyleItalic">&#237;ndrome</span> todav&#237;a mal categorizado&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado diversos estudios que han fusionado variables cl&#237;nicas objetivas&#44; para intentar agrupar a los pacientes seg&#250;n <span class="elsevierStyleItalic">fenotipos</span> cl&#237;nicos&#44; o en relaci&#243;n con las bases fisiopatol&#243;gicas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;endotipos&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> que&#44; en el caso del AGNC&#44; tendr&#225; consecuencias terap&#233;uticas &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos trabajos comparten el uso de diversas t&#233;cnicas estad&#237;sticas multivariadas y&#44; particularmente&#44; los an&#225;lisis de grupos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;clusters&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; De su lectura global cabe concluir la existencia de al menos 4 fenotipos&#47;endotipos en el asma grave razonablemente bien definidos&#44; atendiendo a la historia natural&#44; patobiolog&#237;a&#44; peculiaridades cl&#237;nicas y respuesta terap&#233;utica&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Asma al&#233;rgica grave</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo supone un 40-50&#37; de todos los casos de asma grave&#46; Comienza en la infancia&#44; tiene una clara base at&#243;pica y parece ser el resultado de la progresi&#243;n de un asma al&#233;rgica leve-moderada&#44; aunque algunos pacientes presenten ya una forma grave desde su inicio&#46; Dentro de este <span class="elsevierStyleItalic">cluster</span> los m&#225;s graves son aquellos que presentan un n&#250;mero mayor de pruebas cut&#225;neas positivas o valores m&#225;s altos de IgE en sangre&#44; los que refieren una historia familiar de asma y una duraci&#243;n m&#225;s prologada de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; no en todos los pacientes hay un predominio de eosin&#243;filos&#59; de hecho&#44; las formas m&#225;s graves del fenotipo &#40;considerando funci&#243;n pulmonar&#44; frecuencia e intensidad de los s&#237;ntomas y el uso de recursos sanitarios&#41; se acompa&#241;an de eosinofilia y neutrofilia en el esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista patobiol&#243;gico <span class="elsevierStyleItalic">el asma al&#233;rgica grave</span> viene orquestada por la activaci&#243;n de las c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> tipo 2 &#40;Th2&#41;&#44; la producci&#243;n de citocinas espec&#237;ficas&#44; IL 4&#44; IL-5 e IL-13 y el cambio de isotipo en las c&#233;lulas B hacia la producci&#243;n de IgE&#59; si bien hay que se&#241;alar que no todas las asmas at&#243;picas tienen un componente Th2 muy activo &#40;endotipo Th2 &#171;alto&#187;&#41;&#46; Se ha comprobado que la periostina y la fracci&#243;n exhalada del &#243;xido n&#237;trico &#40;FeNO&#41; son buenos biomarcadores de esta variante Th2 &#171;alto&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Asma eosinof&#237;lica grave de comienzo tard&#237;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que algo m&#225;s del 25&#37; de los casos de asma grave pertenecen a este fenotipo&#44; caracterizado por la persistencia de eosin&#243;filos en las biopsias bronquiales y en el esputo inducido&#44; a pesar de un tratamiento con dosis elevadas de CSI o CSS&#46; La cifra de eosin&#243;filos y los niveles de cisteinil-leucotrienos est&#225;n m&#225;s elevados que en el asma al&#233;rgica grave&#46; De manera general&#44; la enfermedad se manifiesta despu&#233;s de los 20 a&#241;os&#44; y puede estar precedida de s&#237;ntomas de rinosinusitis cr&#243;nica y poliposis nasal&#46; Un subgrupo de estos pacientes desarrolla adicionalmente intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41;&#44; designado con el t&#233;rmino &#171;enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina&#187; &#40;EREA&#41;&#46; La cl&#237;nica es florida desde el principio&#44; el grado de obstrucci&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea es notable y las exacerbaciones frecuentes&#46; Adem&#225;s&#44; aunque son menos at&#243;picos que aquellos en los que la enfermedad aparece en etapas m&#225;s tempranas de la vida&#44; y tienen pocos antecedentes familiares de asma&#44; los niveles de IgE y las determinaciones de FeNO pueden encontrarse igualmente elevados&#46; En su patogenia est&#225;n implicadas alteraciones en el metabolismo del &#225;cido araquid&#243;nico &#40;disminuci&#243;n en la producci&#243;n de prostaglandina E2 y aumento en la s&#237;ntesis de cisteinil-leucotrienos&#41;&#44; asociados a inflamaci&#243;n aparentemente relacionada con la activaci&#243;n Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Asma no at&#243;pica grave del adulto asociada con obesidad</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Constituido mayoritariamente por mujeres&#44; con un &#237;ndice de masa corporal elevado y cl&#237;nica profusa&#46; Comienza en la quinta d&#233;cada de la vida o incluso despu&#233;s&#46; No siempre se detecta eosinofilia en el esputo&#59; presenta exacerbaciones frecuentes&#44; muestra una funci&#243;n pulmonar moderadamente conservada&#46; No se conocen bien sus bases gen&#233;ticas o su etiopatogenia&#44; ni el papel que desempe&#241;an los factores hormonales&#44; aunque con frecuencia se describe su comienzo tras la menopausia natural o quir&#250;rgica&#46; De cualquier modo&#44; la relaci&#243;n asma-obesidad plantea numerosos interrogantes y los mecanismos propuestos son m&#250;ltiples&#58; factores inmunoinflamatorios&#44; determinantes mec&#225;nicos&#44; disminuci&#243;n de la eficacia de los corticosteroides &#40;CS&#41;&#44; d&#233;ficit de vitamina D y coexistencia adicional de otras comorbilidades&#44; como el s&#237;ndrome de apnea-hipoapnea del sue&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Asma neutrof&#237;lica de inicio en la edad adulta</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce bien su historia natural&#46; Se ha observado un incremento en el lavado broncoalveolar de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9&#44; as&#237; como antecedente de tabaquismo y limitaci&#243;n cr&#243;nica al flujo a&#233;reo &#40;LCFA&#41; con importante atrapamiento&#46; Los CS aportan poco al control de la enfermedad&#46; El predominio de los neutr&#243;filos en las v&#237;as a&#233;reas podr&#237;a ser debido a modificaciones en la expresi&#243;n de genes relacionados con su activaci&#243;n y movilidad&#44; a la coexistencia de otras enfermedades &#40;bronquiolitis obliterante&#41;&#44; o que sea el resultado de la inflamaci&#243;n residual que queda en la v&#237;a a&#233;rea tras el uso continuado de CS&#44; los cuales inhiben la apoptosis del neutr&#243;filo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Aproximaci&#243;n diagn&#243;stica al paciente con asma grave no controlada</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de AGNC precisa llevar a cabo una evaluaci&#243;n sistematizada por pasos que asegure no dejar a un lado aspectos relevantes&#46; De acuerdo con la anterior normativa SEPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41; y las recomendaciones de los actuales consensos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;18&#44;19</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#44; esta valoraci&#243;n deber&#237;a ser realizada en unidades acreditadas o de referencia&#44; por profesionales con experiencia cl&#237;nica contrastada en el manejo de este tipo de pacientes&#44; mediante visitas de seguimiento durante un tiempo no inferior a 6 meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Paso 1&#58; determinar si el paciente tiene asma</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe asumir el diagn&#243;stico aportado por el paciente y realizado en el pasado por otros facultativos sin que se proporcionen las pruebas objetivas necesarias que lo confirmen&#46; Diferentes estudios avalan esta situaci&#243;n&#44; en los que se demuestra que en casi un tercio de los pacientes con un diagn&#243;stico previo de asma&#44; tras una nueva evaluaci&#243;n sistem&#225;tica&#44; el diagn&#243;stico resulta err&#243;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Historia cl&#237;nica y pruebas que confirmen asma</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conveniente un abordaje nuevo y realizar una adecuada historia cl&#237;nica indagando sobre la aparici&#243;n de los primeros s&#237;ntomas&#44; su variabilidad en el tiempo y su relaci&#243;n con desencadenantes espec&#237;ficos&#44; que conduzcan hacia la sospecha de asma o de otra enfermedad confusora&#46; Se debe intentar confirmar la existencia de una obstrucci&#243;n variable al flujo a&#233;reo&#44; mediante las pruebas de funci&#243;n pulmonar &#40;PFP&#41; habituales&#44; seg&#250;n criterios recientemente revisados en la actualizaci&#243;n de la GINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;evidencia D-R2<span class="elsevierStyleSup">GPC</span>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar un correcto diagn&#243;stico diferencial &#40;DD&#41; con otras enfermedades que puedan simular asma y no lo sean&#44; tambi&#233;n denominadas &#171;seudoasmas o falsas asmas&#187;&#46; Los procesos que pueden simular un asma se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las &#171;falsas asmas&#187; suelen ser diagnosticadas meses o incluso a&#241;os despu&#233;s del inicio de sus manifestaciones cl&#237;nicas&#46; Este retraso en el diagn&#243;stico suele comportar el uso excesivo de medicaci&#243;n antiasm&#225;tica &#40;incluidos los CSS&#41;&#44; que causan efectos secundarios importantes &#40;osteoporosis&#44; glaucoma&#44; obesidad&#44; hipertensi&#243;n&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; es frecuente que en estos casos el paciente acuda reiteradamente al servicio de urgencias y reciba tratamiento con combinaciones de f&#225;rmacos antiasm&#225;ticos a dosis elevadas&#44; a pesar de que se perciba que el tratamiento es ineficaz para controlar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestran las pruebas diagn&#243;sticas a realizar en el DD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedades de las v&#237;as a&#233;reas superiores</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este grupo hay que diferenciar las que tienen un origen org&#225;nico y las funcionales&#46;</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Causas org&#225;nicas</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ntoma que debe alertar sobre la localizaci&#243;n de la obstrucci&#243;n en las v&#237;a a&#233;reas superiores es la presencia de estridor&#46; La morfolog&#237;a de las asas de flujo volumen puede mostrar alteraciones &#40;aplanamiento&#41;&#46; Ante su sospecha en un paciente con asma que no responde al tratamiento&#44; est&#225; justificado recurrir a la exploraci&#243;n radiol&#243;gica mediante la tomograf&#237;a computarizada &#40;TAC&#41;&#44; en inspiraci&#243;n y espiraci&#243;n profunda&#44; que permita calibrar el grado de malacia de la tr&#225;quea y los grandes bronquios&#44; o la exploraci&#243;n mediante fibrobroncoscopia&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Causas funcionales</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunas personas&#44; por razones desconocidas&#44; las cuerdas vocales permanecen parcialmente cerradas durante la inspiraci&#243;n&#44; lo que ocasiona una sensaci&#243;n disneica en forma de asfixia aguda&#44; que suele ir asociada a un estridor&#46; La disfunci&#243;n de cuerdas vocales puede presentarse sin desencadenante evidente&#44; o por est&#237;mulos diversos&#44; entre ellos el ejercicio f&#237;sico&#44; observ&#225;ndose con frecuencia en atletas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; Se puede observar en ni&#241;os y adultos&#44; y afecta con m&#225;s frecuencia a mujeres y personas que punt&#250;an alto en los cuestionarios de ansiedad&#46; A pesar de la aparente gravedad de algunos episodios&#44; es excepcional que ocasionen p&#233;rdida de conciencia y suelen ceder espont&#225;neamente en minutos en la gran mayor&#237;a de los casos&#46; Representan hasta en un 50&#37; de los enfermos remitidos a una consulta especializada en ACD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; Idealmente&#44; la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica se realiza observando el mal funcionamiento de las cuerdas&#44; coincidiendo con uno de los episodios mediante laringoscopia o videolaringoestroboscopia&#44; lo que no siempre es posible&#44; por lo que se ha propuesto recurrir a la inducci&#243;n mediante la inhalaci&#243;n de metacolina&#46; Cuando la disfunci&#243;n se produce con el ejercicio se puede llegar a reproducir en el laboratorio mediante una prueba de esfuerzo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos pacientes a menudo son sometidos a intubaci&#243;n endotraqueal innecesaria&#59; al comprobar que una vez colocado el tubo no existe resistencia a la ventilaci&#243;n&#44; el paciente puede ser extubado a los pocos minutos y su recuperaci&#243;n es r&#225;pida&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedades de las v&#237;as a&#233;reas inferiores</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; es un proceso que cursa con exacerbaciones que simulan un asma persistente con componente obstructivo parcialmente reversible&#46; Un paciente asm&#225;tico fumador puede desarrollar de forma simult&#225;nea EPOC &#40;s&#237;ndrome de solapamiento ASMA-EPOC&#58; ACOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La historia cl&#237;nica&#44; los estudios radiol&#243;gicos y las PFP pueden ayudar a diferenciar lo que es asma y lo que es EPOC&#46; En estos casos&#44; una TAC permite detectar lesiones propias de enfisema que est&#225;n ausentes en el asma&#46; Las PFP pueden mostrar reversibilidad marcada&#44; asociado a otros hallazgos m&#225;s propios de una EPOC&#47;enfisema&#44; como pueden ser el atrapamiento a&#233;reo o la disminuci&#243;n de la capacidad de difusi&#243;n del mon&#243;xido de carbono &#40;DLCO&#41;&#46; Tambi&#233;n se puede realizar una prueba de CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas inferiores por otras enfermedades&#44; como la bronquiolitis obliterante&#44; se deben sospechar en pacientes con un patr&#243;n en mosaico en la TAC o signos compatibles con hiperinsuflaci&#243;n en las PFP&#46; La confirmaci&#243;n diagn&#243;stica en estos casos obliga a considerar la realizaci&#243;n de una biopsia pulmonar&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Disnea funcional</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disnea es una sensaci&#243;n subjetiva de dificultad respiratoria que el paciente puede describir de forma variada &#40;dificultad para inspirar&#44; dificultad para espirar&#44; opresi&#243;n tor&#225;cica&#41;&#46; Cuando la disnea no est&#225; asociada a ninguna enfermedad org&#225;nica se conoce como disnea funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disnea funcional puede ser muy variable en su intensidad&#44; desde una sensaci&#243;n de dificultad moderada para llenar los pulmones hasta una crisis intensa de hiperventilaci&#243;n&#46; La disnea suspirosa se detecta en un 10-20&#37; de la poblaci&#243;n general&#44; aunque en el asma puede llegar a afectar al 30-40&#37; de los pacientes&#44; sin que se sepa el motivo de esta diferencia&#46; Es m&#225;s frecuente en mujeres&#44; en especial en aquellas que punt&#250;an alto en los cuestionarios de ansiedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Cuando se asocia al asma ocasiona una valoraci&#243;n equivocada de su gravedad&#44; lo que origina un sobretratamiento&#46; Para diferenciar si el s&#237;ntoma &#40;disnea&#41; es debido al asma o se trata de un trastorno funcional&#44; es recomendable recoger informaci&#243;n objetiva del grado de afectaci&#243;n de la funci&#243;n pulmonar y realizar mediciones del flujo pico espiratorio que ayuden a correlacionar s&#237;ntomas y cambios en la funci&#243;n pulmonar&#46; La disnea funcional y la disfunci&#243;n de cuerdas vocales pueden darse asociadas en algunos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Enfermedades de otros &#243;rganos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insuficiencia card&#237;aca izquierda puede ocasionar un aparente empeoramiento de un asma&#46; El inicio de una fibrilaci&#243;n auricular o la ligera descompensaci&#243;n de una cardiopat&#237;a hipertensiva o coronaria puede trasformar un asma bronquial bien controlado en una asma rebelde al tratamiento&#46; En estos casos el control de la arritmia o de la insuficiencia card&#237;aca logran dar de nuevo estabilidad al asma&#46;</p></span></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Paso 2&#58; identificar factores que contribuyen a un mal control y evaluar enfermedades asociadas</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Comprobar adherencia</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios confirman que las tasas de incumplimiento terap&#233;utico o pobre adherencia al tratamiento son mayores de lo esperado&#46; Hasta un 46&#37; de los pacientes con asma no cumple adecuadamente con el tratamiento prescrito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medida de la adhesi&#243;n terap&#233;utica es una tarea compleja en toda enfermedad cr&#243;nica siempre&#44; y quiz&#225;s todav&#237;a m&#225;s cuando se trata de evaluar la adherencia a la medicaci&#243;n inhalada&#46; En la pr&#225;ctica se utiliza el juicio cl&#237;nico&#44; la respuesta terap&#233;utica o cuestionarios validados&#44; si bien es conocido que todos estos m&#233;todos sobrevaloran el grado de adhesi&#243;n terap&#233;utica&#46; Se ha propuesto el uso de la FENO como medida para evaluar la cumplimentaci&#243;n&#44; dada la buena respuesta de este marcador a los corticoides inhalados&#46; As&#237; mismo&#44; se han descrito diversos procedimientos para su medici&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Comprobar t&#233;cnica inhalatoria</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los errores en la t&#233;cnica de inhalaci&#243;n son un hecho mucho m&#225;s frecuente de lo que se podr&#237;a pensar&#46; En un reciente estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41; se comprob&#243; que se comet&#237;an errores cr&#237;ticos en un 12&#37; con <span class="elsevierStyleItalic">metered dose inhaler</span> &#40;MDI&#41;&#44; 35&#37; con Diskus<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y HandiHaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y 44&#37; con Turbuhaler<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; La mala utilizaci&#243;n de los inhaladores se asoci&#243; a un incremento de las hospitalizaciones&#44; visitas a urgencias&#44; ciclos de CSS y antibi&#243;ticos y a una peor puntuaci&#243;n en el cuestionario de control de asma &#40;ACT&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta l&#237;nea GEMA recomienda el uso de los MDI con c&#225;mara para mejorar la distribuci&#243;n y la cantidad de f&#225;rmaco que llega al &#225;rbol bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;evidencia D-R2<span class="elsevierStyleSup">GPC</span>&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comprobaci&#243;n de la t&#233;cnica inhalatoria y su adiestramiento es un paso obligado en la educaci&#243;n de los pacientes con asma&#46; La elecci&#243;n del dispositivo de inhalaci&#243;n debe tener en cuenta varios aspectos &#40;preferencias del paciente&#44; pico de flujo inspiratorio&#44; resistencia del dispositivo y aparici&#243;n de efectos adversos locales&#41;&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Comprobar exposici&#243;n ambiental y&#47;o laboral</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existe un consenso establecido que ayude a identificar la exposici&#243;n a desencadenantes ambientales&#44; es conocido que en los pacientes con asma grave pueden desempe&#241;ar un papel importante&#44; sin olvidar la actuaci&#243;n que pueden tener los agentes de exposici&#243;n laboral &#40;se han identificado m&#225;s de 200&#41;&#44; sobre todo en el asma de comienzo en la edad adulta&#46; Se debe aconsejar la evitaci&#243;n a al&#233;rgenos desencadenantes probados&#44; aunque no se dispone de evidencia suficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Comprobar medicaci&#243;n broncoconstrictora</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos pacientes la falta de control del asma puede ser debida a la toma de medicamentos &#40;AINE&#44; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina &#91;IECA&#93;&#44; bloqueadores beta no selectivos&#41; que pueden favorecer la persistencia de sintomatolog&#237;a asm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Valorar la presencia de comorbilidades</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el asma existen condiciones o enfermedades que aparecen asociadas en mayor medida que en la poblaci&#243;n general &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Si bien la relaci&#243;n entre estas y el asma no se conoce con exactitud&#44; es un hecho que contribuyen a un inadecuado control de la misma&#44; por lo que resulta necesaria su identificaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el impacto de los diferentes tratamientos de las comorbilidades no se encuentra bien establecido&#44; cuando estas se hallan presentes se recomienda su tratamiento para mejorarlas en lo posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Paso 3&#58; identificar fenotipos de asma grave</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existe a&#250;n una definici&#243;n aceptada sobre lo que se ha dado a conocer como fenotipos en asma&#44; s&#237; parece haber consenso en cuanto a determinados perfiles cl&#237;nicos de pacientes con caracter&#237;sticas fisiopatol&#243;gicas diferenciadas que les hacen responder mejor a determinados medicamentos&#46; El realizar una aproximaci&#243;n a dichos &#171;fenotipos&#187; puede ser de ayuda para optimizar el tratamiento&#46; Para ello&#44; pueden ayudar algunas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas &#40;edad de comienzo&#44; obesidad&#44; intolerancia a AINE&#41; as&#237; como la medici&#243;n de eosin&#243;filos en esputo inducido y sangre&#44; la determinaci&#243;n de la FeNO y los prick-test &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Tratamiento de asma grave no controlada</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha pocos ensayos cl&#237;nicos han sido dise&#241;ados espec&#237;ficamente para valorar la eficacia de los diferentes tratamientos en la poblaci&#243;n con AGNC&#44; si bien en la actualidad la identificaci&#243;n de nuevas dianas terap&#233;uticas ha conducido al dise&#241;o de estudios con alguna evidencia cient&#237;fica de eficacia&#44; aunque de corto seguimiento&#44; en este tipo de pacientes&#46;</p><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Insensibilidad a los corticosteroides</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los CS son muy efectivos en el control de la inflamaci&#243;n en el asma&#44; existe todo un espectro de respuesta a los mismos entre los asm&#225;ticos&#44; y un peque&#241;o porcentaje de pacientes no responde aunque se empleen dosis elevadas de los mismos&#46; La resistencia total a los CS es un hecho poco frecuente&#59; es m&#225;s com&#250;n entre los asm&#225;ticos graves que exista una resistencia parcial o &#171;insensibilidad&#187;&#44; lo que hace necesario emplear dosis elevadas de estos&#44; con las que no se consigue un control completo&#46; Algunos pacientes s&#237; mejoran notablemente con el uso de CSS&#44; pero cuando estos se retiran el asma empeora &#40;asma dependiente de los corticoides o <span class="elsevierStyleItalic">corticodependiente</span>&#41;&#46; En un estudio con 102 ni&#241;os con AGNC solo el 11&#37; no respondi&#243; a una dosis de triamcinolona intramuscular &#40;IM&#41;&#44; lo que significa que el 89&#37; mostraba alg&#250;n grado de respuesta a los CS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; Por ello&#44; el reciente consenso ATS&#47;ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> adopta el t&#233;rmino de insensibilidad en lugar de resistencia a los CS&#44; nomenclatura a la que se adhiere esta normativa&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico el asma insensible a los CS se define por un volumen espiratorio forzado en el primer segundo &#40;FEV1&#41; menor del 75&#37; del valor de referencia&#44; y una respuesta menor del 15&#37; y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml tras la administraci&#243;n de un ciclo de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de prednisona o prednisolona durante 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; Estos pacientes tienen una respuesta de cortisol plasm&#225;tico y de supresi&#243;n adrenal normal al cortisol ex&#243;geno&#44; por lo que sufren los efectos secundarios de estos&#46; Los factores que contribuyen a que el asma sea insensible a los CS no son bien conocidos&#46; Algunos estudios establecen asociaciones d&#233;biles entre determinadas alteraciones gen&#233;ticas y factores ambientales &#40;exposici&#243;n continua a al&#233;rgenos&#44; tabaquismo&#44; intolerancia a AINE&#44; niveles bajos de vitamina D e infecciones v&#237;ricas por Chlamydia o Mycoplasma&#41;&#44; sin que se puedan considerar determinantes de riesgo claramente establecidos&#46; El factor ambiental m&#225;s importante que contribuye al componente de insensibilidad a los CS es la exposici&#243;n al humo del tabaco&#44; que puede actuar por diversos mecanismos&#58; alterando el patr&#243;n inflamatorio &#40;incremento de neutr&#243;filos y linfocitos CD8 y descenso en el n&#250;mero de eosin&#243;filos&#41;&#44; deteriorando la funci&#243;n mucociliar&#44; favoreciendo el dep&#243;sito excesivo de moco en la v&#237;a a&#233;rea&#44; o mediante el estr&#233;s oxidativo inducido por el tabaco que inactiva las histonas de acetilasa&#44; deteriorando la traslocaci&#243;n nuclear y reduciendo el n&#250;mero de receptores corticoideos y su afinidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CS act&#250;an a distintos niveles&#44; pero su mayor efecto antiinflamatorio se produce mediante la inhibici&#243;n de la transcripci&#243;n gen&#233;tica de numerosos genes que codifican prote&#237;nas proinflamatorias &#40;citoquinas&#44; quimiocinas&#44; mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#41; y mediante el aumento de la trascripci&#243;n de mediadores antiinflamatorios&#46; Realizan sus acciones a trav&#233;s de su uni&#243;n a un receptor intracitoplasm&#225;tico espec&#237;fico con 2 isoformas moleculares &#40;&#945; y &#946;&#41;&#44; siendo la &#946; incapaz de unirse a la hormona y&#44; por tanto&#44; inactiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; La insensibilidad a los CS no puede explicarse por alteraciones farmacocin&#233;ticas o de malabsorci&#243;n&#44; y probablemente se produce por mecanismos heterog&#233;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Corticosteroides inhalados</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una marcada variabilidad individual en la respuesta a los CSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46; Sin embargo&#44; se ha constatado alguna evidencia de que en los pacientes con AGNC puede haber una respuesta a dosis m&#225;s altas de las recomendadas habitualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> &#40;evidencia A-R1&#41;&#46; Aunque algunos estudios avalan la mayor eficacia terap&#233;utica de los CSI de part&#237;cula fina &#40;relacionada con su efecto en v&#237;as a&#233;reas perif&#233;ricas&#41; no hay evidencias de su superioridad en AGNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los nuevos corticoides la ciclesonida tiene menos efectos locales y sist&#233;micos debido a que el prof&#225;rmaco es activado en el par&#233;nquima pulmonar a su forma activa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Los nuevos esteroides denominados disociados &#40;mapracorat&#41;&#44; que intentan separar los mecanismos antinflamatorios de los efectos secundarios est&#225;n actualmente en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Corticosteroides sist&#233;micos</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225; bien definido el momento &#243;ptimo para iniciar tratamiento de mantenimiento con CSS&#44; ni existe evidencia de que un tratamiento continuo con dosis bajas de CSS sea m&#225;s eficaz que ciclos de CSS para disminuir el n&#250;mero de exacerbaciones&#46; La administraci&#243;n intramuscular de triamcinolona &#40;Trig&#243;n<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> depot 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; en asm&#225;ticos con insensibilidad a corticoides mejora el control&#44; reduce los eosin&#243;filos en el esputo&#44; aumenta el FEV1 y previene las exacerbaciones&#46; Las razones para su eficacia pueden incluir el refuerzo de la adherencia o la mayor potencia de la triamcinolona comparada con otros corticoides de uso cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Agonistas &#946;2 adren&#233;rgicos de acci&#243;n larga</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adici&#243;n de un LABA a un CSI ha demostrado ser m&#225;s eficaz que doblar la dosis de CSI o a&#241;adir un antileucotrieno&#44; aunque pueda existir una marcada variabilidad en la respuesta que precisa ser monitorizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> &#40;evidencia A-R1&#41;&#46; El formoterol como agonista completo posee una mayor eficacia intr&#237;nseca y causa mayor n&#250;mero de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; Los m&#225;s frecuentes son la taquicardia y la hipopotasemia&#44; que pueden ser m&#225;s pronunciados en individuos homozig&#243;ticos para arginina en la posici&#243;n 16 del &#946;2-AR&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han demostrado que los anticolin&#233;rgicos de acci&#243;n prolongada &#40;LAMA&#41; pueden tener utilidad en los pacientes asm&#225;ticos graves que cursan con LCFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#59;&#44;en casos de ACOS&#44; en asma grave con perfil inflamatorio no eosinof&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41; y en asm&#225;ticos con la variante ArgGly en el cod&#243;n 16 del receptor &#946;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Existe la tendencia de un uso cada vez mayor de LAMA como tratamiento en el asma bronquial y alguna GPC los posiciona en los escalones m&#225;s altos de gravedad cuando no se consigue el control&#46;</p></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Vitamina D</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de 25-hidroxivitamina D<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml se relacionan con la gravedad del asma&#44; un aumento del riesgo de exacerbaciones y una baja funci&#243;n pulmonar&#44; adem&#225;s de estar implicados en el mecanismo de insensibilidad a los esteroides&#46; Sin embargo&#44; no existen resultados definitivos para recomendar la administraci&#243;n de esta vitamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Macr&#243;lidos</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con macr&#243;lidos en asma grave durante 3 o m&#225;s semanas no est&#225; asociado a una mejor&#237;a significativa del FEV1&#44; aunque s&#237; del PEF matutino&#44; de los s&#237;ntomas&#44; la hiperrespuesta bronquial y la calidad de vida relacionada con la salud &#40;CVRS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; No existe suficiente evidencia en referencia al uso generalizado para disminuir el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; si bien algunos estudios recomiendan su utilizaci&#243;n en el fenotipo de asma grave neutrof&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Antileucotrienos</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con EREA por lo general presentan una producci&#243;n basal excesiva de leucotrienos&#44; motivo por el cual parecen ser los candidatos ideales al tratamiento con antileucotrienos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#59; algunos estudios recientes registran que montelukast puede ser &#250;til&#44; de manera general&#44; en pacientes asm&#225;ticos graves&#44; a la vista de los hallazgos objetivados en el atrapamiento a&#233;reo y alteraciones radiol&#243;gicas encontradas en la TAC&#44; por lo que puede ensayarse como terapia adicional en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;evidencia C-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Omalizumab</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia anti-IgE ha demostrado su eficacia cl&#237;nica en marcadores de la respuesta inflamatoria&#44; frecuencia de exacerbaciones&#44; visitas a servicios de urgencias&#44; gravedad de s&#237;ntomas&#44; uso de CSI y CVRS&#46; Omalizumab est&#225; indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento adicional en pacientes adultos y adolescentes &#40;mayores de 6 a&#241;os&#41; con asma al&#233;rgica persistente grave no controlada que presentan sensibilizaci&#243;n a al&#233;rgenos perennes&#44; con funci&#243;n pulmonar reducida&#44; as&#237; como exacerbaciones graves documentadas&#44; a pesar de utilizar tratamiento adecuado a su nivel de gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Se han publicado datos de pacientes no at&#243;picos tratados&#44; lo que puede abrir en el futuro una nueva v&#237;a de indicaci&#243;n en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Termoplastia</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los primeros estudios cl&#237;nicos realizados en pacientes asm&#225;ticos clasificados como moderados y graves no han mostrado resultados del todo favorables debido a los acontecimientos adversos y a la ausencia de efectos sobre la hiperrespuesta bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#44; queda por definir qu&#233; subgrupo de pacientes pueden beneficiarse de esta t&#233;cnica&#46; Un reciente estudio&#44; tras 5 a&#241;os de seguimiento&#44; demuestra un beneficio mantenido sobre el control de la enfermedad &#40;reducci&#243;n del n&#250;mero de exacerbaciones graves y visitas a urgencias&#41; y la seguridad del procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Actualmente se recomienda solo en centros con experiencia y en el contexto de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;52</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Teofilina e inhibidores de fosfodiesterasa-4</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existen ensayos controlados con teofilina en asma grave&#44; esta de forma aislada posee una acci&#243;n antiinflamatoria relativamente d&#233;bil&#44; administrada a dosis bajas&#44; que es capaz de potenciar notablemente la acci&#243;n de los corticoides sobre la expresi&#243;n gen&#233;tica de la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; existen datos de la utilidad de los nuevos inhibidores de fosfodiesterasa 4 &#40;roflumilast&#41; en asm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41; y la actualizaci&#243;n de la gu&#237;a Gesepoc de 2014 sigue posicionando a estos f&#225;rmacos como terapia a&#241;adida en pacientes con ACOS que no controlan sus s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;evidencia D-R2<span class="elsevierStyleSup">GPC</span>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Otras terapias</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen estudios que han constatado el perfil desfavorable de riesgo&#47;beneficio tanto para el etanercept como para el metotrexato y la ciclosporina&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con asma eosinof&#237;lica se ha ensayado recientemente un Ac monoclonal anti-IL5&#44; el mepolizumab&#44; observ&#225;ndose mejor&#237;as significativas en CVRS&#44; exacerbaciones y s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> &#40;evidencia A-R1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41; y descenso de CSS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Estudios realizados con reslizumab y benralizumab &#40;antirreceptor de IL-5&#41; abren nuevas perspectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra v&#237;a de activaci&#243;n inmunitaria implicada en el asma&#44; en la que existen mol&#233;culas en fase de desarrollo&#44; es la de la IL-13 &#40;tralokinumab y lebrikizumab con efecto anti-IL-13&#41; y dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41; que act&#250;a contra la subunidad alfa del receptor de IL-4&#44; que es una diana compartida por la IL-4 y la IL-13&#46; En el caso de lebrikizumab el efecto positivo fue mayor en pacientes con niveles elevados pretratamiento de periostina circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Se ha ensayado una versi&#243;n mute&#237;na de la IL-4 &#40;pitrakinra&#41;&#44; que funciona como un antagonista al inhibir la uni&#243;n de la IL-4 y de la IL-13 al complejo compartido IL-4R&#945;&#47;IL-13R&#945;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46; Daclizumab&#44; un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 frente a la cadena IL-2R-&#945; de linfocitos T activados &#40;evidencia CD25&#41;&#44; ha demostrado su utilidad en asm&#225;ticos moderados-graves no controlados con CSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se encuentran en investigaci&#243;n mol&#233;culas que act&#250;an sobre el receptor de IL-17 &#40;brodalumab&#41; y la IL-17 propiamente dicha &#40;secukinumab&#41; en asma neutrof&#237;lica&#44; debido a que la IL-17 induce la expresi&#243;n de IL-8&#44; principal factor atrayente de neutr&#243;filos&#44; pero los resultados hasta el momento no son satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> &#40;evidencia B-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Tratamiento seg&#250;n fenotipo</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificar el fenotipo inflamatorio predice la respuesta al tratamiento y&#44; en este sentido&#44; existen suficientes datos de que la presencia de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica tiene un alto valor predictivo de respuesta a los CSI en pacientes con enfermedad de la v&#237;a a&#233;rea&#44; independientemente del diagn&#243;stico&#46; Existe evidencia para ajustar el tratamiento en los pacientes con AGNC guiado por esputo inducido &#40;en centros con experiencia&#41;&#44; si bien no se ha podido demostrar en el caso del FeNO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> &#40;evidencia A-R1&#41;&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un grupo de pacientes con eosinofilia refractaria en los que la triamcinolona puede ser una alternativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; y su efecto podr&#237;a potenciarse con teofilina a dosis bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Disponemos de opciones terap&#233;uticas como el omalizumab&#44; y en un futuro pr&#243;ximo mepolizumab&#44; reslizumab&#44; lebrikizumab o dupilumab para este perfil de pacientes&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del asma neutrof&#237;lica&#44; y en pacientes seleccionados&#44; se puede probar tratamiento con macr&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiotropio constituye tambi&#233;n una alternativa en pacientes con LCFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Finalmente&#44; la termoplastia podr&#237;a ser una alternativa en pacientes bien seleccionados y en centros experimentados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Asma grave no controlada en la infancia</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de ni&#241;os con AGNC no supera el 5&#37; de todos los ni&#241;os asm&#225;ticos&#46; Sin embargo&#44; su atenci&#243;n consume el doble de recursos directos &#40;medicaci&#243;n&#44; visitas a urgencias&#44; hospitalizaciones&#41; e indirectos &#40;faltas escolares&#44; d&#237;as de trabajo perdidos por los padres&#44; etc&#46;&#41; que los empleados en el resto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> &#40;evidencia B-R1&#41;&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que no existen estudios suficientes de seguimiento&#44; no se ha podido establecer una relaci&#243;n clara entre los fenotipos de asma en el ni&#241;o y en el adulto&#44; aunque s&#237; parece que la severidad del asma en la infancia contin&#250;a en la edad adulta&#44; siendo pocos los que logran controlar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los ni&#241;os remitidos al especialista por AGNC podr&#237;an corresponder a alguno de estos grupos&#44; que pueden coexistir a la vez&#44; o en diferentes edades&#44; en el mismo paciente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asma que persiste la mayor&#237;a de los d&#237;as&#44; durante al menos 3 meses&#44; a pesar del tratamiento con CSI a altas dosis&#44; adem&#225;s de otros controladores&#44; como LABA&#44; montelukast y&#44; menos frecuentemente&#44; teofilina oral a dosis bajas o CSS en pauta larga&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exacerbaciones graves recurrentes que han requerido al menos un ingreso en UCI o 2 ingresos hospitalarios&#44; o m&#225;s de 2 cursos de CSS en el &#250;ltimo a&#241;o&#44; pese a recibir un tratamiento de fondo adecuado para el asma&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">LCFA por reducci&#243;n anat&#243;mica del calibre de la v&#237;a a&#233;rea que ha sucedido&#44; bien antes del nacimiento &#40;tabaquismo materno&#44; hipertensi&#243;n o diabetes gestacional&#41; o de forma posnatal &#40;infecciones virales&#44; aspiraci&#243;n por reflujo&#41; y que se detectar&#237;a porque&#44; tras la administraci&#243;n de una dosis de triamcinolona IM o 2 semanas de CSS orales&#44; no se observa mejor&#237;a de la funci&#243;n respiratoria &#40;FEV1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;1&#44;96 del Z <span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#41;&#44; aunque existen dudas sobre la elecci&#243;n y dosis del corticoide a emplear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que sucede en el adulto&#44; ante un ni&#241;o que aparentemente presenta AGNC se deben realizar una serie de consideraciones&#58;</p><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0235">&#191;El diagn&#243;stico de asma es correcto&#63;</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considerar&#225;n otras posibilidades diagn&#243;sticas&#44; realiz&#225;ndose pruebas complementarias seg&#250;n el grado de sospecha &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0240">&#191;El tratamiento prescrito y su cumplimiento son adecuados&#63;</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se revisan las t&#233;cnicas de inhalaci&#243;n y el cumplimiento terap&#233;utico se descarta el diagn&#243;stico de AGNC en el 75&#37; de los ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46;</p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0245">&#191;Existen factores ambientales que lo agraven&#63;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la exposici&#243;n reiterada a neumoal&#233;rgenos&#44; a los que el ni&#241;o est&#233; sensibilizado&#44; como la exposici&#243;n al humo de tabaco o la contaminaci&#243;n atmosf&#233;rica contribuyen al mal control del asma&#44; al aumentar la reactividad bronquial y disminuir la respuesta a los CS&#46; La combinaci&#243;n de estos factores con una infecci&#243;n viral respiratoria puede desencadenar&#44; con m&#225;s facilidad&#44; exacerbaciones asm&#225;ticas graves&#46;</p></span><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0250">&#191;Coexisten otras enfermedades&#63;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La rinosinusitis&#44; la obesidad&#44; el RGE y los factores psicosociales empeoran el asma&#44; aunque su grado de influencia y sus mecanismos de acci&#243;n son controvertidos&#46; La alergia alimentaria se comportar&#237;a m&#225;s como un marcador de gravedad&#44; mientras que los s&#237;ndromes de disfunci&#243;n de la respiraci&#243;n pueden coexistir y contribuir a tratar de forma exagerada al paciente si no son identificados correctamente&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de haber analizado los factores rese&#241;ados anteriormente se intentar&#225; determinar si el paciente presenta un AGNC sensible a corticoides &#40;el m&#225;s frecuente en pediatr&#237;a&#41;&#44; o si es insensible a los mismos &#40;aunque presente un patr&#243;n de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica en la v&#237;a a&#233;rea&#41;&#44; o tenga un patr&#243;n neutrof&#237;lico o mixto&#44; o se trate de una LCFA&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para ello se programar&#225;n una serie de visitas que incluir&#225;n diferentes pruebas que se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#46; En la primera visita se podr&#237;a realizar de nuevo pruebas al&#233;rgicas para determinar si el paciente se ha sensibilizado a otros neumoal&#233;rgeos y analizar la cotinina en saliva para detectar su exposici&#243;n tab&#225;quica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> &#40;evidencia D-R2<span class="elsevierStyleSup">GPC</span>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para verificar la respuesta a corticoides&#44; y dado que en los ni&#241;os no existe acuerdo sobre la dosis&#44; duraci&#243;n y ruta de administraci&#243;n &#243;ptimas&#44; se sugiere emplear triamcinolona&#44; 40-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en una dosis IM&#44; seg&#250;n edad y peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> &#40;evidencia D-R2&#41;&#46; A las 2 semanas se verifica si la respuesta ha sido favorable &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a>&#41;&#46; Se considerar&#237;an respondedores a los que mejoran en 3 de los apartados&#44; no respondedores a los que no mejoran en ninguno y respondedores parciales a los que lo hacen en uno o 2 puntos&#44; siendo &#233;eta la situaci&#243;n m&#225;s habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los que responden a los CS pueden beneficiarse del tratamiento con omalizumab&#44; aprobado para ni&#241;os a partir de los 6 a&#241;os&#44; cuya seguridad y eficacia han sido contrastadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se continuar&#237;a con el resto del tratamiento&#44; incluido CSS&#44; hasta controlar los s&#237;ntomas&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ni&#241;os no respondedores&#44; que muestran una inflamaci&#243;n neutr&#243;filica persistente de la v&#237;a a&#233;rea&#44; pueden beneficiarse de un tratamiento con macr&#243;lidos&#44; aunque no hay suficiente evidencia&#46; Se ha sugerido utilizar azitromicina&#44; como en la fibrosis qu&#237;stica &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; 3 veces en semana durante 6 meses y reevaluar su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> &#40;evidencia A-R1&#41;&#46; Tambi&#233;n se podr&#237;a ensayar el tratamiento con teofilina oral a dosis bajas&#44; con el prop&#243;sito de alcanzar concentraciones en sangre de 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#46;</p></span></span><span id="sec0235" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0255">Conflicto de intereses</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carolina Cisneros Serrano declara haber recibido honorarios por ponencias o por la articipaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">advisory boards</span> de Astra-Zeneca&#44; 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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">El consenso ATS&#47;ERS define el asma grave como el asma que requiere tratamiento por las gu&#237;as en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en escalones 4 a 5 de la <span class="elsevierStyleItalic">Global Initiative for Asthma</span> &#40;GINA&#41;&#44; es decir altas dosis de corticosteroides inhalados y un beta agonista de larga duraci&#243;n&#44; o un modificador de los leucotrienos&#44; o el uso de teofilina durante el a&#241;o previo&#44; o el uso de corticosteroides sist&#233;micos durante al menos la mitad del a&#241;o previo o de mayor duraci&#243;n para prevenir la p&#233;rdida del control de la enfermedad o que permanece sin control a pesar de este tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El consenso define el asma mal controlada como al menos uno de los siguientes puntos&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pobre control de los s&#237;ntomas&#58; medida mediante escalas que valoran el control de la enfermedad como el ACT y ACQ&#46; Consider&#225;ndose un mal control cu&#225;ndo ACQ &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5 o ACT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19 o criterios de mal control de acuerdo a las gu&#237;as de la pr&#225;ctica cl&#237;nica como la GINA&#47;<span class="elsevierStyleItalic">National Asthma Education and Prevention Program</span> &#40;NAEPP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exacerbaciones graves frecuentes&#58; 2 o m&#225;s exacerbaciones que requieran el uso de corticosteroides sist&#233;micos durante m&#225;s de 3 d&#237;as cada una durante el a&#241;o previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exacerbaciones que requieran&#58; al menos una hospitalizaci&#243;n&#44; ingreso en UCI o necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica no invasiva durante el a&#241;o previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Limitaci&#243;n al flujo a&#233;reo&#58; despu&#233;s del uso de un tratamiento broncodilatador adecuado se mantiene un FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> menor del 80&#37; del predicho con un cociente FEV1&#47;FVC por debajo del l&#237;mite inferior de la normalidad &#40;siempre y cuando el mejor FEV1 sea superior al 80&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asma controlada que empeora al reducir altas dosis de corticoides inhalados o sist&#233;micos o nuevas terapias biol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Corticoide inhalado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="center" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis umbral en &#956;g considerada como alta</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad de 6-12 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad mayor de 12 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beclometasona dipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>800 &#40;DPI or CFC MDI&#41;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>320 &#40;HFA MDI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000 &#40;DPI or CFC MDI&#41;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000 &#40;HFA MDI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Budesonida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>800 &#40;MDI or DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;600 &#40;MDI or DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ciclesonida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>160 &#40;HFA MDI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>320 &#40;HFA MDI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fluticasona dipropionato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500 &#40;HFA MDI o DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000 &#40;HFA MDI or DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mometasona furoato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500 &#40;DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000 &#40;DPI&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Triamcinolona acetonida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;200&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Ni&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedades de las v&#237;as a&#233;reas superiores</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Causas org&#225;nicas</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tumores traqueales<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anomal&#237;as cong&#233;nitas de las v&#237;as a&#233;reas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anomal&#237;as cong&#233;nitas vasculares<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Traqueobroncomalacia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Policondritis recidivante idiop&#225;tica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Amiloidosis traqueal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estenosis de v&#237;as a&#233;reas asociadas a EII<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bocio endotor&#225;cico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mediastinitis fibrosantes cr&#243;nicas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Causas funcionales<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Disfunci&#243;n de cuerdas vocales<span class="elsevierStyleBold">Ocasionados por enfermedades de las v&#237;as a&#233;reas inferiores</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bronquiolitis obliterantes</span><span class="elsevierStyleBold">Disneas funcionales o psic&#243;genas</span><span class="elsevierStyleBold">Enfermedades de otros &#243;rganos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Insuficiencia card&#237;aca izquierda</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedades de las v&#237;as a&#233;reas superiores</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hipertrofia adenoamigdalar</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Laringomalacia&#44; par&#225;lisis de cuerdas vocales&#44; membrana lar&#237;ngea</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Disfunci&#243;n de cuerdas vocales</span><span class="elsevierStyleBold">Obstrucci&#243;n de las grandes v&#237;as a&#233;reas</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Traqueomalacia&#44; broncomalacia</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estenosis traqueal o bronquial</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Cuerpo extra&#241;o</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anillos vasculares</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Adenopat&#237;as&#44; tumores</span><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad supurativa pulmonar</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fibrosis qu&#237;stica</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bronquiectasias</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Discinesia ciliar primaria</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bronquitis bacteriana persistente</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Inmunodeficiencias</span><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndromes aspirativos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Reflujo gastroesof&#225;gico</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Incoordinaci&#243;n de la degluci&#243;n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">F&#237;stula traqueoesof&#225;gica</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Hendidura lar&#237;ngea</span><span class="elsevierStyleBold">Miscel&#225;nea</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Displasia broncopulmonar</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bronquiolitis obliterante</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Edema pulmonar</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tos psic&#243;gena</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enfermedad org&#225;nica v&#237;a superiorObstrucci&#243;n bronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espirometr&#237;a con asa inspiratoriaTAC en inspiraci&#243;n<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>espiraci&#243;n v&#237;a superiorFibrobroncoscopia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disfunci&#243;n de cuerdas vocales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laringoscopia durante la crisis o tras provocaci&#243;n con metacolina o tras ergometr&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;enfisema&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TACAR de t&#243;raxPletismograf&#237;a y difusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Bronquiolitis obliterante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TACAR de t&#243;rax en inspiraci&#243;n&#47;espiraci&#243;nPletismograf&#237;a<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>atrapamiento a&#233;reoBiopsia transbronquial<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disneas funcionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cuestionario de hiperventilaci&#243;n &#40;de Nijmegen&#41;Valoraci&#243;n psicol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia card&#237;aca izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TACAR de t&#243;raxEKG<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>ecocardiograma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BronquiectasiasFibrosis qu&#237;sticaABPA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TACAR de t&#243;raxTest del sudorIgE total y espec&#237;fica a Aspergillus<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>precipitinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Churg-StraussEosinofilias pulmonares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ANCAp<span class="elsevierStyleBold">&#47;</span>biopsia de &#243;rgano&#40;s&#41; afectado&#40;s&#41;Fibrobroncoscopia &#40;LBA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comorbilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Enfermedad rinosinusal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">RinoendoscopiaTAC de senos paranasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AntileucotrienosCorticoides intranasalesLavados nasales con salinoCirug&#237;a endosc&#243;pica nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reflujo gastroesof&#225;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">pH-metr&#237;a&#47;manometr&#237;a esof&#225;gicaEnsayo terap&#233;utico con IBP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Consejos higi&#233;nico-diet&#233;ticosIBPIntervenci&#243;n quir&#250;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Obesidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IMC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida de pesoCirug&#237;a bari&#225;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SAHS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Polisomnograf&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CPAPP&#233;rdida de peso si procede&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Psicopatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evaluaci&#243;n por psic&#243;logo&#47;psiquiatra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PsicoterapiaTratamiento espec&#237;fico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disnea funcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cuestionarios espec&#237;ficos&#40;cuestionario de Nijmegen&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PsicoterapiaReeducaci&#243;n respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disfunci&#243;n de cuerdas vocales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laringoscopia en la crisis o provocaci&#243;n con&#58;metacolina&#47;ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rehabilitaci&#243;n logofoni&#225;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducci&#243;n del n&#250;mero de receptores de GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de la expresi&#243;n del receptor GC &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Citoquinas que inducen la supresi&#243;n de la actividad de los GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n de la afinidad del receptor GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deterioro de la traslocaci&#243;n nuclear del receptor GC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reduci&#243;n de la acetilaci&#243;n de histonas y activaci&#243;n aumentada de la v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">activated protein-1</span> &#40;AP-1&#41; y del factor nuclear &#954;B &#40;NF-&#954;B&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Predominio de la inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 2 &#40;a las 2 semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Visita 3 &#40;a las 2 semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cuestionario ACT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espirometr&#237;a y test de broncodilataci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esputo inducido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FeNO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BroncoscopiaLBA y biopsia endobronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Administraci&#243;n de triamcinolona IM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8730;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20-25 puntos o aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 puntos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruebas de funci&#243;n respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FEV1 normal o aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#37;Test de broncodilataci&#243;n negativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esputo inducido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normalizaci&#243;n del recuento de eosin&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FeNO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ppb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2014.12.007

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2015 May	410	0	410
2015 April	19	0	19

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