Diagnóstico y tratamiento del mesotelioma pleural maligno

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Placas pleurales y masas de mesotelioma de tipo sarcomatoso en la pleura parietal." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl mesotelioma es un tumor que deriva de la superficie mesodérmica de la cavidad celómica embrionaria, que posteriormente dará lugar a la pleura, al pericardio, al peritoneo y a la tunica vaginalis del testículo. Este origen mesodérmico le confiere la potencialidad de desarrollar un componente epitelioide y otro sarcomatoso. Desde la década de los 50 del pasado siglo se conoce la asociación de este tumor con el asbesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, particularmente en sus formas de «amianto azul» (o crocidolita) y «amianto blanco» (crisotilo), y también es bien conocida su relación con la exposición a erionita, que es un contaminante natural del suelo en varias regiones del mundo, particularmente en la región de Capadocia (Turquía), donde se observa una incidencia muy elevada de mesotelioma, probablemente asociada también a una cierta susceptibilidad genética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En aproximadamente el 80% de los casos de mesotelioma hay una relación causa-efecto con exposición laboral a asbesto, con un amplio espectro de profesiones implicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>, pero también hay que tener en cuenta la posible exposición ambiental, en general por vecindad con minas o fábricas donde se manipula el mineral o por contaminación a través de la ropa de trabajadores del asbesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Se ha demostrado una relación dosis-respuesta entre exposición acumulada a asbesto (altos niveles de exposición, duración de la exposición, o ambos) y mesotelioma maligno, y no hay ningún umbral por debajo del cual se descarte el riesgo de contraer la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5–7</a>. El mesotelioma puede aparecer en cualquiera de las estructuras de origen mesodérmico mencionadas más arriba, pero la presentación más frecuente (en más del 90% de los casos) es la pleural, aunque su incidencia es relativamente baja, y oscila entre los 7 casos por millón de habitantes/año en Japón y los 40 en Australia, dependiendo fundamentalmente de la exposición a asbesto en décadas pasadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. En Europa se estima la incidencia en 20 casos por millón/año, con notable variación entre países (también en relación con la historia de exposición a asbesto en el pasado), pero en todo caso se prevé un aumento global, en función del largo período de latencia entre exposición y manifestación de la enfermedad, que se sitúa alrededor de los 40 años, con un amplio margen entre los valores extremos (hasta 75 años en la serie de Bianchi et al.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Basándose en el consumo de asbesto se ha estimado que el pico de máxima incidencia de mesotelioma se registrará alrededor del año 2020 en Europa, con marcadas diferencias entre países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>.Para preparar el presente artículo se ha hecho una búsqueda en PubMed (<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed">http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed</a>) (actualizada el 18 de marzo de 2014) combinando los términos malignant+pleural+mesothelioma, y se han encontrado 4.670 artículos (736 revisiones entre ellos). Los estudios prospectivos detallados y con series amplias, las guías clínicas basadas en la evidencia y algunos trabajos sobre aspectos muy concretos, como biomarcadores o técnicas novedosas con perspectivas de futuro, han constituido la base para incluir los artículos más relevantes en la presente revisión sobre mesotelioma pleural maligno.Diagnóstico del mesotelioma pleural malignoEl mesotelioma puede presentar inicialmente un cuadro clínico de disnea, generalmente relacionada con el desarrollo de derrame pleural, y también es muy frecuente que se acompañe de dolor pleural, que no suele guardar clara relación con los movimientos respiratorios. En etapas precoces es rara la pérdida de peso o cualquier otra sintomatología, aunque más adelante suele aparecer marcada retracción del hemitórax, y el dolor adquiere especial intensidad y persistencia.Técnicas de imagen en el diagnóstico del mesoteliomaAunque la radiografía de tórax constituye el primer paso y nos puede proporcionar información sobre la presencia de derrame, engrosamiento pleural difuso o masas, la tomografía computarizada (TC) —preferiblemente con contraste— es esencial para la correcta evaluación del paciente y la elección de los pasos diagnósticos a seguir: un engrosamiento pleural difuso y con prominencias nodulares sugiere mesotelioma, especialmente en un paciente con historia de exposición a asbesto en cualquiera de sus modalidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>. No obstante, la TC es poco sensible para valorar una posible afectación ganglionar mediastínica o la existencia de afectación pleural contralateral o peritoneal. Para investigar estos aspectos, y la presencia de posibles metástasis a distancia, es mucho más útil la tomografía de emisión de positrones (positron emission tomography [PET]), especialmente si se combina con TC (PET-TC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. La PET-TC desempeña un papel relevante en la estadificación preoperatoria del mesotelioma pleural maligno, en la valoración de la respuesta al tratamiento y para detectar la posible aparición de recidivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. No obstante, su sensibilidad y especificidad son bajas para detectar enfermedad N2 en el mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, y pueden observarse falsos positivos en pleuritis tuberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, empiema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> o en pacientes con historia de pleurodesis previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.La resonancia magnética nuclear (RMN) proporciona un mejor contraste que la TC para definir la invasión de la pared torácica por el mesotelioma, pero no es capaz de detectar fiablemente la presencia de enfermedad metastásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>.Estudio del líquido pleuralLa toracocentesis puede proporcionar algunos datos sugestivos —pero rara vez diagnósticos— de mesotelioma: niveles altos de ácido hialurónico (>100.000ng/ml) son altamente sugestivos de mesotelioma pleural maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>, y también se le atribuye un marcado valor pronóstico, de modo que un ácido hialurónico elevado se relaciona con mayor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>.Los niveles de adenosín-deaminasa (ADA) pueden encontrarse elevados en pacientes con mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, pero antes de etiquetarlos como falsos positivos del ADA hay que tener en cuenta que en ocasiones pueden coexistir mesotelioma maligno y pleuritis tuberculosa, y por ello se recomienda hacer cultivo para M. tuberculosis en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>.La citología del líquido pleural puede evidenciar la presencia de mesotelioma, pero con frecuencia plantea problemas entre hiperplasia mesotelial benigna y maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>, y además es incapaz de demostrar el carácter invasivo del tumor (que actualmente se considera una característica esencial para el diagnóstico definitivo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. No obstante, en algunos casos excepcionales se pueden combinar citología y técnicas de imagen para valorar la invasión extrapleural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>. Por otro lado, las técnicas inmunocitoquímicas/histoquímicas son siempre necesarias para establecer la distinción entre mesotelioma y adenocarcinoma metastásico en la pleura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>, y para ello se requiere tejido obtenido mediante biopsia, o bloques celulares preparados mediante inclusión en parafina del botón celular tras centrifugado de un volumen suficiente de líquido pleural (>100ml). La combinación de todos los siguientes supuestos puede proporcionar con suficiente fiabilidad el diagnóstico de mesotelioma: proliferación mesotelial atípica en el líquido pleural+estudios inmunohistoquímicos compatibles con mesotelioma en bloques celulares+engrosamiento pleural difuso con nodulaciones+ausencia de masas en el pulmón o en cualquier otro órgano que sugieran otro tumor primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. No obstante, y especialmente por las implicaciones legales que supone el diagnóstico de mesotelioma maligno en la mayoría de los casos, y también cuando se plantea intervención quirúrgica, hay que intentar siempre obtener muestras amplias de tejido para tipificar con mayor seguridad el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Diagnóstico histológico del mesotelioma pleural malignoClásicamente se distinguen los tipos epitelioide, sarcomatoso y bifásico en el mesotelioma pleural maligno, pero también hay raros subtipos, como el mesotelioma desmoplásico (que se puede confundir con pleuritis fibrosa benigna), el mesotelioma de células pequeñas y el mesotelioma linfohistiocitoide (que podría confundirse con un linfoma), y los estudios inmunohistoquímicos son esenciales para establecer la distinción entre ellos. No obstante, no existe ningún marcador con un 100% de sensibilidad y especificidad para mesotelioma, y por ello es imprescindible acudir a distintos paneles de anticuerpos monoclonales, incluyendo al menos 2 marcadores positivos para mesotelioma (en el subtipo epitelioide serían preferibles calretinina [particularmente útil si tiñe el núcleo, además del citoplasma]), Wilms tumor antigen 1 (WT-1) o epithelial membrane antigen (EMA) o citoqueratinas de amplio espectro y bajo peso molecular, como las CK5 o CK6 y 2 marcadores negativos, como el Ber-EP4 (marcador de membrana) y el thyroid transcription factor 1 (TTF-1, marcador nuclear). El carcinoembryonic antigen (CEA) es muy útil para distinguir carcinoma metastásico —especialmente de origen pulmonar— de mesotelioma (en el que prácticamente siempre es negativo), y en caso de sospecha de mesotelioma en una mujer es conveniente investigar también la expresión de endoplasmic reticulum (ER), que nunca aparece en mesotelioma y sí en tumores metastásicos de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Cuando el tumor presenta un componente sarcomatoso es en muchas ocasiones necesario distinguirlo de tumores metastásicos, como el escamoso de pulmón o el carcinoma de células transicionales. Aunque algunos de los anticuerpos usados para el mesotelioma epiteliode son también válidos para el sarcomatoso, con frecuencia hay que apoyarse en otros diferentes, como p63 y MOC 31 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Biopsia pleural y toracoscopia para el diagnóstico de mesoteliomaLa biopsia pleural «ciega» con aguja (sin uso de técnicas de imagen en tiempo real) proporciona resultados poco satisfactorios para el diagnóstico de mesotelioma, no solo por la falta de control en cuanto al punto exacto de donde se obtienen las muestras, sino también por el pequeño tamaño de estas. Cuando hay engrosamiento pleural nodular difuso el rendimiento de la biopsia con aguja puede mejorar considerablemente si se realiza con la ayuda de TC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a> o ecografía en tiempo real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. En un estudio se alcanzó un rendimiento diagnóstico del 75% en los casos en que las biopsias eran>10mm, mientras que solo se obtuvo el 8% cuando eran menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>, y esto aboga claramente por la toracoscopia como técnica diagnóstica en el mesotelioma pleural maligno. La toracoscopia (o pleuroscopia) se puede realizar con anestesia local y analgesia/sedación intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, y nosotros hemos diagnosticado más de 80 mesoteliomas pleurales con este método<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) permite una mejor estadificación del tumor (especialmente en el área mediastínica) e incluso hacer pleurectomía/decorticación, pero requiere más recursos, incluyendo anestesia general e intubación traqueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. El rendimiento de la pleuroscopia (también llamada «toracoscopia médica») es subóptimo en el mesotelioma con componente sarcomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>, y entonces es preferible obtener muestras más representativas mediante VATS o minitoracotomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Diagnóstico precoz en el mesotelioma pleural malignoUno de los principales retos con que nos enfrentamos radica en el hecho de que, si bien tenemos identificada la población de riesgo (individuos expuestos de una u otra forma a asbesto), carecemos en la actualidad de herramientas para conseguir un diagnóstico suficientemente precoz que permita aplicar un tratamiento radical en el mesotelioma. Esto implica la necesidad de biomarcadores capaces de detectar la enfermedad antes de que se desarrolle derrame o engrosamiento pleural difuso, y por ahora tampoco se dispone de técnicas de imagen con suficiente sensibilidad y especificidad para lograr ese objetivo.Biomarcadores en el diagnóstico de mesotelioma malignoEl biomarcador que más atención ha recibido en los últimos años es la mesotelina soluble, la cual guarda una estrecha correlación con el tamaño y progresión tumoral en el mesotelioma de estirpe epitelioide (no sarcomatoso, en el que suele ser negativo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>. No obstante, sus valores se influyen por la función renal, y uno de sus mayores problemas radica en la identificación de un punto de corte adecuado para distinguir entre afectación pleural benigna y maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. En todo caso, parece claro que los niveles de mesotelina son más útiles en líquido pleural que en suero, y esto viene a limitar mucho su valor para el diagnóstico precoz en sujetos con historia de exposición a asbesto pero sin derrame pleural. Ante una baja probabilidad pretest de padecer mesotelioma, niveles bajos de mesotelina pueden ayudar a descartarlo, mientras que niveles altos refuerzan el uso de técnicas diagnósticas más invasivas en un paciente con sospecha de mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40–42</a>. En todo caso, parece que la mesotelina es más útil para monitorizar el tratamiento que para el diagnóstico diferencial en los derrames pleurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>.Tratando de superar los problemas de la mesotelina y otros marcadores se ha publicado recientemente que la fibulina-3 es capaz de distinguir entre personas sanas con historia de exposición a asbesto y pacientes con mesotelioma, e incluso entre mesotelioma y otros procesos malignos o benignos de la pleura. En un estudio de Pass et al. la fibulina en plasma presentó una sensibilidad del 96,7% y una especificidad del 95,5% para un punto de corte de 52,8ng/ml. Cuando se compararon pacientes con mesotelioma en fase relativamente temprana e individuos expuestos a asbesto pero sin evidencia de enfermedad, la sensibilidad fue de un 100% y la especificidad de 94,1% para un punto de corte de 46ng/ml de fibulina-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Estos excelentes resultados requieren adecuada validación externa todavía, y también hay que tener en cuenta que el modo en el que se extraen y procesan las muestras puede influir significativamente en los resultados: en el caso de la fibulina su determinación en plasma (en la que no se ha activado el proceso de coagulación) es mucho más fiable que en suero, debido a las interacciones entre trombina y fibulina, como también ocurre con otros marcadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>.En los últimos años se está trabajando intensamente en estudios de expresión génica en mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, y se pone bastante énfasis en la expresión de determinadas proteínas como la aquaporina-1, que está relacionada con el transporte selectivo de agua a través de la membrana y con la proliferación celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>, y también destaca el estudio de micro-RNA (miRNA) en mesotelioma. Los miRNA son RNA cortos (17 a 22 nucleótidos) —no codificantes de proteínas— que regulan la expresión génica y desempeñan un importante papel en la oncogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>. Tienen alta especificidad tisular para detectar el origen de un tumor y también para distinguir mesotelioma de otros tumores metastásicos de la pleura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. Por otra parte, la detección de miRNA en sangre periférica podría convertirlos en excelentes marcadores de mesotelioma en un próximo futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.Tratamiento del mesotelioma pleural malignoEl mesotelioma pleural suele tener escasa respuesta a quimioterapia y a radioterapia, y la cirugía es raramente curativa, porque el tumor se diagnostica en general demasiado tarde, y por ello tiene especial importancia la cuidadosa evaluación de cada paciente antes de elegir la mejor modalidad terapéutica. Si se está considerando la aplicación de un tratamiento radical es crítico evaluar la función pulmonar y cardíaca, la presencia de otros factores de comorbilidad y el estado físico y psicológico del paciente. La elección entre las distintas opciones terapéuticas viene dictada por la situación clínica y los estudios de extensión tumoral (TNM) mediante técnicas de imagen. No obstante, ninguna de las técnicas disponibles en la actualidad es suficientemente precisa para asegurar la «T» y la «N» en el mesotelioma pleural maligno, y es muy frecuente que la estadificación posquirúrgica supere ampliamente a la previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Hasta que se consiga una estadificación TNM más robusta se aconseja seguir la establecida por la Union Internationale contre le Cancer (UICC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Tratamiento quirúrgico en el mesotelioma pleural malignoEl principal objetivo de la cirugía es resecar macroscópicamente todo el tumor, asumiendo que con ello se obtiene una mejor supervivencia, y que los pacientes en los que quedan restos de tumor macroscópicamente visibles la supervivencia es menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que no es posible conseguir una resección completa (macro y microscópica) en este tumor, independientemente de la técnica quirúrgica que se aplique, y por ello se acepta que la cirugía se oriente a controlar localmente la enfermedad, eliminar el derrame pleural, liberar el pulmón atrapado por el tumor, mejorar los trastornos de la ventilación/perfusión y paliar el dolor provocado por la invasión de la pared torácica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Todas estas consideraciones se aplican especialmente al mesotelioma de tipo epitelioide, ya que el de componente sarcomatoso o bifásico tiene peor pronóstico y es en consecuencia un peor candidato para cualquier tipo de cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>.Neumonectomía extrapleuralImplica la resección en bloque del pulmón y la pleura parietal, y habitualmente se completa con resección pericárdica y del diafragma de ese lado, además de disección sistemática de las cadenas ganglionares mediastínicas. Aunque la mortalidad perioperatoria se sitúa alrededor del 5% en centros con amplia experiencia, tiene alta morbilidad, incluyendo complicaciones cardíacas, respiratorias (que pueden adquirir especial relevancia por la situación unipulmonar en que queda el paciente tras la neumonectomía extrapleural [NEP]), fístula broncopleural, empiema y sangrado, entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55,56</a>. En todo caso, y a causa de la habitual persistencia de residuos macro o microscópicos de tumor, esta intervención se ha de plantear en el marco de una terapia multimodal, que se apoya en el uso combinado de cirugía, quimioterapia y radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>. Ocasionalmente se ha usado también la hipertermia —combinada con quimioterapia— o la terapia fotodinámica locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. En muchos de los protocolos de terapia multimodal se administra quimioterapia como tratamiento de inducción antes de la cirugía (quimioterapia neoadyuvante), y tras la resección se aplica radioterapia sobre el hemitórax afecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. No obstante, las guías clínicas más recientes recomiendan no intervenir quirúrgicamente si se observa progreso de la enfermedad tras la quimioterapia neoadyuvante y, en todo caso, recomiendan que la NEP se realice solo en el contexto de ensayos clínicos bien controlados y por grupos especializados en esta técnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>.Pleurectomía/decorticaciónAunque está asociada a mayor riesgo de recidiva local que la NEP, presenta menos complicaciones que aquella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>, y se orienta fundamentalmente a liberar el pulmón y la pared torácica de la constricción provocada por el tumor. Los pacientes con presencia macroscópica difusa de tumor en la pleura parietal, pero solo focal en la visceral, son los mejores candidatos para este tipo de cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Puede realizarse mediante VATS, que presenta la ventaja de minimizar la morbilidad asociada a la toracotomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a> y la posibilidad de hacer pleurodesis en el mismo acto si no se puede completar la resección.La NEP plantea un abordaje más radical, pero en los últimos años se han cuestionado ampliamente sus ventajas sobre la pleurectomía/decorticación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,63</a>, y en un reciente estudio aleatorizado en el Reino Unido (estudio Mesothelioma and Radical Surgery [MARS]) no se demostró la superioridad de una sobre otra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>. Por otro lado, el estudio MARS ha sido duramente criticado por las importantes desviaciones que se produjeron sobre el protocolo planteado inicialmente y por el número de pacientes que finalmente quedaron incluidos en cada una de las ramas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. En todo caso, y aunque para algunos grupos con amplia experiencia en ambas técnicas se considera inadecuado dejar sin resecar el tumor macroscópicamente visible (lo que conlleva un peor pronóstico)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>, va ganando adeptos la idea de resecar el mayor volumen posible del tumor, pero preservando el pulmón subyacente, y combinando en todo caso la cirugía con quimioterapia y radioterapia, en el marco de una terapia trimodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>.Radioterapia en el mesotelioma pleural malignoLa radioterapia radical aplicada a todo un hemitórax está seriamente limitada por el riesgo de dañar órganos críticos como el pulmón, el hígado, el corazón, la médula espinal y el esófago, y para paliarlo se están optimizando las técnicas de aplicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a>, aunque no hay evidencias convincentes de que por sí sola prolongue la supervivencia de los pacientes con mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">68</a>. Por otro lado, la radioterapia paliativa desempeña un papel importante para el control del dolor provocado por la infiltración de la pared torácica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">69,70</a>. Clásicamente se había recomendado administrar radioterapia profiláctica para evitar la siembra tumoral en las cicatrices de toracoscopia o toracotomía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">71,72</a>, pero esta práctica no está soportada por las evidencias disponibles, y se desaconseja en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>.Quimioterapia, inmunoterapia y otras terapias personalizadasEn las guías clínicas recientes se recomienda no demorar la administración de quimioterapia, y se debería tomar en consideración antes de que aparezca deterioro funcional del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>. La combinación de varios agentes (incluyendo pemetrexed y compuestos de platino) produce en general mejores resultados que la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">73,74</a>. La tendencia actual se orienta a investigar nuevas dianas terapéuticas centradas en controlar angiogénesis y vías apoptóticas a través de ligandos específicos, incluyendo platelet derived growth factor (PDGF, que se sobreexpresa con bastante frecuencia en el mesotelioma y se asocia a menor supervivencia) y mesotelina (que se expresa solo en el subtipo epitelial) entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75,76</a>. También dentro de la terapia multimodal la inmunoterapia puede ejercer un importante papel en el tratamiento del mesotelioma, porque este tumor es capaz de evadir el sistema inmune a través de células T-reguladoras (Treg) y macrófagos M2, y nuevas estrategias terapéuticas que combinan la citorreducción quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia y radioterapia pueden conseguir un mejor control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a>. Desde la inmunoterapia pasiva (usando citoquinas o anticuerpos específicos) hasta la modulación de la respuesta inmune mediante células dendríticas u otras, hay un amplio espectro de posibilidades para conseguir efectos antitumorales marcadamente sinérgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">78–80</a>.PleurodesisEl control del derrame pleural es prioritario en la mayoría de los pacientes con mesotelioma pleural maligno, y la pleurodesis con talco puede ser una buena opción. No obstante, en nuestra experiencia suelen producirse más fallos de la pleurodesis en este tumor que en otros, y ello podría atribuirse a la imposibilidad de re-expandir adecuadamente el pulmón, enclaustrado por el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">81</a>. Así, estudios previos de nuestro grupo evidencian que la extensión del tumor en la cavidad pleural influye negativamente sobre la pleurodesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">82</a>. No obstante, es probable que influyan también otros factores biológicos no bien conocidos hasta la fecha. Según recientes experimentos realizados in vitro por nuestro grupo, las células mesoteliales malignas son más resistentes a la acción del talco que otras líneas celulares, y esto se pone de manifiesto tanto en la modulación/bloqueo de la angiogénesis como en la proliferación celular (datos no publicados).Cuando falla la pleurodesis, o si se considera poco factible por la presencia de pulmón atrapado masivamente por el tumor, la mejor opción es la colocación de un catéter pleural tunelizado, que permite la evacuación domiciliaria del líquido pleural e induce pleurodesis espontánea en una considerable proporción de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">83–86</a>.Es importante tener en cuenta que la realización de pleurodesis previa no impide la resección quirúrgica en el caso del mesotelioma, independientemente de la técnica que se emplee (NEP o pleurectomía/decorticación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>.Perspectivas futurasCombinando técnicas de biología molecular y nanotecnología, está emergiendo en los últimos años el concepto de theranostics, que pretende unir diagnóstico y tratamiento en el mismo procedimiento mediante el uso de fármacos dirigidos específicamente a cada fenotipo de neoplasia. Si se consiguiera encontrar los ligandos adecuados se podrían aplicar para el diagnóstico precoz del mesotelioma mediante PET o single photon emission computed tomography (SPECT)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">87–89</a>. Se han desarrollado ya sondas combinadas con técnicas biofluorescentes altamente sensibles y que son capaces de detectar tumores en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">90,91</a>, y también hay técnicas basadas en anticuerpos marcados o nanopartículas para uso con resonancia magnética nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">92,93</a>, y todo ello presenta un buen horizonte para su aplicación en humanos en el futuro. Hasta que esto llegue, parece más realista dedicarse a la búsqueda de marcadores detectables en sangre periférica y que posean adecuada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de mesotelioma maligno. Dentro de esta línea, el campo de investigación más prometedor es —junto con las técnicas de imagen— la exhaustiva búsqueda de marcadores precoces de mesotelioma usando técnicas proteómicas, que analizan simultáneamente los perfiles de gran cantidad de proteínas (más de 1.000) y permitirán preparar paneles configurados para conseguir la máxima sensibilidad y especificidad diagnósticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">94,95</a>. Como se explicó más arriba, la detección de miRNA en sangre periférica constituye también otro campo emergente para lograr un diagnóstico suficientemente precoz en el mesotelioma.En muchos casos se ha planteado el uso de terapia génica en el mesotelioma para compensar la escasa eficacia de la inmunoterapia cuando el tumor está localmente muy avanzado. Para ello se acude a diferentes estrategias como el uso de «genes suicidas» (que transfieren al tumor la capacidad de hacerse sensible a determinados fármacos), la administración de genes oncosupresores o la transferencia de genes inmunomoduladores al espacio pleural<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">96–99</a>. Aunque su aplicación clínica ha obtenido hasta ahora resultados bastante desalentadores por problemas relacionados con los vectores usados y su relativa ineficiencia para controlar una gran masa tumoral, es muy probable que la inclusión de la terapia génica en la estrategia multimodal y su combinación con técnicas basadas en nanotecnología contribuyan muy significativamente a mejorar las perspectivas de tratamiento del mesotelioma pleural maligno en el futuro.Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses.FinanciaciónParte de la investigación de nuestro grupo mencionada en este artículo ha sido financiada por el Proyecto PI-0358-2010, de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía." 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Para aclarar los 2 primeros aspectos hay que basarse en un panel de anticuerpos monoclonales con adecuado estudio inmunohistoquímico —realizado por manos muy expertas— y para el tercero hay que apoyarse en biopsias suficientemente amplias y profundas, y la toracoscopia es la técnica de elección. La biopsia con aguja guiada con técnicas de imagen en tiempo real puede ser de gran ayuda cuando existe marcado engrosamiento nodular difuso y derrame pequeño o ausente. Dadas las dificultades de un diagnóstico precoz, es infrecuente que se consiga un tratamiento curativo mediante cirugía radical (pleuroneumonectomía), por lo que en los últimos años está ganando adeptos la liberación de masa tumoral mediante pleurectomía/decorticación, con asociación de quimio y radioterapia a las técnicas quirúrgicas (terapia multimodal). En los casos en que la cirugía no es factible se plantea la quimioterapia (combinando pemetrexed y compuestos de platino en la mayoría de los casos), con pleurodesis o colocación de un catéter pleural tunelizado si se requiere el control del derrame pleural, y se reserva la radioterapia para el tratamiento del dolor asociado a infiltración de la pared torácica o cualquier otra estructura vecina. En todo caso, es esencial un completo tratamiento de soporte para el control del dolor (que adquiere particular protagonismo en esta neoplasia) en unidades especializadas." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "There are three major challenges in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma: mesothelioma must be distinguished from benign mesothelial hyperplasia; malignant mesothelioma (and its subtypes) must be distinguished from metastatic carcinoma; and invasion of structures adjacent to the pleura must be demonstrated. 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Infiltración masiva de la pleura parietal por mesotelioma maligno de tipo epitelioide. B. Infiltración difusa de la pleura parietal y visceral por mesotelioma maligno de tipo epitelioide. C. Nódulos «perlados» en afectación masiva de la pleura parietal por mesotelioma de tipo epitelioide. D. Placas pleurales y masas de mesotelioma de tipo sarcomatoso en la pleura parietal." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CEA: carcinoembryonic antigen; EMA: epithelial membrane antigen; ER: endoplasmic reticulum marker; TTF-1: thyroid transcription factor-1;WT-1: Wilms tumor antigen 1. Adaptada de Scherpereel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>." 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title="table-entry " align="left" valign="top">Esencial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (núcleo y citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">± (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">WT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (nuclear) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">(Pulmón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Queratinas CK5/CK6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CEA monoclonal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ber-EP4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">± (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TTF-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (núcleo, pulmón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B72.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (citoplasma, pulmón) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ER \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (núcleo, mama) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab722670.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcadores inmunohistoquímicos para diferenciar mesotelioma epitelioide de otros tumores pleurales metastásicos" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "p63: homólogo de p53, pero más útil para el diagnóstico diferencial; WT-1: Wilms tumor antigen 1. Adaptado de Scherpereel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticuerpo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mesotelioma sarcomatoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma escamoso o transicional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Calretinina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (núcleo y citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">WT-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (núcleo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Queratinas CK5/CK6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No útiles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">p63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (núcleo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ber-EP4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Muy útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">± (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (citoplasma) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MOC 31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Útil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">± (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+++ (membrana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab722669.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Marcadores inmunohistoquímicos para diferenciar mesotelioma sarcomatoso de carcinoma escamoso o de células transicionales" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Adaptada de Van Meerbeeck et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extensión tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación unilateral de la pleura parietal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T1a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación de la pleura parietal, con o sin afectación de la pleura mediastínica o diafragmática, pero sin afectación de la pleura visceral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación de la pleura parietal y afectación focal de la visceral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación unilateral de la pleura parietal o visceral, con invasión del pulmón subyacente o del músculo diafragmático \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación unilateral de cualquier zona de la pleura, y con invasión de al menos una de las siguientes estructuras: fascia endotorácica, grasa mediastínica, partes blandas de la pared torácica (focal) o invasión no transmural del pericardio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación de cualquier zona de la pleura, y con invasión de al menos una de las siguientes estructuras: cara interna del pericardio (con o sin derrame), peritoneo, estructuras mediastínicas, pleura contralateral, columna vertebral, invasión difusa de la pared torácica (con o sin destrucción costal) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ausencia de afectación ganglionar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación de ganglios broncopulmonares o hiliares ipsilaterales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación ipsilateral de ganglios mediastínicos, de la a. mamaria interna y/o peridiafragmáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">N3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Afectación contralateral de cualquiera de las estaciones ganglionares mediastínicas y/o mamaria interna y/o supraclavicular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ausencia de metástasis extratorácicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metástasis extratorácicas, hematógenas o en ganglios no regionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estadio I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T1aN0 (1A); T1bN0 (1B) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estadio II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">T2N0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estadio III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cualquier T3, N1 o N2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estadio IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cualquier T4, N3 o M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab722668.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estadificación TNM del mesotelioma pleural maligno" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:99 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the North Western Cape Province" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Ind Med" "fecha" => "1960" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "260" "paginaFinal" => "271" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic-susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(00)04013-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2001" "volumen" => "357" "paginaInicial" => "444" "paginaFinal" => "445" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Normativa sobre el asbesto y sus enfermedades pleuropulmonares" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol" "fecha" => "2005" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "153" "paginaFinal" => "168" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Enfermedad por amianto en una población próxima a una fábrica de fibrocemento" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.arbres.2009.04.007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol" "fecha" => "2009" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "429" "paginaFinal" => "434" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pleural mesothelioma: Dose-response relation at low levels of asbestos exposure in a French population-based case-control study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Epidemiol" "fecha" => "1998" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "133" "paginaFinal" => "142" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mesothelioma: Cases associated with non-occupational and low dose exposures" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Occup Environ Med" "fecha" => "1999" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "505" "paginaFinal" => "513" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Can exposure to very low levels of asbestos induce pleural mesothelioma?" 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Diagnóstico y tratamiento del mesotelioma pleural maligno

Diagnosis and Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma

Francisco Rodríguez Panadero

Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias (UMQER), Hospital Universitario Virgen del Rocío, CSIC, Universidad de Sevilla, Sevilla, España CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), I.S. Carlos III, Madrid, España

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y tambi&#233;n es bien conocida su relaci&#243;n con la exposici&#243;n a erionita&#44; que es un contaminante natural del suelo en varias regiones del mundo&#44; particularmente en la regi&#243;n de Capadocia &#40;Turqu&#237;a&#41;&#44; donde se observa una incidencia muy elevada de mesotelioma&#44; probablemente asociada tambi&#233;n a una cierta susceptibilidad gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En aproximadamente el 80&#37; de los casos de mesotelioma hay una relaci&#243;n causa-efecto con exposici&#243;n laboral a asbesto&#44; con un amplio espectro de profesiones implicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; pero tambi&#233;n hay que tener en cuenta la posible exposici&#243;n ambiental&#44; en general por vecindad con minas o f&#225;bricas donde se manipula el mineral o por contaminaci&#243;n a trav&#233;s de la ropa de trabajadores del asbesto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Se ha demostrado una relaci&#243;n dosis-respuesta entre exposici&#243;n acumulada a asbesto &#40;altos niveles de exposici&#243;n&#44; duraci&#243;n de la exposici&#243;n&#44; o ambos&#41; y mesotelioma maligno&#44; y no hay ning&#250;n umbral por debajo del cual se descarte el riesgo de contraer la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; El mesotelioma puede aparecer en cualquiera de las estructuras de origen mesod&#233;rmico mencionadas m&#225;s arriba&#44; pero la presentaci&#243;n m&#225;s frecuente &#40;en m&#225;s del 90&#37; de los casos&#41; es la pleural&#44; aunque su incidencia es relativamente baja&#44; y oscila entre los 7 casos por mill&#243;n de habitantes&#47;a&#241;o en Jap&#243;n y los 40 en Australia&#44; dependiendo fundamentalmente de la exposici&#243;n a asbesto en d&#233;cadas pasadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En Europa se estima la incidencia en 20 casos por mill&#243;n&#47;a&#241;o&#44; con notable variaci&#243;n entre pa&#237;ses &#40;tambi&#233;n en relaci&#243;n con la historia de exposici&#243;n a asbesto en el pasado&#41;&#44; pero en todo caso se prev&#233; un aumento global&#44; en funci&#243;n del largo per&#237;odo de latencia entre exposici&#243;n y manifestaci&#243;n de la enfermedad&#44; que se sit&#250;a alrededor de los 40 a&#241;os&#44; con un amplio margen entre los valores extremos &#40;hasta 75 a&#241;os en la serie de Bianchi et al&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en el consumo de asbesto se ha estimado que el pico de m&#225;xima incidencia de mesotelioma se registrar&#225; alrededor del a&#241;o 2020 en Europa&#44; con marcadas diferencias entre pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para preparar el presente art&#237;culo se ha hecho una b&#250;squeda en PubMed &#40;<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;pubmed</a>&#41; &#40;actualizada el 18 de marzo de 2014&#41; combinando los t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">malignant</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">pleural</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">mesothelioma</span>&#44; y se han encontrado 4&#46;670 art&#237;culos &#40;736 revisiones entre ellos&#41;&#46; Los estudios prospectivos detallados y con series amplias&#44; las gu&#237;as cl&#237;nicas basadas en la evidencia y algunos trabajos sobre aspectos muy concretos&#44; como biomarcadores o t&#233;cnicas novedosas con perspectivas de futuro&#44; han constituido la base para incluir los art&#237;culos m&#225;s relevantes en la presente revisi&#243;n sobre mesotelioma pleural maligno&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diagn&#243;stico del mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mesotelioma puede presentar inicialmente un cuadro cl&#237;nico de disnea&#44; generalmente relacionada con el desarrollo de derrame pleural&#44; y tambi&#233;n es muy frecuente que se acompa&#241;e de dolor pleural&#44; que no suele guardar clara relaci&#243;n con los movimientos respiratorios&#46; En etapas precoces es rara la p&#233;rdida de peso o cualquier otra sintomatolog&#237;a&#44; aunque m&#225;s adelante suele aparecer marcada retracci&#243;n del hemit&#243;rax&#44; y el dolor adquiere especial intensidad y persistencia&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">T&#233;cnicas de imagen en el diagn&#243;stico del mesotelioma</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la radiograf&#237;a de t&#243;rax constituye el primer paso y nos puede proporcionar informaci&#243;n sobre la presencia de derrame&#44; engrosamiento pleural difuso o masas&#44; la tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; &#8212;preferiblemente con contraste&#8212; es esencial para la correcta evaluaci&#243;n del paciente y la elecci&#243;n de los pasos diagn&#243;sticos a seguir&#58; un engrosamiento pleural difuso y con prominencias nodulares sugiere mesotelioma&#44; especialmente en un paciente con historia de exposici&#243;n a asbesto en cualquiera de sus modalidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; No obstante&#44; la TC es poco sensible para valorar una posible afectaci&#243;n ganglionar mediast&#237;nica o la existencia de afectaci&#243;n pleural contralateral o peritoneal&#46; Para investigar estos aspectos&#44; y la presencia de posibles met&#225;stasis a distancia&#44; es mucho m&#225;s &#250;til la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones &#40;<span class="elsevierStyleItalic">positron emission tomography</span> &#91;PET&#93;&#41;&#44; especialmente si se combina con TC &#40;PET-TC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La PET-TC desempe&#241;a un papel relevante en la estadificaci&#243;n preoperatoria del mesotelioma pleural maligno&#44; en la valoraci&#243;n de la respuesta al tratamiento y para detectar la posible aparici&#243;n de recidivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; No obstante&#44; su sensibilidad y especificidad son bajas para detectar enfermedad N2 en el mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; y pueden observarse falsos positivos en pleuritis tuberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; empiema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o en pacientes con historia de pleurodesis previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41; proporciona un mejor contraste que la TC para definir la invasi&#243;n de la pared tor&#225;cica por el mesotelioma&#44; pero no es capaz de detectar fiablemente la presencia de enfermedad metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Estudio del l&#237;quido pleural</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toracocentesis puede proporcionar algunos datos sugestivos &#8212;pero rara vez diagn&#243;sticos&#8212; de mesotelioma&#58; niveles altos de &#225;cido hialur&#243;nico &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41; son altamente sugestivos de mesotelioma pleural maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; y tambi&#233;n se le atribuye un marcado valor pron&#243;stico&#44; de modo que un &#225;cido hialur&#243;nico elevado se relaciona con mayor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de adenos&#237;n-deaminasa &#40;ADA&#41; pueden encontrarse elevados en pacientes con mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; pero antes de etiquetarlos como falsos positivos del ADA hay que tener en cuenta que en ocasiones pueden coexistir mesotelioma maligno y pleuritis tuberculosa&#44; y por ello se recomienda hacer cultivo para <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citolog&#237;a del l&#237;quido pleural puede evidenciar la presencia de mesotelioma&#44; pero con frecuencia plantea problemas entre hiperplasia mesotelial benigna y maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; y adem&#225;s es incapaz de demostrar el car&#225;cter invasivo del tumor &#40;que actualmente se considera una caracter&#237;stica esencial para el diagn&#243;stico definitivo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; No obstante&#44; en algunos casos excepcionales se pueden combinar citolog&#237;a y t&#233;cnicas de imagen para valorar la invasi&#243;n extrapleural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por otro lado&#44; las t&#233;cnicas inmunocitoqu&#237;micas&#47;histoqu&#237;micas son siempre necesarias para establecer la distinci&#243;n entre mesotelioma y adenocarcinoma metast&#225;sico en la pleura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; y para ello se requiere tejido obtenido mediante biopsia&#44; o bloques celulares preparados mediante inclusi&#243;n en parafina del bot&#243;n celular tras centrifugado de un volumen suficiente de l&#237;quido pleural &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46; La combinaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">todos</span> los siguientes supuestos puede proporcionar con suficiente fiabilidad el diagn&#243;stico de mesotelioma&#58; <span class="elsevierStyleItalic">proliferaci&#243;n mesotelial at&#237;pica en el l&#237;quido pleural</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">estudios inmunohistoqu&#237;micos compatibles con mesotelioma en bloques celulares</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">engrosamiento pleural difuso con nodulaciones</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">ausencia de masas en el pulm&#243;n o en cualquier otro &#243;rgano que sugieran otro tumor primario</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> No obstante&#44; y especialmente por las implicaciones legales que supone el diagn&#243;stico de mesotelioma maligno en la mayor&#237;a de los casos&#44; y tambi&#233;n cuando se plantea intervenci&#243;n quir&#250;rgica&#44; hay que intentar siempre obtener muestras amplias de tejido para tipificar con mayor seguridad el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Diagn&#243;stico histol&#243;gico del mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se distinguen los tipos <span class="elsevierStyleItalic">epitelioide&#44; sarcomatoso y bif&#225;sico</span> en el mesotelioma pleural maligno&#44; pero tambi&#233;n hay raros subtipos&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">mesotelioma desmopl&#225;sico</span> &#40;que se puede confundir con pleuritis fibrosa benigna&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">mesotelioma de c&#233;lulas peque&#241;as</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">mesotelioma linfohistiocitoide</span> &#40;que podr&#237;a confundirse con un linfoma&#41;&#44; y los estudios inmunohistoqu&#237;micos son esenciales para establecer la distinci&#243;n entre ellos&#46; No obstante&#44; no existe ning&#250;n marcador con un 100&#37; de sensibilidad y especificidad para mesotelioma&#44; y por ello es imprescindible acudir a distintos paneles de anticuerpos monoclonales&#44; incluyendo al menos 2 marcadores positivos para mesotelioma &#40;en el subtipo epitelioide ser&#237;an preferibles <span class="elsevierStyleItalic">calretinina</span> &#91;particularmente &#250;til si ti&#241;e el n&#250;cleo&#44; adem&#225;s del citoplasma&#93;&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Wilms tumor antigen 1</span> &#40;WT-1&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">epithelial membrane antigen</span> &#40;EMA&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">citoqueratinas de amplio espectro y bajo peso molecular&#44; como las CK5 o CK6</span> y 2 marcadores negativos&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">Ber-EP4</span> &#40;marcador de membrana&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">thyroid transcription factor 1</span> &#40;TTF-1&#44; marcador nuclear&#41;&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">carcinoembryonic antigen</span> &#40;CEA&#41; es muy &#250;til para distinguir carcinoma metast&#225;sico &#8212;especialmente de origen pulmonar&#8212; de mesotelioma &#40;en el que pr&#225;cticamente siempre es negativo&#41;&#44; y en caso de sospecha de mesotelioma en una mujer es conveniente investigar tambi&#233;n la expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">endoplasmic reticulum</span> &#40;ER&#41;&#44; que nunca aparece en mesotelioma y s&#237; en tumores metast&#225;sicos de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Cuando el tumor presenta un componente sarcomatoso es en muchas ocasiones necesario distinguirlo de tumores metast&#225;sicos&#44; como el escamoso de pulm&#243;n o el carcinoma de c&#233;lulas transicionales&#46; Aunque algunos de los anticuerpos usados para el mesotelioma epiteliode son tambi&#233;n v&#225;lidos para el sarcomatoso&#44; con frecuencia hay que apoyarse en otros diferentes&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">p63</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MOC 31</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Biopsia pleural y toracoscopia para el diagn&#243;stico de mesotelioma</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia pleural &#171;ciega&#187; con aguja &#40;sin uso de t&#233;cnicas de imagen en tiempo real&#41; proporciona resultados poco satisfactorios para el diagn&#243;stico de mesotelioma&#44; no solo por la falta de control en cuanto al punto exacto de donde se obtienen las muestras&#44; sino tambi&#233;n por el peque&#241;o tama&#241;o de estas&#46; Cuando hay engrosamiento pleural nodular difuso el rendimiento de la biopsia con aguja puede mejorar considerablemente si se realiza con la ayuda de TC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> o ecograf&#237;a en tiempo real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En un estudio se alcanz&#243; un rendimiento diagn&#243;stico del 75&#37; en los casos en que las biopsias eran<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; mientras que solo se obtuvo el 8&#37; cuando eran menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; y esto aboga claramente por la toracoscopia como t&#233;cnica diagn&#243;stica en el mesotelioma pleural maligno&#46; La toracoscopia &#40;o <span class="elsevierStyleItalic">pleuroscopia</span>&#41; se puede realizar con anestesia local y analgesia&#47;sedaci&#243;n intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; y nosotros hemos diagnosticado m&#225;s de 80 mesoteliomas pleurales con este m&#233;todo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">video-assisted thoracoscopic surgery</span> &#40;VATS&#41; permite una mejor estadificaci&#243;n del tumor &#40;especialmente en el &#225;rea mediast&#237;nica&#41; e incluso hacer pleurectom&#237;a&#47;decorticaci&#243;n&#44; pero requiere m&#225;s recursos&#44; incluyendo anestesia general e intubaci&#243;n traqueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El rendimiento de la pleuroscopia &#40;tambi&#233;n llamada &#171;toracoscopia m&#233;dica&#187;&#41; es sub&#243;ptimo en el mesotelioma con componente sarcomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; y entonces es preferible obtener muestras m&#225;s representativas mediante VATS o minitoracotom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagn&#243;stico precoz en el mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales retos con que nos enfrentamos radica en el hecho de que&#44; si bien tenemos identificada la poblaci&#243;n de riesgo &#40;individuos expuestos de una u otra forma a asbesto&#41;&#44; carecemos en la actualidad de herramientas para conseguir un diagn&#243;stico suficientemente precoz que permita aplicar un tratamiento radical en el mesotelioma&#46; Esto implica la necesidad de <span class="elsevierStyleItalic">biomarcadores</span> capaces de detectar la enfermedad antes de que se desarrolle derrame o engrosamiento pleural difuso&#44; y por ahora tampoco se dispone de t&#233;cnicas de imagen con suficiente sensibilidad y especificidad para lograr ese objetivo&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Biomarcadores en el diagn&#243;stico de mesotelioma maligno</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El biomarcador que m&#225;s atenci&#243;n ha recibido en los &#250;ltimos a&#241;os es la <span class="elsevierStyleItalic">mesotelina soluble</span>&#44; la cual guarda una estrecha correlaci&#243;n con el tama&#241;o y progresi&#243;n tumoral en el mesotelioma de estirpe epitelioide &#40;no sarcomatoso&#44; en el que suele ser negativo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; No obstante&#44; sus valores se influyen por la funci&#243;n renal&#44; y uno de sus mayores problemas radica en la identificaci&#243;n de un punto de corte adecuado para distinguir entre afectaci&#243;n pleural benigna y maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En todo caso&#44; parece claro que los niveles de mesotelina son m&#225;s &#250;tiles en l&#237;quido pleural que en suero&#44; y esto viene a limitar mucho su valor para el diagn&#243;stico precoz en sujetos con historia de exposici&#243;n a asbesto pero sin derrame pleural&#46; Ante una baja probabilidad pretest de padecer mesotelioma&#44; niveles bajos de mesotelina pueden ayudar a descartarlo&#44; mientras que niveles altos refuerzan el uso de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas m&#225;s invasivas en un paciente con sospecha de mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;42</span></a>&#46; En todo caso&#44; parece que la mesotelina es m&#225;s &#250;til para monitorizar el tratamiento que para el diagn&#243;stico diferencial en los derrames pleurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratando de superar los problemas de la mesotelina y otros marcadores se ha publicado recientemente que la <span class="elsevierStyleItalic">fibulina-3</span> es capaz de distinguir entre personas sanas con historia de exposici&#243;n a asbesto y pacientes con mesotelioma&#44; e incluso entre mesotelioma y otros procesos malignos o benignos de la pleura&#46; En un estudio de Pass et al&#46; la fibulina en plasma present&#243; una sensibilidad del 96&#44;7&#37; y una especificidad del 95&#44;5&#37; para un punto de corte de 52&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#46; Cuando se compararon pacientes con mesotelioma en fase relativamente temprana e individuos expuestos a asbesto pero sin evidencia de enfermedad&#44; la sensibilidad fue de un 100&#37; y la especificidad de 94&#44;1&#37; para un punto de corte de 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml de fibulina-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Estos excelentes resultados requieren adecuada validaci&#243;n externa todav&#237;a&#44; y tambi&#233;n hay que tener en cuenta que el modo en el que se extraen y procesan las muestras puede influir significativamente en los resultados&#58; en el caso de la fibulina su determinaci&#243;n en plasma &#40;en la que no se ha activado el proceso de coagulaci&#243;n&#41; es mucho m&#225;s fiable que en suero&#44; debido a las interacciones entre trombina y fibulina&#44; como tambi&#233;n ocurre con otros marcadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se est&#225; trabajando intensamente en estudios de expresi&#243;n g&#233;nica en mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; y se pone bastante &#233;nfasis en la expresi&#243;n de determinadas prote&#237;nas como la <span class="elsevierStyleItalic">aquaporina-</span>1&#44; que est&#225; relacionada con el transporte selectivo de agua a trav&#233;s de la membrana y con la proliferaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; y tambi&#233;n destaca el estudio de <span class="elsevierStyleItalic">micro-RNA</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">miRNA</span>&#41; en mesotelioma&#46; Los miRNA son RNA cortos &#40;17 a 22 nucle&#243;tidos&#41; &#8212;no codificantes de prote&#237;nas&#8212; que regulan la expresi&#243;n g&#233;nica y desempe&#241;an un importante papel en la oncog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Tienen alta especificidad tisular para detectar el origen de un tumor y tambi&#233;n para distinguir mesotelioma de otros tumores metast&#225;sicos de la pleura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">detecci&#243;n de miRNA en sangre perif&#233;rica</span> podr&#237;a convertirlos en excelentes marcadores de mesotelioma en un pr&#243;ximo futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento del mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mesotelioma pleural suele tener escasa respuesta a quimioterapia y a radioterapia&#44; y la cirug&#237;a es raramente curativa&#44; porque el tumor se diagnostica en general demasiado tarde&#44; y por ello tiene especial importancia la cuidadosa evaluaci&#243;n de cada paciente antes de elegir la mejor modalidad terap&#233;utica&#46; Si se est&#225; considerando la aplicaci&#243;n de un tratamiento radical es cr&#237;tico evaluar la funci&#243;n pulmonar y card&#237;aca&#44; la presencia de otros factores de comorbilidad y el estado f&#237;sico y psicol&#243;gico del paciente&#46; La elecci&#243;n entre las distintas opciones terap&#233;uticas viene dictada por la situaci&#243;n cl&#237;nica y los estudios de extensi&#243;n tumoral &#40;TNM&#41; mediante t&#233;cnicas de imagen&#46; No obstante&#44; ninguna de las t&#233;cnicas disponibles en la actualidad es suficientemente precisa para asegurar la &#171;T&#187; y la &#171;N&#187; en el mesotelioma pleural maligno&#44; y es muy frecuente que la estadificaci&#243;n posquir&#250;rgica supere ampliamente a la previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Hasta que se consiga una estadificaci&#243;n TNM m&#225;s robusta se aconseja seguir la establecida por la <span class="elsevierStyleItalic">Union Internationale contre le Cancer</span> &#40;UICC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamiento quir&#250;rgico en el mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal objetivo de la cirug&#237;a es resecar <span class="elsevierStyleItalic">macrosc&#243;picamente</span> todo el tumor&#44; asumiendo que con ello se obtiene una mejor supervivencia&#44; y que los pacientes en los que quedan restos de tumor macrosc&#243;picamente visibles la supervivencia es menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evidencia acumulada sugiere que no es posible conseguir una resecci&#243;n completa &#40;macro y microsc&#243;pica&#41; en este tumor&#44; independientemente de la t&#233;cnica quir&#250;rgica que se aplique&#44; y por ello se acepta que la cirug&#237;a se oriente a controlar localmente la enfermedad&#44; eliminar el derrame pleural&#44; liberar el pulm&#243;n atrapado por el tumor&#44; mejorar los trastornos de la ventilaci&#243;n&#47;perfusi&#243;n y paliar el dolor provocado por la invasi&#243;n de la pared tor&#225;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Todas estas consideraciones se aplican especialmente al mesotelioma de tipo epitelioide&#44; ya que el de componente sarcomatoso o bif&#225;sico tiene peor pron&#243;stico y es en consecuencia un peor candidato para cualquier tipo de cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Neumonectom&#237;a extrapleural</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Implica la resecci&#243;n en bloque del pulm&#243;n y la pleura parietal&#44; y habitualmente se completa con resecci&#243;n peric&#225;rdica y del diafragma de ese lado&#44; adem&#225;s de disecci&#243;n sistem&#225;tica de las cadenas ganglionares mediast&#237;nicas&#46; Aunque la mortalidad perioperatoria se sit&#250;a alrededor del 5&#37; en centros con amplia experiencia&#44; tiene alta morbilidad&#44; incluyendo complicaciones card&#237;acas&#44; respiratorias &#40;que pueden adquirir especial relevancia por la situaci&#243;n unipulmonar en que queda el paciente tras la neumonectom&#237;a extrapleural &#91;NEP&#93;&#41;&#44; f&#237;stula broncopleural&#44; empiema y sangrado&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; En todo caso&#44; y a causa de la habitual persistencia de residuos macro o microsc&#243;picos de tumor&#44; esta intervenci&#243;n se ha de plantear en el marco de una <span class="elsevierStyleItalic">terapia multimodal</span>&#44; que se apoya en el uso combinado de cirug&#237;a&#44; quimioterapia y radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Ocasionalmente se ha usado tambi&#233;n la hipertermia &#8212;combinada con quimioterapia&#8212; o la terapia fotodin&#225;mica locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En muchos de los protocolos de terapia multimodal se administra quimioterapia como tratamiento de inducci&#243;n antes de la cirug&#237;a &#40;quimioterapia neoadyuvante&#41;&#44; y tras la resecci&#243;n se aplica radioterapia sobre el hemit&#243;rax afecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; No obstante&#44; las gu&#237;as cl&#237;nicas m&#225;s recientes recomiendan no intervenir quir&#250;rgicamente si se observa progreso de la enfermedad tras la quimioterapia neoadyuvante y&#44; en todo caso&#44; recomiendan que la NEP se realice solo en el contexto de ensayos cl&#237;nicos bien controlados y por grupos especializados en esta t&#233;cnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pleurectom&#237;a&#47;decorticaci&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque est&#225; asociada a mayor riesgo de recidiva local que la NEP&#44; presenta menos complicaciones que aquella<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; y se orienta fundamentalmente a liberar el pulm&#243;n y la pared tor&#225;cica de la constricci&#243;n provocada por el tumor&#46; Los pacientes con presencia macrosc&#243;pica difusa de tumor en la pleura parietal&#44; pero solo focal en la visceral&#44; son los mejores candidatos para este tipo de cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Puede realizarse mediante VATS&#44; que presenta la ventaja de minimizar la morbilidad asociada a la toracotom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y la posibilidad de hacer pleurodesis en el mismo acto si no se puede completar la resecci&#243;n&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NEP plantea un abordaje m&#225;s radical&#44; pero en los &#250;ltimos a&#241;os se han cuestionado ampliamente sus ventajas sobre la pleurectom&#237;a&#47;decorticaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#44; y en un reciente estudio aleatorizado en el Reino Unido &#40;estudio <span class="elsevierStyleItalic">Mesothelioma and Radical Surgery</span> &#91;MARS&#93;&#41; no se demostr&#243; la superioridad de una sobre otra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Por otro lado&#44; el estudio MARS ha sido duramente criticado por las importantes desviaciones que se produjeron sobre el protocolo planteado inicialmente y por el n&#250;mero de pacientes que finalmente quedaron incluidos en cada una de las ramas del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En todo caso&#44; y aunque para algunos grupos con amplia experiencia en ambas t&#233;cnicas se considera inadecuado dejar sin resecar el tumor macrosc&#243;picamente visible &#40;lo que conlleva un peor pron&#243;stico&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; va ganando adeptos la idea de resecar el mayor volumen posible del tumor&#44; pero preservando el pulm&#243;n subyacente&#44; y combinando en todo caso la cirug&#237;a con quimioterapia y radioterapia&#44; en el marco de una terapia trimodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Radioterapia en el mesotelioma pleural maligno</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia radical aplicada a todo un hemit&#243;rax est&#225; seriamente limitada por el riesgo de da&#241;ar &#243;rganos cr&#237;ticos como el pulm&#243;n&#44; el h&#237;gado&#44; el coraz&#243;n&#44; la m&#233;dula espinal y el es&#243;fago&#44; y para paliarlo se est&#225;n optimizando las t&#233;cnicas de aplicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; aunque no hay evidencias convincentes de que por s&#237; sola prolongue la supervivencia de los pacientes con mesotelioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">radioterapia paliativa</span> desempe&#241;a un papel importante para el control del dolor provocado por la infiltraci&#243;n de la pared tor&#225;cica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se hab&#237;a recomendado administrar radioterapia profil&#225;ctica para evitar la siembra tumoral en las cicatrices de toracoscopia o toracotom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#44; pero esta pr&#225;ctica no est&#225; soportada por las evidencias disponibles&#44; y se desaconseja en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Quimioterapia&#44; inmunoterapia y otras terapias personalizadas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las gu&#237;as cl&#237;nicas recientes se recomienda no demorar la administraci&#243;n de quimioterapia&#44; y se deber&#237;a tomar en consideraci&#243;n antes de que aparezca deterioro funcional del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de varios agentes &#40;incluyendo pemetrexed y compuestos de platino&#41; produce en general mejores resultados que la monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span></a>&#46; La tendencia actual se orienta a investigar nuevas <span class="elsevierStyleItalic">dianas terap&#233;uticas</span> centradas en controlar angiog&#233;nesis y v&#237;as apopt&#243;ticas a trav&#233;s de ligandos espec&#237;ficos&#44; incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">platelet derived growth factor</span> &#40;PDGF&#44; que se sobreexpresa con bastante frecuencia en el mesotelioma y se asocia a menor supervivencia&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">mesotelina</span> &#40;que se expresa solo en el subtipo epitelial&#41; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46; Tambi&#233;n dentro de la terapia multimodal la <span class="elsevierStyleItalic">inmunoterapia</span> puede ejercer un importante papel en el tratamiento del mesotelioma&#44; porque este tumor es capaz de evadir el sistema inmune a trav&#233;s de c&#233;lulas T-reguladoras &#40;Treg&#41; y macr&#243;fagos M2&#44; y nuevas estrategias terap&#233;uticas que combinan la citorreducci&#243;n quir&#250;rgica&#44; quimioterapia&#44; inmunoterapia y radioterapia pueden conseguir un mejor control de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Desde la inmunoterapia pasiva &#40;usando citoquinas o anticuerpos espec&#237;ficos&#41; hasta la modulaci&#243;n de la respuesta inmune mediante c&#233;lulas dendr&#237;ticas u otras&#44; hay un amplio espectro de posibilidades para conseguir efectos antitumorales marcadamente sin&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#8211;80</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Pleurodesis</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control del derrame pleural es prioritario en la mayor&#237;a de los pacientes con mesotelioma pleural maligno&#44; y la pleurodesis con talco puede ser una buena opci&#243;n&#46; No obstante&#44; en nuestra experiencia suelen producirse m&#225;s fallos de la pleurodesis en este tumor que en otros&#44; y ello podr&#237;a atribuirse a la imposibilidad de re-expandir adecuadamente el pulm&#243;n&#44; enclaustrado por el tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; As&#237;&#44; estudios previos de nuestro grupo evidencian que la extensi&#243;n del tumor en la cavidad pleural influye negativamente sobre la pleurodesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; No obstante&#44; es probable que influyan tambi&#233;n otros factores biol&#243;gicos no bien conocidos hasta la fecha&#46; Seg&#250;n recientes experimentos realizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por nuestro grupo&#44; las c&#233;lulas mesoteliales malignas son m&#225;s resistentes a la acci&#243;n del talco que otras l&#237;neas celulares&#44; y esto se pone de manifiesto tanto en la modulaci&#243;n&#47;bloqueo de la angiog&#233;nesis como en la proliferaci&#243;n celular &#40;datos no publicados&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando falla la pleurodesis&#44; o si se considera poco factible por la presencia de pulm&#243;n atrapado masivamente por el tumor&#44; la mejor opci&#243;n es la colocaci&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">cat&#233;ter pleural tunelizado</span>&#44; que permite la evacuaci&#243;n domiciliaria del l&#237;quido pleural e induce pleurodesis espont&#225;nea en una considerable proporci&#243;n de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#8211;86</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante tener en cuenta que la realizaci&#243;n de pleurodesis previa no impide la resecci&#243;n quir&#250;rgica en el caso del mesotelioma&#44; independientemente de la t&#233;cnica que se emplee &#40;NEP o pleurectom&#237;a&#47;decorticaci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Perspectivas futuras</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinando t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular y nanotecnolog&#237;a&#44; est&#225; emergiendo en los &#250;ltimos a&#241;os el concepto de <span class="elsevierStyleItalic">theranostics</span>&#44; que pretende unir diagn&#243;stico y tratamiento en el mismo procedimiento mediante el uso de f&#225;rmacos dirigidos espec&#237;ficamente a cada fenotipo de neoplasia&#46; Si se consiguiera encontrar los ligandos adecuados se podr&#237;an aplicar para el diagn&#243;stico precoz del mesotelioma mediante PET o <span class="elsevierStyleItalic">single photon emission computed tomography</span> &#40;SPECT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87&#8211;89</span></a>&#46; Se han desarrollado ya <span class="elsevierStyleItalic">sondas combinadas con t&#233;cnicas biofluorescentes</span> altamente sensibles y que son capaces de detectar tumores en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#44; y tambi&#233;n hay t&#233;cnicas basadas en anticuerpos marcados o <span class="elsevierStyleItalic">nanopart&#237;culas</span> para uso con resonancia magn&#233;tica nuclear<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;93</span></a>&#44; y todo ello presenta un buen horizonte para su aplicaci&#243;n en humanos en el futuro&#46; Hasta que esto llegue&#44; parece m&#225;s realista dedicarse a la b&#250;squeda de marcadores detectables en sangre perif&#233;rica y que posean adecuada sensibilidad y especificidad para el diagn&#243;stico de mesotelioma maligno&#46; Dentro de esta l&#237;nea&#44; el campo de investigaci&#243;n m&#225;s prometedor es &#8212;junto con las t&#233;cnicas de imagen&#8212; la exhaustiva b&#250;squeda de marcadores precoces de mesotelioma usando <span class="elsevierStyleItalic">t&#233;cnicas prote&#243;micas</span>&#44; que analizan simult&#225;neamente los perfiles de gran cantidad de prote&#237;nas &#40;m&#225;s de 1&#46;000&#41; y permitir&#225;n preparar paneles configurados para conseguir la m&#225;xima sensibilidad y especificidad diagn&#243;sticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94&#44;95</span></a>&#46; Como se explic&#243; m&#225;s arriba&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">detecci&#243;n de miRNA</span> en sangre perif&#233;rica constituye tambi&#233;n otro campo emergente para lograr un diagn&#243;stico suficientemente precoz en el mesotelioma&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En muchos casos se ha planteado el uso de <span class="elsevierStyleItalic">terapia g&#233;nica</span> en el mesotelioma para compensar la escasa eficacia de la inmunoterapia cuando el tumor est&#225; localmente muy avanzado&#46; Para ello se acude a diferentes estrategias como el uso de &#171;genes suicidas&#187; &#40;que transfieren al tumor la capacidad de hacerse sensible a determinados f&#225;rmacos&#41;&#44; la administraci&#243;n de genes oncosupresores o la transferencia de genes inmunomoduladores al espacio pleural<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96&#8211;99</span></a>&#46; Aunque su aplicaci&#243;n cl&#237;nica ha obtenido hasta ahora resultados bastante desalentadores por problemas relacionados con los vectores usados y su relativa ineficiencia para controlar una gran masa tumoral&#44; es muy probable que la inclusi&#243;n de la terapia g&#233;nica en la estrategia multimodal y su combinaci&#243;n con t&#233;cnicas basadas en nanotecnolog&#237;a contribuyan muy significativamente a mejorar las perspectivas de tratamiento del mesotelioma pleural maligno en el futuro&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiaci&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parte de la investigaci&#243;n de nuestro grupo mencionada en este art&#237;culo ha sido financiada por el Proyecto PI-0358-2010&#44; de la Consejer&#237;a de Salud de la Junta de Andaluc&#237;a&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mesotelioma epitelioide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Adenocarcinoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Calretinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Esencial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo y citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;nuclear&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;Pulm&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Queratinas CK5&#47;CK6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CEA monoclonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ber-EP4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTF-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo&#44; pulm&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">B72&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#44; pulm&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ER&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo&#44; mama&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mesotelioma sarcomatoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma escamoso o transicional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Calretinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo y citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">WT-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Queratinas CK5&#47;CK6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No &#250;tiles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">p63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;n&#250;cleo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ber-EP4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy &#250;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;citoplasma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MOC 31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;til&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#43;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#40;membrana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Extensi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n unilateral de la pleura parietal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n de la pleura parietal&#44; con o sin afectaci&#243;n de la pleura mediast&#237;nica o diafragm&#225;tica&#44; pero sin afectaci&#243;n de la pleura visceral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n de la pleura parietal y afectaci&#243;n focal de la visceral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n unilateral de la pleura parietal o visceral&#44; con invasi&#243;n del pulm&#243;n subyacente o del m&#250;sculo diafragm&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n unilateral de cualquier zona de la pleura&#44; y con invasi&#243;n de al menos una de las siguientes estructuras&#58; fascia endotor&#225;cica&#44; grasa mediast&#237;nica&#44; partes blandas de la pared tor&#225;cica &#40;focal&#41; o invasi&#243;n no transmural del pericardio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n de cualquier zona de la pleura&#44; y con invasi&#243;n de al menos una de las siguientes estructuras&#58; cara interna del pericardio &#40;con o sin derrame&#41;&#44; peritoneo&#44; estructuras mediast&#237;nicas&#44; pleura contralateral&#44; columna vertebral&#44; invasi&#243;n difusa de la pared tor&#225;cica &#40;con o sin destrucci&#243;n costal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausencia de afectaci&#243;n ganglionar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n de ganglios broncopulmonares o hiliares ipsilaterales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n ipsilateral de ganglios mediast&#237;nicos&#44; de la a&#46; mamaria interna y&#47;o peridiafragm&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afectaci&#243;n contralateral de cualquiera de las estaciones ganglionares mediast&#237;nicas y&#47;o mamaria interna y&#47;o supraclavicular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausencia de met&#225;stasis extrator&#225;cicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Met&#225;stasis extrator&#225;cicas&#44; hemat&#243;genas o en ganglios no regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1aN0 &#40;1A&#41;&#59; T1bN0 &#40;1B&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estadio II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T2N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estadio III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier T3&#44; N1 o N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier T4&#44; N3 o M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2014.06.005

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2016 March	1065	7	1072
2016 February	1107	45	1152
2016 January	993	232	1225
2015 December	848	189	1037
2015 November	1001	229	1230
2015 October	887	33	920
2015 September	601	0	601
2015 August	470	0	470
2015 July	395	0	395
2015 June	27	0	27
2015 May	48	0	48
2015 April	204	0	204

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