Aunque la radiografía de tórax constituye el primer paso y nos puede proporcionar información sobre la presencia de derrame, engrosamiento pleural difuso o masas, la tomografía computarizada (TC) —preferiblemente con contraste— es esencial para la correcta evaluación del paciente y la elección de los pasos diagnósticos a seguir: un engrosamiento pleural difuso y con prominencias nodulares sugiere mesotelioma, especialmente en un paciente con historia de exposición a asbesto en cualquiera de sus modalidades11. No obstante, la TC es poco sensible para valorar una posible afectación ganglionar mediastínica o la existencia de afectación pleural contralateral o peritoneal. Para investigar estos aspectos, y la presencia de posibles metástasis a distancia, es mucho más útil la tomografía de emisión de positrones (positron emission tomography [PET]), especialmente si se combina con TC (PET-TC)12. La PET-TC desempeña un papel relevante en la estadificación preoperatoria del mesotelioma pleural maligno, en la valoración de la respuesta al tratamiento y para detectar la posible aparición de recidivas13. No obstante, su sensibilidad y especificidad son bajas para detectar enfermedad N2 en el mesotelioma14, y pueden observarse falsos positivos en pleuritis tuberculosa15, empiema16 o en pacientes con historia de pleurodesis previa17.

La resonancia magnética nuclear (RMN) proporciona un mejor contraste que la TC para definir la invasión de la pared torácica por el mesotelioma, pero no es capaz de detectar fiablemente la presencia de enfermedad metastásica18.

La toracocentesis puede proporcionar algunos datos sugestivos —pero rara vez diagnósticos— de mesotelioma: niveles altos de ácido hialurónico (>100.000ng/ml) son altamente sugestivos de mesotelioma pleural maligno19, y también se le atribuye un marcado valor pronóstico, de modo que un ácido hialurónico elevado se relaciona con mayor supervivencia20.

Los niveles de adenosín-deaminasa (ADA) pueden encontrarse elevados en pacientes con mesotelioma21, pero antes de etiquetarlos como falsos positivos del ADA hay que tener en cuenta que en ocasiones pueden coexistir mesotelioma maligno y pleuritis tuberculosa, y por ello se recomienda hacer cultivo para M. tuberculosis en estos casos22.

La citología del líquido pleural puede evidenciar la presencia de mesotelioma, pero con frecuencia plantea problemas entre hiperplasia mesotelial benigna y maligna23, y además es incapaz de demostrar el carácter invasivo del tumor (que actualmente se considera una característica esencial para el diagnóstico definitivo)24. No obstante, en algunos casos excepcionales se pueden combinar citología y técnicas de imagen para valorar la invasión extrapleural25. Por otro lado, las técnicas inmunocitoquímicas/histoquímicas son siempre necesarias para establecer la distinción entre mesotelioma y adenocarcinoma metastásico en la pleura26, y para ello se requiere tejido obtenido mediante biopsia, o bloques celulares preparados mediante inclusión en parafina del botón celular tras centrifugado de un volumen suficiente de líquido pleural (>100ml). La combinación de todos los siguientes supuestos puede proporcionar con suficiente fiabilidad el diagnóstico de mesotelioma: proliferación mesotelial atípica en el líquido pleural+estudios inmunohistoquímicos compatibles con mesotelioma en bloques celulares+engrosamiento pleural difuso con nodulaciones+ausencia de masas en el pulmón o en cualquier otro órgano que sugieran otro tumor primario27. No obstante, y especialmente por las implicaciones legales que supone el diagnóstico de mesotelioma maligno en la mayoría de los casos, y también cuando se plantea intervención quirúrgica, hay que intentar siempre obtener muestras amplias de tejido para tipificar con mayor seguridad el tumor28.

Clásicamente se distinguen los tipos epitelioide, sarcomatoso y bifásico en el mesotelioma pleural maligno, pero también hay raros subtipos, como el mesotelioma desmoplásico (que se puede confundir con pleuritis fibrosa benigna), el mesotelioma de células pequeñas y el mesotelioma linfohistiocitoide (que podría confundirse con un linfoma), y los estudios inmunohistoquímicos son esenciales para establecer la distinción entre ellos. No obstante, no existe ningún marcador con un 100% de sensibilidad y especificidad para mesotelioma, y por ello es imprescindible acudir a distintos paneles de anticuerpos monoclonales, incluyendo al menos 2 marcadores positivos para mesotelioma (en el subtipo epitelioide serían preferibles calretinina [particularmente útil si tiñe el núcleo, además del citoplasma]), Wilms tumor antigen 1 (WT-1) o epithelial membrane antigen (EMA) o citoqueratinas de amplio espectro y bajo peso molecular, como las CK5 o CK6 y 2 marcadores negativos, como el Ber-EP4 (marcador de membrana) y el thyroid transcription factor 1 (TTF-1, marcador nuclear). El carcinoembryonic antigen (CEA) es muy útil para distinguir carcinoma metastásico —especialmente de origen pulmonar— de mesotelioma (en el que prácticamente siempre es negativo), y en caso de sospecha de mesotelioma en una mujer es conveniente investigar también la expresión de endoplasmic reticulum (ER), que nunca aparece en mesotelioma y sí en tumores metastásicos de mama28 (tabla 1). Cuando el tumor presenta un componente sarcomatoso es en muchas ocasiones necesario distinguirlo de tumores metastásicos, como el escamoso de pulmón o el carcinoma de células transicionales. Aunque algunos de los anticuerpos usados para el mesotelioma epiteliode son también válidos para el sarcomatoso, con frecuencia hay que apoyarse en otros diferentes, como p63 y MOC 31 (tabla 2).

La biopsia pleural «ciega» con aguja (sin uso de técnicas de imagen en tiempo real) proporciona resultados poco satisfactorios para el diagnóstico de mesotelioma, no solo por la falta de control en cuanto al punto exacto de donde se obtienen las muestras, sino también por el pequeño tamaño de estas. Cuando hay engrosamiento pleural nodular difuso el rendimiento de la biopsia con aguja puede mejorar considerablemente si se realiza con la ayuda de TC29,30 o ecografía en tiempo real31. En un estudio se alcanzó un rendimiento diagnóstico del 75% en los casos en que las biopsias eran>10mm, mientras que solo se obtuvo el 8% cuando eran menores32, y esto aboga claramente por la toracoscopia como técnica diagnóstica en el mesotelioma pleural maligno. La toracoscopia (o pleuroscopia) se puede realizar con anestesia local y analgesia/sedación intravenosa33, y nosotros hemos diagnosticado más de 80 mesoteliomas pleurales con este método34 (fig. 1). La video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) permite una mejor estadificación del tumor (especialmente en el área mediastínica) e incluso hacer pleurectomía/decorticación, pero requiere más recursos, incluyendo anestesia general e intubación traqueal35. El rendimiento de la pleuroscopia (también llamada «toracoscopia médica») es subóptimo en el mesotelioma con componente sarcomatoso36, y entonces es preferible obtener muestras más representativas mediante VATS o minitoracotomía37.

Figura 1.

Variados aspectos toracoscópicos del mesotelioma pleural maligno. A. Infiltración masiva de la pleura parietal por mesotelioma maligno de tipo epitelioide. B. Infiltración difusa de la pleura parietal y visceral por mesotelioma maligno de tipo epitelioide. C. Nódulos «perlados» en afectación masiva de la pleura parietal por mesotelioma de tipo epitelioide. D. Placas pleurales y masas de mesotelioma de tipo sarcomatoso en la pleura parietal.

(0.21MB).

Uno de los principales retos con que nos enfrentamos radica en el hecho de que, si bien tenemos identificada la población de riesgo (individuos expuestos de una u otra forma a asbesto), carecemos en la actualidad de herramientas para conseguir un diagnóstico suficientemente precoz que permita aplicar un tratamiento radical en el mesotelioma. Esto implica la necesidad de biomarcadores capaces de detectar la enfermedad antes de que se desarrolle derrame o engrosamiento pleural difuso, y por ahora tampoco se dispone de técnicas de imagen con suficiente sensibilidad y especificidad para lograr ese objetivo.

El biomarcador que más atención ha recibido en los últimos años es la mesotelina soluble, la cual guarda una estrecha correlación con el tamaño y progresión tumoral en el mesotelioma de estirpe epitelioide (no sarcomatoso, en el que suele ser negativo)38. No obstante, sus valores se influyen por la función renal, y uno de sus mayores problemas radica en la identificación de un punto de corte adecuado para distinguir entre afectación pleural benigna y maligna39. En todo caso, parece claro que los niveles de mesotelina son más útiles en líquido pleural que en suero, y esto viene a limitar mucho su valor para el diagnóstico precoz en sujetos con historia de exposición a asbesto pero sin derrame pleural. Ante una baja probabilidad pretest de padecer mesotelioma, niveles bajos de mesotelina pueden ayudar a descartarlo, mientras que niveles altos refuerzan el uso de técnicas diagnósticas más invasivas en un paciente con sospecha de mesotelioma40–42. En todo caso, parece que la mesotelina es más útil para monitorizar el tratamiento que para el diagnóstico diferencial en los derrames pleurales43.

Tratando de superar los problemas de la mesotelina y otros marcadores se ha publicado recientemente que la fibulina-3 es capaz de distinguir entre personas sanas con historia de exposición a asbesto y pacientes con mesotelioma, e incluso entre mesotelioma y otros procesos malignos o benignos de la pleura. En un estudio de Pass et al. la fibulina en plasma presentó una sensibilidad del 96,7% y una especificidad del 95,5% para un punto de corte de 52,8ng/ml. Cuando se compararon pacientes con mesotelioma en fase relativamente temprana e individuos expuestos a asbesto pero sin evidencia de enfermedad, la sensibilidad fue de un 100% y la especificidad de 94,1% para un punto de corte de 46ng/ml de fibulina-344. Estos excelentes resultados requieren adecuada validación externa todavía, y también hay que tener en cuenta que el modo en el que se extraen y procesan las muestras puede influir significativamente en los resultados: en el caso de la fibulina su determinación en plasma (en la que no se ha activado el proceso de coagulación) es mucho más fiable que en suero, debido a las interacciones entre trombina y fibulina, como también ocurre con otros marcadores45.

En los últimos años se está trabajando intensamente en estudios de expresión génica en mesotelioma46, y se pone bastante énfasis en la expresión de determinadas proteínas como la aquaporina-1, que está relacionada con el transporte selectivo de agua a través de la membrana y con la proliferación celular47, y también destaca el estudio de micro-RNA (miRNA) en mesotelioma. Los miRNA son RNA cortos (17 a 22 nucleótidos) —no codificantes de proteínas— que regulan la expresión génica y desempeñan un importante papel en la oncogénesis48. Tienen alta especificidad tisular para detectar el origen de un tumor y también para distinguir mesotelioma de otros tumores metastásicos de la pleura49. Por otra parte, la detección de miRNA en sangre periférica podría convertirlos en excelentes marcadores de mesotelioma en un próximo futuro50.

El principal objetivo de la cirugía es resecar macroscópicamente todo el tumor, asumiendo que con ello se obtiene una mejor supervivencia, y que los pacientes en los que quedan restos de tumor macroscópicamente visibles la supervivencia es menor53. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que no es posible conseguir una resección completa (macro y microscópica) en este tumor, independientemente de la técnica quirúrgica que se aplique, y por ello se acepta que la cirugía se oriente a controlar localmente la enfermedad, eliminar el derrame pleural, liberar el pulmón atrapado por el tumor, mejorar los trastornos de la ventilación/perfusión y paliar el dolor provocado por la invasión de la pared torácica54. Todas estas consideraciones se aplican especialmente al mesotelioma de tipo epitelioide, ya que el de componente sarcomatoso o bifásico tiene peor pronóstico y es en consecuencia un peor candidato para cualquier tipo de cirugía51.

Implica la resección en bloque del pulmón y la pleura parietal, y habitualmente se completa con resección pericárdica y del diafragma de ese lado, además de disección sistemática de las cadenas ganglionares mediastínicas. Aunque la mortalidad perioperatoria se sitúa alrededor del 5% en centros con amplia experiencia, tiene alta morbilidad, incluyendo complicaciones cardíacas, respiratorias (que pueden adquirir especial relevancia por la situación unipulmonar en que queda el paciente tras la neumonectomía extrapleural [NEP]), fístula broncopleural, empiema y sangrado, entre otras55,56. En todo caso, y a causa de la habitual persistencia de residuos macro o microscópicos de tumor, esta intervención se ha de plantear en el marco de una terapia multimodal, que se apoya en el uso combinado de cirugía, quimioterapia y radioterapia57. Ocasionalmente se ha usado también la hipertermia —combinada con quimioterapia— o la terapia fotodinámica locales58. En muchos de los protocolos de terapia multimodal se administra quimioterapia como tratamiento de inducción antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante), y tras la resección se aplica radioterapia sobre el hemitórax afecto59. No obstante, las guías clínicas más recientes recomiendan no intervenir quirúrgicamente si se observa progreso de la enfermedad tras la quimioterapia neoadyuvante y, en todo caso, recomiendan que la NEP se realice solo en el contexto de ensayos clínicos bien controlados y por grupos especializados en esta técnica27,28.

La radioterapia radical aplicada a todo un hemitórax está seriamente limitada por el riesgo de dañar órganos críticos como el pulmón, el hígado, el corazón, la médula espinal y el esófago, y para paliarlo se están optimizando las técnicas de aplicación67, aunque no hay evidencias convincentes de que por sí sola prolongue la supervivencia de los pacientes con mesotelioma68. Por otro lado, la radioterapia paliativa desempeña un papel importante para el control del dolor provocado por la infiltración de la pared torácica69,70. Clásicamente se había recomendado administrar radioterapia profiláctica para evitar la siembra tumoral en las cicatrices de toracoscopia o toracotomía71,72, pero esta práctica no está soportada por las evidencias disponibles, y se desaconseja en la actualidad27,28.

En las guías clínicas recientes se recomienda no demorar la administración de quimioterapia, y se debería tomar en consideración antes de que aparezca deterioro funcional del paciente27,28. La combinación de varios agentes (incluyendo pemetrexed y compuestos de platino) produce en general mejores resultados que la monoterapia73,74. La tendencia actual se orienta a investigar nuevas dianas terapéuticas centradas en controlar angiogénesis y vías apoptóticas a través de ligandos específicos, incluyendo platelet derived growth factor (PDGF, que se sobreexpresa con bastante frecuencia en el mesotelioma y se asocia a menor supervivencia) y mesotelina (que se expresa solo en el subtipo epitelial) entre otros75,76. También dentro de la terapia multimodal la inmunoterapia puede ejercer un importante papel en el tratamiento del mesotelioma, porque este tumor es capaz de evadir el sistema inmune a través de células T-reguladoras (Treg) y macrófagos M2, y nuevas estrategias terapéuticas que combinan la citorreducción quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia pueden conseguir un mejor control de la enfermedad77. Desde la inmunoterapia pasiva (usando citoquinas o anticuerpos específicos) hasta la modulación de la respuesta inmune mediante células dendríticas u otras, hay un amplio espectro de posibilidades para conseguir efectos antitumorales marcadamente sinérgicos78–80.

El control del derrame pleural es prioritario en la mayoría de los pacientes con mesotelioma pleural maligno, y la pleurodesis con talco puede ser una buena opción. No obstante, en nuestra experiencia suelen producirse más fallos de la pleurodesis en este tumor que en otros, y ello podría atribuirse a la imposibilidad de re-expandir adecuadamente el pulmón, enclaustrado por el tumor81. Así, estudios previos de nuestro grupo evidencian que la extensión del tumor en la cavidad pleural influye negativamente sobre la pleurodesis82. No obstante, es probable que influyan también otros factores biológicos no bien conocidos hasta la fecha. Según recientes experimentos realizados in vitro por nuestro grupo, las células mesoteliales malignas son más resistentes a la acción del talco que otras líneas celulares, y esto se pone de manifiesto tanto en la modulación/bloqueo de la angiogénesis como en la proliferación celular (datos no publicados).

Cuando falla la pleurodesis, o si se considera poco factible por la presencia de pulmón atrapado masivamente por el tumor, la mejor opción es la colocación de un catéter pleural tunelizado, que permite la evacuación domiciliaria del líquido pleural e induce pleurodesis espontánea en una considerable proporción de casos83–86.

Es importante tener en cuenta que la realización de pleurodesis previa no impide la resección quirúrgica en el caso del mesotelioma, independientemente de la técnica que se emplee (NEP o pleurectomía/decorticación)54.