Los hongos son un amplio reino eucariota del que pocos miembros son capaces de producir enfermedad. La presente revisión centra el análisis en aquellos hongos que producen patología respiratoria en estados de inmunosupresión mediante invasión tisular. Por tanto, no son objeto de revisión los procesos secundarios a una respuesta inmune desadaptativa (aspergilosis broncopulmonar alérgica) o las micosis endémicas, menos frecuentes y menos dependientes del estado inmune.

Las micosis oportunistas son producidas por hongos ubicuos, que incluso forman parte de la flora comensal. El control de la invasión micótica se realiza mediante la integridad de piel y mucosas, la actividad de los neutrófilos, y la respuesta inmune celular mediada por linfocitos CD4 y macrófagos. No existe una respuesta común a todos los hongos, sino que presenta datos diferenciales; ello justificaría que el deterioro de linfocitos CD4 se relacione con hongos como Pneumocystis y Cryptococcus, mientras que la neutropenia favorece infecciones por Aspergillus u hongos mucorales.

Las formas de inmunodepresión asociadas a estas micosis están recogidas en la tabla 1. Merece la pena destacar que muchos de los factores de riesgo señalados llevan aparejado el uso de corticoterapia a dosis elevada, de manera crónica, lo que refuerza la necesidad de ajustar la inmunosupresión y plantear alternativas terapéuticas a estos fármacos.

Las manifestaciones clínicas de las micosis pulmonares no son específicas, y aunque en el contexto de una inmunosupresión conocida la sospecha es más sencilla, este enfoque no debe ser unidireccional: la presencia de un cuadro pulmonar difuso con evolución tórpida debe alertar sobre una posible infección fúngica y buscar una posible inmunosupresión subyacente. Una anamnesis y exploración detalladas pueden mostrar datos orientativos: afectación de senos paranasales sugerentes de Mucor, afectación cutánea en formas diseminadas que faciliten biopsias, etc.

Respecto al diagnóstico, la radiografía de tórax puede resultar incluso normal. La tomografía computarizada (TC) torácica es por ello de elección. Son características comunes la presencia de infiltrados bilaterales difusos con áreas de vidrio deslustrado y/o patrones multinodulares, si bien no son específicos1. Los cultivos microbiológicos o la detección de antígenos fúngicos pueden resultar positivos en el seno de una colonización, disminuyendo su valor diagnóstico. Las pruebas serológicas tienen escasa rentabilidad en pacientes con deterioro inmune. Clásicamente se señala la biopsia como la prueba inequívoca que muestra la proliferación fúngica invasiva, pero en muchos casos la situación clínica del paciente impide realizarla. Además, la extrema gravedad de estas infecciones obliga a instaurar un tratamiento empírico adecuado de forma precoz.

La European Organization of Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) ha acuñado la terminología de micosis invasiva probada (anatomía patológica compatible o cultivo positivo en medio estéril), probable (evidencia microbiológica de menor grado, en paciente con factores de riesgo y cuadro clínico apropiado) y posible (pacientes con cuadro clínico y factores de riesgo, a pesar de ausencia de resultados microbiológicos)2. Todo ello traduce un esfuerzo en unificar criterios y ayudar al clínico en la gestión de la incertidumbre diagnóstica.

En lo referente al tratamiento es necesario resaltar que no depende exclusivamente del uso de antifúngicos, sino también de revertir o reducir el grado de inmunosupresión, en búsqueda de un equilibrio poco definido. Un estado de inmunosupresión irreversible escasamente responderá al tratamiento antifúngico, pero la recuperación inmunológica puede suponer un empeoramiento clínico secundario a la respuesta inflamatoria. Este hecho es bien conocido en sujetos con VIH, pero también está descrito en pacientes no VIH3.

Es la principal micosis pulmonar en pacientes críticos4. Destacan las especies: fumigatus, flavus, niger y terreus. Se adquieren por inhalación de conidias, pero la actividad de los macrófagos alveolares y neutrófilos es capaz de erradicarlas en situación de competencia inmune. La patología se desarrolla por deterioro de esa línea defensiva, o, más raramente, inhalación excesiva de conidias como ocurre en derrumbamientos o grandes catástrofes5. Se describen diferentes formas clínicas pulmonares, entre las que cabe destacar: aspergilosis pulmonar invasiva (API), aspergilosis crónica y aspergiloma6. Las características del enfermo determinan el tipo y la gravedad de la aspergilosis (fig. 1); estados de inmunosupresión grave y generalizada como la neutropenia prolongada, se asocian con cuadros invasivos agudos, mientras que estados de inmunosupresión moderados y localizados, como la presencia de cavernas, favorecen formas como el aspergiloma.

Figura 1.

Relación entre el grado de deterioro inmunológico y el tipo de aspergilosis pulmonar.

(0.09MB).

Enfermedad producida por hongos del orden de los mucorales. Los géneros más implicados son: Rhizopus, Mucor y Rhizomucor.

Se adquiere por inhalación o a través de soluciones de continuidad en piel y mucosas. Producen rápida invasión vascular, trombosis y necrosis secundaria32. La mucormicosis presenta factores de riesgo similares a la aspergilosis, pero además destacan otros como la diabetes mellitus con mal control metabólico, la sobrecarga férrica y el uso de desferroxamina. Existe controversia sobre si el uso de profilaxis con voriconazol podría favorecer la mucormicosis32–35; la razón de esta relación no ha sido aclarada pero se postula que podría ser secundaria a un desplazamiento de Aspergillus con selección positiva para mucorales, la mayoría resistentes a voriconazol. Paradójicamente es poco habitual en VIH salvo en casos asociados a uso de drogas parenterales y corticoterapia32.

Las localizaciones más frecuentes son los senos paranasales, los pulmones y la piel. La forma rinoorbitaria destaca en diabéticos, en tanto que las formas pulmonares predominan en pacientes hematológicos. La afectación pulmonar se comporta como una neumopatía intersticial micronodular muy grave y rápidamente invasiva. Tiene una mortalidad cercana al 70-75%32,36. Cursa con disnea, tos, dolor torácico y hemoptisis, ocasionalmente masiva. Además presenta alta capacidad para producir cavitación e invasión progresiva que puede afectar al pericardio, la pleura, el mediastino y la pared torácica. Al igual que Aspergillus, también puede producir afectación endobronquial y obstrucción de vía aérea20. Los hallazgos radiológicos son muy variados: infiltrados, nódulos, cavitaciones, atelectasias, derrame pleural y linfadenopatías mediastínicas. Como Aspergillus produce el signo del halo y, más característicamente, el signo del halo inverso32,37.

Como puede apreciarse la presentación es similar a la API; algunos datos orientativos de mucormicosis son: mayor afectación rinosinusal, palatina o facial, o presencia de inflamación del tejido subcutáneo torácico38. Respecto a los hallazgos radiológicos la presencia de más de 10 nódulos y el derrame pleural son factores más asociados a mucormicosis que a API39. Así mismo, el galactomanano y el 1,3-β-D-glucano son negativos en esta micosis. El antecedente de uso de voriconazol o la ausencia de respuesta a este apoyan la sospecha. Ninguno de estos hallazgos es específico pero orientan a la espera de resultados microbiológicos.

El diagnóstico lo aportan los cultivos respiratorios o biopsias. Dado que su presencia en muestras respiratorias es poco habitual, su aislamiento en un contexto clínico adecuado se considera diagnóstico. Los hemocultivos son negativos incluso en formas invasivas37,38.

El tratamiento también debe ser precoz40,41 mediante reversión de los factores de riesgo, desbridamiendo quirúrgico de zonas accesibles y antifúngicos32. Solo la anfotericina B y el posaconazol tienen eficacia conocida. La anfotericina B es el tratamiento de primera línea empleándose el posaconazol en casos de deterioro de la función renal y en la secuenciación oral para el tratamiento de mantenimiento. La duración tampoco está establecida y se recomienda individualizar en función de la respuesta clínica y la remisión de las lesiones20,21,38,42,43. La cirugía juega un papel fundamental en las formas locales. La efectividad de los estimulantes de granulocitos en pacientes neutropénicos tampoco ha sido definida en esta micosis42,44.

Las especies patógenas más importantes son Cryptococcus neoformans (C. neoformans) y la emergente, Cryptococcus Gatti (C. gatti). Son ubicuos, se aíslan en suelos, especialmente en aquellos transitados por aves y murciélagos45. Si bien C. neoformans tiene una distribución universal, C. gatti es más frecuente en áreas subtropicales, con un incremento en los últimos años en algunas zonas del Pacífico Norte46.

La capacidad invasiva de Cryptococcus se debe a la expresión de una cápsula polisacárida, con propiedades antifagocíticas. La vía respiratoria es la puerta de entrada para producir su cuadro clínico paradigmático: meningitis y meningoencefalitis. Sin embargo, su tránsito pulmonar puede ser bloqueado por una reacción inmune celular y desarrollo de granulomas, o en caso de inmunodepresión, producir invasión47–49.

El principal factor de riesgo es la infección por VIH, especialmente con niveles de linfocitos CD4 por debajo de 100 células/mm3, dominando el cuadro clínico la afectación del SNC50. En otros estados de inmunosupresión, como las enfermedades pulmonares crónicas, pacientes con corticoterapia prolongada o receptores de trasplante de órgano sólido, se produce un cuadro de predominio respiratorio21,51. En el caso de C. gatti se produce afectación pulmonar incluso en inmunocompetentes46.

La criptococosis pulmonar se caracteriza por un cuadro febril de disnea, tos seca, sudoración nocturna y deterioro respiratorio progresivo, ocasionalmente fulminante47,52,53. Las formas pulmonares graves presentan riesgo de diseminación al SNC y otras localizaciones, especialmente a la piel54.

El patrón radiológico más habitual es de afectación nodular múltiple. Las formas reticulonodulares son más propias de los cuadros invasivos. También es posible la afectación como consolidación lobar o segmentaria. Pueden aparecer adenopatías torácicas. El derrame pleural o la cavitación son excepcionales55.

Su presencia como colonizador no suele ser habitual, por lo que su aislamiento en cultivo de esputo o LBA en el contexto clínico es suficiente para el diagnóstico. La determinación de antígeno de Cryptococcus en plasma es muy útil, pero puede ser negativa en las formas pulmonares limitadas53,56. La detección de antígeno en esputo o LBA muestra resultados inconsistentes47. El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) se realiza mediante tinción de tinta china, detección de antígeno y/o cultivo. La punción lumbar no se recomienda de rutina en todas las formas pulmonares, sino en presencia de síntomas neurológicos, inmunodepresión grave, datos de diseminación, o presencia de títulos altos de antígeno en suero57.

El tratamiento de las formas pulmonares ha sido poco estudiado y las principales recomendaciones se basan en la experiencia terapéutica de la afectación del SNC en pacientes con infección por VIH. Para cuadros respiratorios leves o moderados se recomienda fluconazol durante 6-12 meses20,21,47,58. En cuadros graves o con afectación del SNC se recomienda al menos 2 semanas de terapia combinada con anfotericina B y flucitosina21,58,59. Tras ese tratamiento se procede a secuenciar con fluconazol durante 6-12 meses. La duración del tratamiento se debe individualizar en función de los factores de riesgo y de si ha revertido el estado de inmunosupresión; por ejemplo en sujetos con VIH debe mantenerse hasta controlar la replicación viral y obtener una cifra de linfocitos CD4 por encima de 100 células/mm3 de forma estable. Además se debe retrasar al menos 4-8 semanas el inicio de la terapia antirretroviral para evitar el síndrome de reconstitución inmune, subrayándose una vez más el difícil equilibrio inmunológico que se requiere en el manejo de las micosis oportunistas56,60.

Pneumocystis jirovecii es un hongo atípico de adquisición por vía aérea incluso desde la infancia61. El principal factor de riesgo para el desarrollo de esta micosis es la presencia de infección por VIH especialmente con niveles de CD4 por debajo de 200 células/mm3. Sin embargo, también se produce en otros estados de inmunosupresión celular comunes a otras micosis62,63. Cabe destacar que los corticoides han sido los inmunosupresores más implicados, especialmente con las modificaciones en su dosis, tanto incrementos, como descensos desde dosis previamente elevadas64,65.

El cuadro clínico en pacientes con infección por VIH es subagudo, con fiebre, tos seca y disnea progresiva, así como síndrome constitucional y pérdida de peso. Sin embargo, en inmunodeprimidos VIH negativos, la clínica suele ser más aguda, de pronóstico más grave y con mayores tasas de fracaso respiratorio agudo, necesidad de soporte ventilatorio y mortalidad64,66–69. Algunos autores han relacionado este exceso de mortalidad en pacientes no VIH con un estado de inmunodepresión más grave, y con el retraso diagnóstico-terapéutico al existir menor grado de sospecha67.

La radiografía puede mostrar infiltrados intersticiales bilaterales difusos. La TC define mejor las áreas bilaterales de vidrio deslustrado, y posibles neomatoceles y neumotórax por destrucción parenquimatosa local. Rara vez se aprecian infiltrados lobares, nódulos, cavitaciones o derrame pleural. La normalidad de la TC debe hacer dudar del diagnóstico70.

Los niveles de 1,3-β-D-glucano también se elevan en sangre en esta micosis, por lo que muchos autores han planteado que su determinación en paciente de alto riesgo y con cuadro clínico compatible puede ser suficiente para el diagnóstico. Sin embargo, dada la asociación de neumocistosis con otros procesos intercurrentes, se recomienda procurar un diagnóstico más específico71,72. Puesto que no puede cultivarse, se recurre a la visualización mediante técnicas de inmunofluorescencia, de alta rentabilidad. Se puede emplear el esputo inducido, con una sensibilidad variable entre 55-90%, o LBA con sensibilidad cercana al 90-100%. La biopsia rara vez es necesaria. El valor de la PCR está por definir73.

Ante la sospecha clínica debe iniciarse tratamiento y no diferirlo por la obtención de muestras respiratorias; son necesarias varias semanas de terapia para lograr su erradicación de las secreciones respiratorias74,75.

Sobre el tratamiento, en pacientes con VIH es de elección el cotrimoxazol durante 21 días. Como alternativas se pueden emplear pentamidina, dapsona, actovacuona o la combinación de clindamicina y primaquina en función de la gravedad. En formas graves se recomienda asociar corticoides76. Además se debe retrasar la terapia antirretroviral al menos 2 semanas68,76,77.

El tratamiento de los pacientes no VIH está menos estudiado y se extienden la mayoría de las recomendaciones en cuanto a los antimicrobianos. La corticoterapia es más controvertida en estos pacientes. Algunos estudios pequeños no han demostrado clara eficacia en términos de mortalidad, por lo que en pacientes que tomaban corticoides previamente se recomienda mantenerlos, e iniciarlos en aquellos casos de inflamación pulmonar grave21,78,79. La profilaxis secundaria se realiza preferentemente con cotrimoxazol hasta la recuperación inmunológica. La profilaxis primaria se realiza también con cotrimoxazol. Son alternativas la actovacuona, la dapsona o la pentamidina aerosolizada. Sus principales indicaciones se enumeran en la tabla 31,27,80,81.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.