El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria crónica, compleja y heterogénea de las vías respiratorias, que incluye la activación de muchas poblaciones de células inflamatorias y estructurales, lo que libera numerosos mediadores inflamatorios, que dan lugar a los cambios fisiopatológicos característicos de la enfermedad1. Los factores ambientales y genéticos desempeñan un papel en su aparición; no obstante, no se han determinado por completo los mecanismos exactos de sus acciones. Los pulmones están expuestos continuamente a los oxidantes generados de forma endógena a partir de las mitocondrias, fagocitos y otras células, o de forma exógena a partir de los contaminantes atmosféricos y del humo de los cigarrillos. Contienen la mayor área de superficie endotelial de todos los órganos, lo que hace que el tejido pulmonar sea la principal diana de los oxidantes y xenobióticos circulantes. Los pacientes asmáticos producen una diversidad de mediadores, incluidas las especies reactivas del oxígeno2. El aumento de la lesión oxidativa puede contribuir tanto al origen como al desarrollo de las enfermedades respiratorias, incluida el asma bronquial. La lesión pulmonar debida a las especies reactivas del oxígeno se relaciona con la oxidación del ácido desoxirribonucleico (ADN), proteínas y lípidos. Estas biomoléculas oxidadas pueden inducir diversas respuestas y una cascada de acontecimientos, tales como hiperreactividad de las vías respiratorias, aumento de la generación de quimioatrayentes, liberación de taquicininas y neurocininas, y aumento de la liberación de mediadores, que, en último término, hacen más profunda la lesión oxidativa1. Los pulmones pueden usar antioxidantes no enzimáticos, como las vitaminas, ácido úrico, glutatión, grupos sulfhidrilo (proteínas, péptidos y aminoácidos) y diversos antioxidantes enzimáticos, como la superoxido dismutasa, catalasa (CAT) y glutatión peroxidada como defensa frente a la lesión oxidativa y las especies reactivas del oxígeno.

La CAT (EC 1.11.1.6) es una enzima antioxidante común responsable del control de las concentraciones de peróxido de hidrógeno en las células. Es ubicua en la mayoría de las células aerobias también detectadas en los pulmones (macrófagos, fibroblastos y neumocitos)3. La CAT como enzima antioxidante intracelular cataliza la descomposición de 2 moléculas de peróxido de hidrógeno en una molécula de oxígeno y 2 de agua y su actividad está determinada genéticamente. El gen de la CAT se localiza en el cromosoma 11p13, tiene una longitud de 34kb, contiene 13 exones y 12 intrones y codifica una proteína de 526 aminoácidos4,5. Se han descrito y caracterizado diferentes polimorfismos de esta enzima tanto en la región codificadora6,7 como en la no codificadora7–11. Un polimorfismo habitual en la región promotora del gen de la CAT consiste en la sustitución de T por C en posición T -262 en la región 5’9, que se considera que da lugar a una disminución de la actividad enzimática. El genotipo CAT TT podría ser responsable de una disminución de la defensa antioxidante y de un aumento posterior de la lesión oxidativa.

Puesto que la lesión oxidativa desempeña un papel en la patogenia del asma, y la CAT es decisiva para proteger las células frente a las especies reactivas del oxígeno, formulamos la hipótesis de que los polimorfismos en el gen de la CAT que influyen en su actividad enzimática contribuyen sustancialmente a la aparición de la enfermedad. En el presente estudio tratamos de evaluar el polimorfismo -262C/T de la CAT en niños asmáticos. Tratamos de determinar los marcadores de lesión oxidativa y analizar una posible asociación entre el genotipo de la CAT y la lesión oxidativa de las proteínas y lípidos en niños asmáticos y sanos.

El asma bronquial es una enfermedad inmunológica compleja, afectada por factores ambientales y genéticos y sus interacciones, y estas probablemente desempeñan un papel clave en su patogenia y pronóstico. El asma pertenece a un grupo de enfermedades en las que desempeñan un importante papel la lesión oxidativa y un desequilibrio entre las sustancias prooxidantes y los antioxidantes. En la población del presente estudio observamos una mayor prevalencia del genotipo TT de la enzima antioxidante CAT y un aumento de la lesión oxidativa de proteínas y lípidos asociado a asma bronquial. También encontramos que en los niños asmáticos con el genotipo TT de CAT estaba presente una mayor lesión oxidativa comparado con otra variación genética de -262C/T de la CAT. Hasta lo que conocen los autores, este es el primer estudio sobre la asociación del polimorfismo genético y la lesión oxidativa en niños o adultos eslovacos con asma.

El polimorfismo de los genes implicados en la vía de la lesión oxidativa NAD(P)H:quinona oxidorreductasa16, glutatión transferasas M1 y P117,18 se ha asociado con asma bronquial16,17. La CAT es una de las enzimas antioxidantes fundamentales y, por consiguiente, el gen de la CAT es un gen candidato de muchas enfermedades que potencialmente se relacionan con una lesión oxidativa y el estrés oxidativo exógeno/endógeno. En el presente estudio, la frecuencia del genotipo TT de la CAT fue de 0,226 en niños asmáticos y de 0,048 en niños sanos (p<0,001). La frecuencia del genotipo CAT -262C/T fue comparable a la descrita en otros estudios europeos (inglés, alemán, polaco y turco)18–21. El análisis de acuerdo con los sexos demostró resultados similares al análisis de toda la población y la variante homocigota se asoció a asma bronquial. Hemos demostrado que el polimorfismo en el gen CAT puede asociarse con una predisposición a asma bronquial. La variante homocigota CAT -262C/T se asoció a asma en niños blancos de origen hispánico pero no en niños de otro origen22. Polonikov et al. (2009) no observaron diferencias en las frecuencias de alelo o de genotipo del polimorfismo -262C/T del gen CAT entre adultos asmáticos e individuos de control23. Sin embargo, observaron una asociación entre el polimorfismo -21A/T del gen CAT y el asma bronquial y encontraron que el riesgo de asma en portadores del genotipo -21AA depende de la exposición tanto a oxidantes como a antioxidantes. Los resultados contradictorios referentes a la relación entre el polimorfismo del gen CAT y el asma bronquial pueden explicarse por la influencia de la etnicidad. En nuestra población seleccionada de niños eslovacos, el genotipo TT se asoció con asma bronquial y esta variación genética del gen de la CAT podría ser responsable de la lesión oxidativa, ya que observamos un aumento de la lesión oxidativa, en particular en niños asmáticos portadores del genotipo TT. En diferentes estudios se ha observado una disminución de la actividad de la CAT en el genotipo TT11,24–26. No obstante, Forsberg et al.9 revelaron un mayor nivel de CAT en el genotipo TT del gen CAT. EL mayor riesgo de asma podría ser consecuencia de la disminución de la actividad de la CAT en el genotipo TT y el aumento posterior de la lesión oxidativa de las biomoléculas. Observamos un aumento de la lesión oxidativa de proteínas y lípidos en niños con asma bronquial. La inflamación crónica se asocia a una mayor producción de especies reactivas del oxígeno y un aumento del estrés oxidativo en el pulmón. Se han demostrado mayores niveles de peróxido de hidrógeno, radical superóxido27 y peroxidación lipídica27,28 en niños con asma bronquial. En la población asmática del presente estudio observamos un aumento del óxido nítrico29 y de eCO. Estos marcadores se caracterizan por una mayor concentración en el genotipo TT de niños asmáticos comparado con el genotipo CC y CT (resultados no publicados). Se ha demostrado que la combinación de la variante heterocigota con la variante homocigota es positiva. Es posible que un alelo C sea suficiente para la función de la CAT, pero se requieren otros estudios genéticos para determinar la actividad y función de la CAT en diferentes genotipos y no solo para este polimorfismo. En niños sanos con una variante del genotipo de CAT se detectan otros antioxidantes enzimáticos (como la hemooxigenasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y glutatión transferasa) en la forma homocigota normal que los protege frente a la lesión oxidativa, y, por otra parte, los niños sanos no presentan el aumento de los valores de las especies reactivas de oxígeno detectado en niños asmáticos. Es probable que la relación entre la lesión oxidativa y la inflamación crónica en asmáticos sea bidireccional. El estrés oxidativo puede exacerbar la inflamación existente y puede contribuir al remodelado de las vías respiratorias y, por otra parte, una inflamación crónica continuada puede traducirse en una mayor producción de especies reactivas del oxígeno y una mayor lesión oxidativa. En el grupo de control, la comparación de la concentración de marcadores de lesión oxidativa de acuerdo con el genotipo de CAT no reveló diferencias significativas. En el presente estudio la mayor peroxidación de lípidos y modificación de proteínas detectada podría ser consecuencia de la producción excesiva de especies reactivas del oxígeno o de la disminución de la capacidad de defensa del sistema antioxidante en asmáticos. Los antioxidantes de la alimentación ayudan a los antioxidantes endógenos a prevenir una lesión oxidativa y representan una posible opción terapéutica. El tratamiento con antioxidantes podría favorecer el tratamiento asmático de referencia y ser un adyuvante, en especial en pacientes asmáticos con genotipos de riesgo de las enzimas antioxidantes. Los factores y las interacciones ambientales entre genes y factores ambientales pueden influir en la actividad de la CAT en los diferentes genotipos. No analizamos estos efectos pero se ha demostrado que la exposición al humo y el consumo de fruta y verduras afectan a la actividad de la CAT en los genotipos CC, CT y TT del gen CAT24–26,28.

El asma bronquial es una enfermedad multifactorial compleja en la que los factores genéticos, factores ambientales y lesión oxidativa son responsables de su inicio, modulación y progresión. Los resultados del presente estudio demuestran que los polimorfismos del gen de la CAT pueden asociarse a asma bronquial en niños y pueden participar en una mayor lesión oxidativa. La variación genética de la CAT, que protege a las células frente a las especies reactivas del oxígeno, puede afectar al proceso asmático. En resumen, el asma no es una enfermedad individual sino un grupo de enfermedades asociadas a un aumento del estrés oxidativo, seguido de la acumulación de una lesión oxidativa. Esta puede representar un importante factor que contribuya al desarrollo y persistencia de la inflamación de las vías respiratorias en niños asmáticos. La mayor lesión oxidativa puede ser consecuencia de reacciones cruzadas entre el polimorfismo del gen de la CAT y factores ambientales, además del polimorfismo del gen de la CAT y otros factores genéticos, que pueden modular el riesgo de la enfermedad. Sin embargo, son necesarios más estudios sobre las interacciones entre el polimorfismo del gen de la CAT y polimorfismos adicionales en genes relacionados con el asma porque pueden contribuir a mejorar nuestra comprensión de una enfermedad compleja como el asma bronquial.

El presente estudio estuvo financiado con una beca del Ministerio de Salud 2007/47-UK-12, y por el Ministerio de Educación, Ciencia, Investigación y Deporte de la República Eslovaca, VEGA 1/0071/11.

Ninguno de los autores ha declarado conflicto de intereses.