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DOI: 10.1016/j.arbres.2020.02.010
Disponible online el 4 de Abril de 2020
Implementación de un panel de genes para el diagnóstico genético de la discinesia ciliar primaria
Implementation of a Gene Panel for Genetic Diagnosis of Primary Ciliary Dyskinesia
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Noelia Baz-Redóna,b,1, Sandra Rovira-Amigoa,b,c,1, Ida Paramonova,d, Silvia Castillo-Corullóne, Maria Cols Roigf, María Antolína,d, Elena García Arumía,d,g, Alba Torrent-Vernettaa,b,c, Inés de Mir Messaa,c, Silvia Gartnera,c, Ignacio Iglesias Serranoa,c, M. Araceli Caballero-Rabascoh, Óscar Asensio de la Cruzi, Gerardo Vizmanos-Lamottej, Carlos Martín de Vicentek, María del Mar Martínez-Collsl, Ana Reulam, Amparo Escribanoe,n, Francisco Dasín,o, Miguel Armengot-Carcellerm,p,q, Eva Polverinoa,r, Esther Amengual Pierass, Rosanel Amaro-Rodríguezt, Marta Garrido-Pontnouu, Eduardo Tizzanoa,d, Núria Camats-Tarruellaa,g,2, Mónica Fernández-Cancioa,g,2, Antonio Moreno-Galdóa,b,c,g,2,
Autor para correspondencia
amoreno@vhebron.net

Autor para correspondencia.
a Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
b Departamento de Pediatría, Obstetricia, Ginecología, Medicina Preventiva y Salud Pública, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
c Sección de Alergología Pediátrica, Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
d Área de Genética Clínica y Molecular, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
e Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Universidad de Valencia, Valencia, España
f Sección de Neumología Infantil y Unidad de Fibrosis Quística, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España
g CIBER de Enfermedades raras, CIBERER, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
h Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital del Mar, Barcelona, España
i Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Parc Taulí, Sabadell, Barcelona, España
j Servicio de Pediatría, Pôle Pédiatrique de Cerdagne - ALEFPA, Osséja, Francia
k Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Miguel Servet, Zaragoza, España
l Unidad de Neumología Pediátrica, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España
m Grupo de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica, IIS La Fe, Universidad de Valencia, Valencia, España
n Departamento de Fisiología, Universidad de Valencia, Valencia, España
o UCIM, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Valencia, España
p Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
q CIBER de Enfermedades Respiratorias, CIBERES, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Madrid, España
r Servicio de Neumología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
s Hospital de Son Llàtzer, Palma de Mallorca, Baleares, España
t Servicio de Neumología, Hospital Clínic, Barcelona, España
u Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
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Tabla 1. Listado de genes incluidos en el panel para estudio de la discinesia ciliar primaria
Tabla 2. Características clínicas de los pacientes con discinesia ciliar primaria incluidos en el estudio
Tabla 3. Resultados del estudio genético de los pacientes con variantes descritas que correlacionan con su fenotipo
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Material adicional (1)
Resumen
Introducción

La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad caracterizada por una alteración en la estructura ciliar que impide el correcto aclaramiento de las secreciones respiratorias. Su diagnóstico es complejo y se basa en una combinación de técnicas. El objetivo de este estudio fue diseñar un panel de genes incluyendo todos los genes causantes conocidos y comprobar su utilidad diagnóstica en una cohorte de pacientes españoles.

Métodos

Estudio transversal multicéntrico de pacientes con sospecha elevada de DCP, aplicando los criterios de la European Respiratory Society. Diseño de un panel de genes para secuenciación masiva con la tecnología de captura SeqCap EZ technology, incluyendo 44 genes relacionados con la DCP.

Resultados

Se incluyó a 79 pacientes de los que 53 presentaron un diagnóstico de DCP confirmado o muy probable. La sensibilidad del panel de genes fue del 81,1% con una especificidad del 100%. Se encontraron variantes candidatas en alguno de los genes del panel en 43 de los pacientes con DCP, siendo 51,2% (22/43) homocigotos y 48,8% (21/43) heterocigotos compuestos. Los genes causales más frecuentes fueron DNAH5 y CCDC39. Encontramos 52 variantes distintas, 36 no descritas previamente en la literatura.

Conclusiones

El diseño y la implementación de un panel de genes a medida tiene un alto rendimiento diagnóstico genético de la DCP, lo que permite conocer mejor la afectación causal de estos pacientes y sentar las bases para futuros abordajes terapéuticos.

Palabras clave:
Discinesia ciliar primaria
Secuenciación masiva
Panel de genes
Videomicroscopia óptica de alta velocidad
Microscopia electrónica
Abstract
Introduction

Primary ciliary dyskinesia (PCD) is characterized by an alteration in the ciliary structure causing difficulty in the clearance of respiratory secretions. Diagnosis is complex and based on a combination of techniques. The objective of this study was to design a gene panel including all known causative genes, and to corroborate their diagnostic utility in a cohort of Spanish patients.

Methods

This was a multicenter cross-sectional study of patients with a high suspicion of PCD, according to European Respiratory Society criteria, designed around a gene panel for massive sequencing using SeqCap EZ capture technology that included 44 genes associated with PCD.

Results

We included 79 patients, 53 of whom had a diagnosis of confirmed or highly probable PCD. The sensitivity of the gene panel was 81.1%, with a specificity of 100%. Candidate variants were found in some of the genes of the panel in 43 patients with PCD, 51.2% (22/43) of whom were homozygotes and 48.8% (21/43) compound heterozygotes. The most common causative genes were DNAH5 and CCDC39. We found 52 different variants, 36 of which were not previously described in the literature.

Conclusions

The design and implementation of a tailored gene panel produces a high yield in the genetic diagnosis of PCD. This panel provides a better understanding of the causative factors involved in these patients and lays down the groundwork for future therapeutic approaches.

Keywords:
Primary ciliary dyskinesia
Massive sequencing
Gene panel
High-speed optical video microscopy
Electron microscopy

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