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Diversas gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica recomiendan su utilizaci&#243;n en la valoraci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con asma grave no controlada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el asma se han descrito cuatro fenotipos inflamatorios seg&#250;n la celularidad del EI&#58; eosinof&#237;lico&#44; neutrof&#237;lico&#44; mixto y paucigranuloc&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La identificaci&#243;n de estos fenotipos&#44; no es solo una mera cuesti&#243;n acad&#233;mica&#44; sino que implica aspectos terap&#233;uticos diferenciales&#46; Los pacientes con fenotipos no eosinof&#237;licos&#44; a diferencia de los eosinof&#237;licos&#44; responden menos al tratamiento con glucocorticoides inhalados &#40;GCI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Se ha sugerido asimismo que los pacientes con fenotipo neutrof&#237;lico podr&#237;an responder favorablemente a tratamientos prolongados con macr&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; y posiblemente a tiotropio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; se ha cuestionado la fiabilidad proporcionada por el recuento de celularidad en el EI&#44; dado que en algunos estudios recientes se han observado cambios en la proporci&#243;n de las c&#233;lulas inflamatorias del EI de un mismo paciente&#44; obtenidos en momentos diferentes&#46; Se ha observado que dicha variabilidad puede aparecer a lo largo del d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; por efecto del tratamiento con GCI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; o a lo largo del curso evolutivo de la enfermedad&#44; tanto en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> como en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en otros estudios no se observ&#243; dicha variabilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15</span></a>&#46; En todo caso&#44; en la actualidad se recomienda efectuar m&#225;s de una determinaci&#243;n en cada paciente para establecer el correcto fenotipo inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la controversia sobre la existencia y frecuencia de dicha variabilidad&#44; se dispone de escasa informaci&#243;n sobre los factores relacionados con la misma&#46; Conocer las causas de la variabilidad del recuento de las c&#233;lulas inflamatorias en el EI es un hecho de gran trascendencia en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Por un lado&#44; para conocer las eventuales limitaciones de la t&#233;cnica del EI en la identificaci&#243;n de los patrones inflamatorios del asma&#59; y por otro&#44; para prevenirlas o evitarlas&#44; en caso de que ello fuera posible&#46; En dicho contexto&#44; los objetivos principales del presente estudio fueron determinar la frecuencia de la variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma obtenido en el EI e identificar factores que pudiesen ocasionar dichos cambios&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio observacional retrospectivo&#44; en el que se analizaron los EI de 61 pacientes con asma&#44; bajo tratamiento de mantenimiento&#44; entre 18 y 85 a&#241;os&#46; Se estableci&#243; el diagn&#243;stico de asma&#44; cuando exist&#237;an s&#237;ntomas compatibles y limitaci&#243;n variable del flujo a&#233;reo confirmada &#40;prueba broncodilatadora positiva&#44; variabilidad del flujo espiratorio m&#225;ximo diurno &#62;20&#37; durante 2 semanas&#44; o prueba de provocaci&#243;n bronquial con metacolina positiva&#41;&#44; seg&#250;n los criterios de la Gu&#237;a Espa&#241;ola para el Manejo del Asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los datos de este estudio se obtuvieron a partir de la historia cl&#237;nica de pacientes que acudieron a consultas monogr&#225;ficas de asma del hospital y a los que se les hab&#237;a realizado una determinaci&#243;n de EI por motivos cl&#237;nicos &#40;disociaci&#243;n cl&#237;nica-FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span>&#44; mal control del asma&#44; y&#47;o sospecha de reflujo gastroesof&#225;gico asociado&#41; o bien por formar parte de otro estudio &#40;para conocer el fenotipo inflamatorio&#41;&#46; A todos ellos se les hab&#237;an realizado al menos dos EI en el per&#237;odo comprendido entre los a&#241;os 2008 y 2013&#46; El dise&#241;o del estudio cumpli&#243; con los principios de la Declaraci&#243;n de Helsinki &#40;1964&#41; y form&#243; parte de un suban&#225;lisis de otro estudio aprobado por el Comit&#233; de &#233;tica del Hospital &#40;ClinicalTrials&#46;gov&#58; NCT02028637&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Procedimientos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogieron datos demogr&#225;ficos y cl&#237;nicos&#44; tales como sexo&#44; edad y antecedente de tabaquismo&#44; definido como consumo de tabaco activo o ex fumadores de menos de un a&#241;o de evoluci&#243;n&#46; La clasificaci&#243;n de gravedad del asma&#44; al igual que la estratificaci&#243;n de las dosis de GCI&#44; se establecieron de acuerdo con las directrices de la Gu&#237;a Espa&#241;ola para el Manejo del Asma &#40;GEMA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y la Global INitiative for Asthma &#40;GINA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Se utiliz&#243; el Asthma Control Test &#40;ACT&#41;&#44; cuestionario de autoevaluaci&#243;n validado al espa&#241;ol dise&#241;ado para valorar el control del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Se defini&#243; como exacerbaci&#243;n asm&#225;tica a cualquier episodio &#40;infeccioso o no&#41; que produjera un cambio en el estado cl&#237;nico previo del paciente&#44; independientemente de la gravedad del evento&#44; seg&#250;n los criterios de la ATS&#47;ERS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El cambio en las dosis de glucocorticoides se defini&#243; como cualquier modificaci&#243;n en el tratamiento del paciente que implicara el inicio&#44; aumento&#44; suspensi&#243;n o descenso de la terapia glucocorticoidea inhalada o sist&#233;mica&#46; Los datos cl&#237;nicos y complementarios incluidos se limitaron a aquellos determinados en los tres meses previos a la recogida de la muestra del EI&#46; As&#237; los procedimientos se realizaron de la siguiente forma&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">prick test</span> cut&#225;neo a aeroal&#233;rgenos comunes&#44; seg&#250;n el procedimiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Las mediciones espirom&#233;tricas se realizaron con un equipo Datospir-600 &#40;Sibelmed SA&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41; siguiendo las recomendaciones de la normativa SEPAR 2013<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; La medici&#243;n de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> se realiz&#243; con un equipo electroqu&#237;mico &#40;NO Vario Analyzer&#46; FILT Lungen and Thorax diagnostic GmbH&#44; Berl&#237;n&#44; Alemania&#41; a un flujo de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;s&#44; siguiendo las recomendaciones de la ATS&#47;ERS 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; se consider&#243; una elevaci&#243;n significativa de la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> cuando los valores resultaron igual o superiores a 50 ppb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de la IgE s&#233;rica total se realiz&#243; mediante ImmunoCAP &#40;Phadia 250&#41;&#46; La inducci&#243;n y el procesado de la muestra de esputo se realizaron seg&#250;n el procedimiento estandarizado descrito por Pizzichini et al&#46;&#58; todos los pacientes fueron premedicados con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g de salbutamol inhalado&#46; Tras 10 minutos de broncodilataci&#243;n&#44; el EI se obtuvo tras la inhalaci&#243;n de un aerosol de soluci&#243;n hipert&#243;nica durante 7 minutos por cada concentraci&#243;n &#40;3&#44; 4 y 5&#37;&#41;&#46; Las part&#237;culas se generaron mediante un nebulizador ultras&#243;nico &#40;Omron NE U07&#41; con un di&#225;metro medio de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956; y un d&#233;bito de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;s&#46; Despu&#233;s de cada per&#237;odo de inhalaci&#243;n y por seguridad&#44; se midi&#243; el FEV1&#46; Antes de 2 horas&#44; el esputo se proces&#243; seleccionando los tapones de moco tratados con ditiotreitol &#40;Sputolysin&#44; Calbiochem Corp&#46;&#44; San Diego&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; y soluci&#243;n salina fosfatada&#46; La suspensi&#243;n celular se filtr&#243; y&#44; mediante un hemocit&#243;metro y la tinci&#243;n de azul de tripano&#44; se calcul&#243; el n&#250;mero total de c&#233;lulas por gramo de esputo&#44; la viabilidad y el total de c&#233;lulas escamosas procedentes de contaminaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores&#46; Tras citocentrifugar&#44; se obtuvo el preparado celular y el sobrenadante&#46; Esta preparaci&#243;n se utiliz&#243; para el recuento diferencial de c&#233;lulas&#44; realizando la tinci&#243;n May-Gr&#252;nwald-Giemsa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Fenotipos inflamatorios del asma</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fenotipos inflamatorios del EI se clasificaron en 4 grupos&#44; seg&#250;n lo estipulado por estudios previos como los de Simpson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; Fleming et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y Haldar et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> en&#58; eosinof&#237;lico &#40;eosin&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37;&#41;&#59; neutrof&#237;lico &#40;neutr&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#37;&#41;&#59; mixto &#40;eosin&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37; y neutr&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#37;&#41;&#59; y paucigranuloc&#237;tico &#40;eosin&#243;filos &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37; y neutr&#243;filos &#60;64&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para definir el tipo de variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI entre las dos muestras&#44; se utiliz&#243; la clasificaci&#243;n previamente empleada por estudios similares dada la diferencia poblacional entre los cuatro fenotipos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;27</span></a>&#46; As&#237;&#44; los pacientes fueron clasificados en tres grupos&#58; eosinof&#237;licos persistentes &#40;eosin&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37; en ambos EI&#41;&#44; no eosinof&#237;licos persistentes &#40;eosin&#243;filos &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37; en ambos EI&#41;&#44; y eosinof&#237;licos intermitentes &#40;eosin&#243;filos &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#37; en alguno de los dos EI&#41;&#46; Se compararon las caracter&#237;sticas de los tres grupos para identificar variables asociadas con la presencia o no de variabilidad fenot&#237;pica&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se expresaron como medias y desviaci&#243;n est&#225;ndar para las variables continuas con distribuci&#243;n normal&#46; Para las variables continuas que no cumpl&#237;an con la distribuci&#243;n normal los valores fueron expresados en mediana y rango&#44; y para las variables categ&#243;ricas se emple&#243; la frecuencia y sus porcentajes&#46; Para comparar los datos demogr&#225;ficos y cl&#237;nicos entre los tres grupos&#44; se emple&#243; el an&#225;lisis de la varianza &#40;ANOVA&#41;&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis multivariante mediante regresi&#243;n log&#237;stica&#44; para determinar las variables asociadas de forma independiente con la variabilidad del fenotipo inflamatorio en el segundo esputo&#46; En el mismo se incluyeron las variables con diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los tres grupos de pacientes&#46; Los resultados se consideraron significativos cuando se obtuvo <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; No se realiz&#243; ninguna imputaci&#243;n en los datos perdidos dentro de las variables estudiadas&#46; Todos los an&#225;lisis se llevaron a cabo empleando SPSS &#40;V&#46;18&#41; y GraphPad Prism&#46; V5&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 61 pacientes incluidos&#44; 32 &#40;52&#44;5&#37;&#41; eran hombres&#44; con una media de edad de 51&#44;8 a&#241;os&#46; Los datos demogr&#225;ficos y cl&#237;nicos de la poblaci&#243;n incluida seg&#250;n los fenotipos inflamatorios iniciales se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se representa la distribuci&#243;n de los fenotipos inflamatorios observados en el primer y segundo esputo inducido&#44; observando un predominio del fenotipo eosinof&#237;lico en ambos recuentos celulares &#40;52&#44;5 y 39&#44;3&#37; respectivamente&#41;&#46; Treinta y un pacientes presentaron un cambio fenot&#237;pico en el segundo EI&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se observa el porcentaje de pacientes que cambian de fenotipo inflamatorio dentro de cada grupo fenot&#237;pico inicial&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de la variabilidad del fenotipo inflamatorio entre ambos EI mostr&#243; que 18 pacientes &#40;29&#44;5&#37;&#41; eran eosinof&#237;licos persistentes&#44; 17 &#40;27&#44;9&#37;&#41; no eosinof&#237;licos persistentes y 26 &#40;42&#44;6&#37;&#41; eosinof&#237;licos intermitentes&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y cl&#237;nicas de los enfermos de estos tres grupos se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Se observ&#243;&#58; una significativa mayor tasa de tabaquismo y exacerbaciones en el mes previo en el grupo eosinof&#237;lico intermitente&#59; y una significativa mayor proporci&#243;n de pacientes con asma moderada-grave&#44; que recib&#237;an dosis elevadas de GCI y a los que se les cambi&#243; las dosis de glucocorticoides tras el primer esputo&#44; en el eosinof&#237;lico persistente&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica utilizado para identificar las causas que se asociaron de forma independiente a la variabilidad en el EI&#44; se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; y mostr&#243; que presentar una exacerbaci&#243;n asm&#225;tica en el mes previo al segundo EI &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;84&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;022&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;29-26&#44;37&#41; y el tabaquismo &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;44&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;013&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;49-27&#44;80&#41;&#44; se asociaron de forma significativa a un mayor riesgo de cambio fenot&#237;pico&#44; mientras que los cambios en la dosis de glucocorticoides entre ambas determinaciones fueron un factor protector frente a la variabilidad &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;27&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;037&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;076-0&#44;923&#41;&#46; El asma moderada&#47;grave &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;09&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;787&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;170-3&#44;824&#41; y las dosis altas de GCI recibidos &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;50&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;118&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;211-1&#44;191&#41; no se asociaron a la variabilidad del fenotipo inflamatorio inicial&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal aportaci&#243;n del presente estudio es la constataci&#243;n de que el tabaquismo y una exacerbaci&#243;n asm&#225;tica reciente constituyen factores de riesgo independientes para modificar el fenotipo inflamatorio del EI en los pacientes con asma&#46; Asimismo&#44; se confirma en nuestra serie que hasta la mitad de los casos experimentan una variaci&#243;n del fenotipo inflamatorio&#44; siendo el fenotipo eosinof&#237;lico el que presenta esta variabilidad con mayor frecuencia&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia actual sobre la estabilidad del fenotipo inflamatorio de los pacientes asm&#225;ticos proporciona resultados contradictorios y se basa en escasos estudios&#46; Dos estudios realizados en adultos asm&#225;ticos describieron una estabilidad en el recuento celular del EI entre dos determinaciones en un plazo de hasta 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios realizados en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;28</span></a>&#44; a los que se les efectuaron determinaciones reiteradas del recuento celular del EI durante un a&#241;o &#40;mensualmente en pacientes con asma grave y cada 3 meses en asma moderada&#41; y durante las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; constataron variabilidad en el n&#250;mero de eosin&#243;filos y neutr&#243;filos del EI&#44; siendo mayor en el asma moderada y grave&#59; y solo un tercio de la muestra no present&#243; variabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De la misma manera&#44; un estudio reciente compar&#243; los fenotipos de pacientes categorizados por variables fisiol&#243;gicas o biomarcadores como el EI a los largo de un a&#241;o&#44; evidenciando una mayor variabilidad en aquellos caracterizados por el EI&#44; sobre todo en formas m&#225;s graves de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#59; en cambio&#44; otro estudio realizado en ni&#241;os&#44; con diferentes grados de control del asma&#44; evidenci&#243; que la variaci&#243;n del fenotipo inflamatorio aparec&#237;a independientemente del nivel de gravedad del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Todo esto apunta a que realizar determinaciones repetidas del EI puede ayudar a caracterizar mejor el asma en cada individuo a lo largo de la evoluci&#243;n de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; pero dada la complejidad de la enfermedad es posible que en un futuro sea necesario definir tambi&#233;n a los pacientes por un &#171;endotipo&#187; adem&#225;s de los ya conocidos fenotipos cl&#237;nicos e inflamatorios empleados en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio se observ&#243; que la mitad de los pacientes incluidos presentaron una variaci&#243;n en el fenotipo inflamatorio inicial&#44; de los que algo m&#225;s de la mitad eran eosinof&#237;licos&#46; Esta variabilidad no mostr&#243; relaci&#243;n con el sexo&#44; la edad&#44; el antecedente de atopia&#44; el nivel de control del asma&#44; los niveles de IgE s&#233;rica&#44; la FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> o los valores de funci&#243;n pulmonar&#46; Estos resultados son diferentes a los del estudio de Schleich et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; que incluy&#243; 508 pacientes asm&#225;ticos y evidenci&#243; que un recuento elevado de eosin&#243;filos en sangre&#44; altos niveles de FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> e IgE&#44; y peores valores espirom&#233;tricos constitu&#237;an factores predictores de eosinofilia en el EI&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos factores como el tabaquismo&#44; la obesidad&#44; los cambios hormonales&#44; las infecciones respiratorias&#44; entre otros&#44; tienen relaci&#243;n con el recuento de c&#233;lulas inflamatorias en el EI de los pacientes asm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En el presente trabajo se observ&#243; una proporci&#243;n significativamente mayor de tabaquismo en el grupo de pacientes con eosinofilia intermitente&#44; probablemente debido a que la mayor&#237;a de estos presentaban un fenotipo eosinof&#237;lico inicial&#44; y a que el fumar fue identificado como un factor de riesgo para el cambio del fenotipo inflamatorio al realizar el an&#225;lisis estad&#237;stico mediante una regresi&#243;n log&#237;stica&#46; Es interesante destacar que adem&#225;s el tabaquismo se asocia a formas de asma m&#225;s graves&#44; con una mayor proporci&#243;n de inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica y estr&#233;s oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios previos han demostrado que en adultos asm&#225;ticos las infecciones virales pueden desencadenar asma o exacerbar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; La inflamaci&#243;n neutrof&#237;lica a nivel bronquial producida por estas infecciones se ve reflejada en la celularidad del EI&#44; lo cual puede ser un factor de confusi&#243;n en la interpretaci&#243;n del EI&#46; En el estudio realizado por Wark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; se realiz&#243; una determinaci&#243;n de EI a pacientes con exacerbaci&#243;n asm&#225;tica infecciosa &#40;viral&#41; y no infecciosa&#59; en el primer grupo se observ&#243; un predominio neutrof&#237;lico&#44; mientras que en el segundo fue eosinof&#237;lico&#46; En nuestro estudio&#44; los pacientes que presentaron una exacerbaci&#243;n asm&#225;tica durante el mes previo a la segunda visita del EI&#44; tuvieron una mayor variabilidad en el recuento de eosin&#243;filos y neutr&#243;filos&#44; constituyendo un factor de riesgo para presentar variabilidad del fenotipo inflamatorio&#46; Este resultado otorga argumentos s&#243;lidos para desaconsejar realizar el recuento de c&#233;lulas inflamatorias en el EI en pacientes con exacerbaci&#243;n reciente&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado una correlaci&#243;n positiva entre la reducci&#243;n del n&#250;mero de eosin&#243;filos en el EI y la mejor&#237;a del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; tras 48 horas del inicio del tratamiento con GCI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por ello&#44; se ha sugerido que la monitorizaci&#243;n del n&#250;mero de eosin&#243;filos en el EI podr&#237;a ser &#250;til para identificar la dosis m&#237;nima de GCI necesaria para conseguir el control de la inflamaci&#243;n bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En nuestro estudio&#44; los pacientes a los que se les realiz&#243; alg&#250;n cambio de la dosis de glucocorticoides recibidos&#44; presentaron menor variabilidad del fenotipo inflamatorio inicial&#46; Este hallazgo contradictorio puede deberse en parte a la presencia de un n&#250;mero considerable de pacientes con asma no eosinof&#237;lica persistente &#40;27&#44;9&#37;&#41; que tienen una respuesta inferior al tratamiento convencional para el asma&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes con fenotipos eosinof&#237;licos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un hecho bien establecido que el tratamiento con glucocorticoides ocasiona un descenso del recuento de eosin&#243;filos en el EI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46; En el presente estudio&#44; el grupo de pacientes con eosinofilia persistente present&#243; mayor gravedad del asma y como es l&#243;gico&#44; dosis mayores de GCI&#46; Sin embargo&#44; estos dos factores no se asociaron a un mayor riesgo de variabilidad del fenotipo inflamatorio&#46; Este hallazgo pone de manifiesto la existencia de un grupo de pacientes con fenotipo inflamatorio eosinof&#237;lico en el EI que no responde al tratamiento con GCI y que cursa con una presentaci&#243;n m&#225;s grave del asma&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio presenta limitaciones por ser de car&#225;cter retrospectivo como&#58; el sesgo de selecci&#243;n de pacientes &#40;dependiendo esta de la presencia de una segunda determinaci&#243;n de EI&#41;&#44; el tiempo transcurrido entre ambas muestras recogidas &#40;no fue el mismo para todos los pacientes&#41;&#44; la ausencia de algunos datos cl&#237;nicos como la adhesi&#243;n terap&#233;utica&#44; las pautas de glucocorticoides sist&#233;micos recibidas&#44; el tiempo de duraci&#243;n del tabaquismo y la dosis acumulada de paquetes&#47;a&#241;o en cada individuo&#44; as&#237; como la informaci&#243;n de variables secundarias como el ACT&#44; FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> y niveles de IgE en algunos casos&#46; Sin embargo&#44; estas limitaciones no influyeron en los resultados principales del estudio&#44; el cual ha proporcionado potencia suficiente para identificar a dos factores asociados a la variabilidad del recuento celular del EI&#46; Por otro lado&#44; y a su favor&#44; el tama&#241;o muestral ha sido mayor en comparaci&#243;n con otros estudios similares&#44; y el amplio an&#225;lisis realizado incluy&#243; m&#250;ltiples variables cl&#237;nicas del asma que permiti&#243; una completa caracterizaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes&#46; Asimismo&#44; la inducci&#243;n del EI&#44; su procesado y posterior an&#225;lisis se llevaron a cabo bajo un protocolo sistematizado&#44; siempre por el mismo personal t&#233;cnico con amplia experiencia y siguiendo un riguroso control de calidad&#46; Todo ello contribuy&#243; a aminorar la potencial variabilidad interobservador en los recuentos celulares&#44; en la recogida y procesado de las muestras&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; los resultados del presente trabajo confirman que existe una elevada proporci&#243;n de pacientes con asma en los que su fenotipo inflamatorio&#44; establecido mediante el recuento de c&#233;lulas inflamatorias en el EI&#44; var&#237;a en determinaciones seriadas&#46; La constataci&#243;n de que el tabaquismo y las exacerbaciones asm&#225;ticas recientes contribuyen a dicha variabilidad&#44; aporta nueva y relevante informaci&#243;n relacionada con este fen&#243;meno&#46; Los datos sugieren que la circunstancia de haber padecido una exacerbaci&#243;n reciente de la enfermedad deber&#237;a figurar entre los motivos de exclusi&#243;n para la realizaci&#243;n de la t&#233;cnica del EI&#46; A nuestro juicio&#44; estos resultados no cuestionan la utilidad del EI en la evaluaci&#243;n del paciente asm&#225;tico&#44; sino que delimitan su indicaci&#243;n en el &#225;mbito cl&#237;nico y permiten excluir a algunos pacientes en los que se deber&#237;a posponer la t&#233;cnica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no presentan conflicto de intereses en relaci&#243;n con lo expuesto en este art&#237;culo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eosinof&#237;lico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neutrof&#237;lico&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pauci-granuloc&#237;tico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mixto &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo &#40;H&#47;M&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#47;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#47;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;384&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;043</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tabaquismo &#40;n&#44;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;28&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;23&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;804&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Asma moderada o grave &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;78&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;66&#44;36&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 &#40;28&#44;57&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ACT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;840&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FEV1 &#40;&#37; v&#46;r&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">93&#44;19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">116&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;182&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> &#40;ppb&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">89&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;383&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prick-test positivo &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29 &#40;90&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;83&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;85&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IgE &#40;UI&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">196&#44;5 &#40;125-562&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">141 &#40;59-467&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">148&#44;5 &#40;57&#44;2-337&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;366&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con dosis altas de GCI &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;37&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;33&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;19&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;397&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exacerbaci&#243;n en el mes previo al EI &#40;n&#44;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;21&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;16&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;9&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;611&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cambio en las dosis de glucocorticoides tras el primer EI &#40;n&#44;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21 &#40;65&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 &#40;66&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;636&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todos los sujetos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eosinof&#237;lico persistente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No-eosinof&#237;lico persistente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eosinof&#237;lico intermitente &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span> entre grupos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo &#40;H&#47;M&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#47;29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#47;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#47;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;698&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;856&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tabaquismo &#40;n&#44;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;26&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;22&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;5&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;42&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;027</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Asma moderada o grave &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35 &#40;57&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;88&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 &#40;35&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;004</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ACT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;217&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; v&#46;r&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">88&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">82&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">96&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">88&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;178&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FE<span class="elsevierStyleInf">NO</span> &#40;ppb&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>31&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">46&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;667&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prick-test positivo &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53 &#40;86&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17 &#40;94&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;94&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;76&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;245&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IgE &#40;UI&#47;ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">168 &#40;97-403&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">224 &#40;127-541&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">233 &#40;112-371&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">129&#44;5 &#40;51&#44;4-315&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;283&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con dosis altas de GCI &#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;29&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10 &#40;55&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;23&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;15&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;029</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tiempo entre ambos EI &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;454&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exacerbaci&#243;n en el mes previo al EI&#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;21&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;22&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;34&#44;6&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;025</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cambio en las dosis de glucocorticoides tras el primer EI&#40;n&#44; &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40 &#40;65&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;88&#44;9&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;64&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13 &#40;50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;028</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC &#40;95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">P</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tabaquismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;49-27&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;013</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Asma moderada o grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;17-3&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;787&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pacientes con altas dosis de GCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;21-1&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;118&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exacerbaci&#243;n en el mes previo al EI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;29-26&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">0&#44;022</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 52. Issue 2.
Pages 76-81 (February 2016)
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10209
Vol. 52. Issue 2.
Pages 76-81 (February 2016)
Original
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Variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma en el esputo inducido. Frecuencia y causas
Variability in Asthma Inflammatory Phenotype in Induced Sputum. Frequency and Causes
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10209
Guillermo Suárez-Cuartín, Astrid Crespo
Corresponding author
acrespo@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, Eder Mateus, Montserrat Torrejón, Jordi Giner, Alicia Belda, David Ramos-Barbón, Alfons Torrego, Vicente Plaza
Servicio de Neumología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Institut d’Investigació Biomédica Sant Pau (IIB Sant Pau), Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Características demográficas y clínicas según el fenotipo inflamatorio inicial
Tabla 2. Características demográficas y clínicas según la variabilidad del fenotipo inflamatorio final
Tabla 3. Análisis multivariante de las características demográficas y clínicas relacionadas con la variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI
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Resumen
Introducción

Estudios recientes han constatado variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma en el recuento de las células inflamatorias del esputo inducido (EI). El objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia y los factores que condicionan la variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI.

Métodos

Estudio observacional retrospectivo que incluyó 61 pacientes asmáticos a los que se les practicó un mínimo de dos EI en un período de 5 años. Los pacientes fueron clasificados según su fenotipo inflamatorio y posteriormente agrupados según la variabilidad del fenotipo (eosinofílicos persistentes, no eosinofílicos persistentes y eosinofílicos intermitentes). De todos los casos incluidos se recogieron datos demográficos y clínico-funcionales, así mismo se valoró los factores que pudiesen influir en la variabilidad del EI.

Resultados

De los 61 pacientes, 31 (50,8%) presentaron un cambio del fenotipo inflamatorio inicial. De estos, 16 (51,6%) eran eosinofílicos, 5 (16,1%) neutrofílicos; 1 (3,2%) mixto y 9 (29,1%) paucigranulocíticos. Según la variabilidad, 18 pacientes (29,5%) se clasificaron como eosinofílicos persistentes, 17 (27,9%) no eosinofílicos persistentes y 26 (42,6%) eosinofílicos intermitentes. El tabaquismo y una exacerbación asmática reciente se asociaron significativamente con mayor riesgo de variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI (OR=6,44; p=0,013; IC95%=1,49-27,80 y OR=5,84; p=0,022; IC95%=1,29-26,37, respectivamente).

Conclusión

La mitad de los pacientes asmáticos modifican el fenotipo inflamatorio del EI, predominando los de fenotipo eosinofílico. Esta variabilidad se asocia al tabaquismo y a una exacerbación asmática reciente. Los datos sugieren que estos factores podrían influir en la determinación del fenotipo inflamatorio del EI en la práctica clínica habitual.

Palabras clave:
Asma
Esputo inducido
Fenotipo
Eosinófilos
Neutrófilos
Abstract
Introduction

Recent studies have found variability in asthma inflammatory phenotypes determined by the inflammatory cells in induced sputum (IS). The aim of this study was to determine the frequency and factors affecting inflammatory phenotype variability in IS.

Methods

Retrospective observational study that included 61 asthmatic patients who underwent at least two IS tests over a period of 5 years. They were classified according to their baseline inflammatory phenotype and subsequently grouped according to phenotype variability (persistent eosinophilic, persistent non-eosinophilic and intermittent eosinophilic). Demographic, clinical and functional data and factors potentially influencing IS variability were collected in all cases.

Results

Of the 61 patients, 31 (50.8%) had a change with respect to baseline inflammatory phenotype. Of these, 16 (51.6%) were eosinophilic, 5 (16.1%) neutrophilic, 1 (3.2%) mixed and 9 (29.1%) paucigranulocytic. According to phenotype variability, 18 patients (29.5%) were classified as persistent eosinophilic, 17 (27.9%) non-persistent eosinophilic, and 26 (42.6%) intermittent eosinophilic. Smoking and recent asthma exacerbation were significantly associated with increased risk of variability of the IS inflammatory phenotype (OR=6.44; p=.013; 95% CI=1.49-27.80 and OR=5.84; p=.022; 95% CI=1.29-26.37, respectively).

Conclusion

Half of asthma patients, predominantly those with eosinophilic phenotype, present a change in IS inflammatory phenotype. This variability is associated with smoking and recent asthma exacerbation. Data suggest these factors can modify the classification of IS inflammatory phenotype in clinical practice.

Keywords:
Asthma
Induced sputum
Phenotype
Eosinophils
Neutrophils
Full Text
Introducción

El estudio de la inflamación bronquial en el asma se ha convertido en una herramienta de gran utilidad para la caracterización y seguimiento de los pacientes. El desarrollo de técnicas no invasivas, como el recuento de células inflamatorias en el esputo inducido (EI), se ha revelado como una técnica de utilidad al permitir caracterizar el fenotipo inflamatorio del asma grave e individualizar el tratamiento de cada paciente1,2. En este contexto, la identificación del fenotipo inflamatorio proporcionada por el EI es superior a la obtenida con la determinación de la fracción exhalada del óxido nítrico (FENO)3. Diversas guías de práctica clínica recomiendan su utilización en la valoración clínica de los pacientes con asma grave no controlada1,4.

En el asma se han descrito cuatro fenotipos inflamatorios según la celularidad del EI: eosinofílico, neutrofílico, mixto y paucigranulocítico5. La identificación de estos fenotipos, no es solo una mera cuestión académica, sino que implica aspectos terapéuticos diferenciales. Los pacientes con fenotipos no eosinofílicos, a diferencia de los eosinofílicos, responden menos al tratamiento con glucocorticoides inhalados (GCI)6,7. Se ha sugerido asimismo que los pacientes con fenotipo neutrofílico podrían responder favorablemente a tratamientos prolongados con macrólidos8, y posiblemente a tiotropio9.

No obstante, se ha cuestionado la fiabilidad proporcionada por el recuento de celularidad en el EI, dado que en algunos estudios recientes se han observado cambios en la proporción de las células inflamatorias del EI de un mismo paciente, obtenidos en momentos diferentes. Se ha observado que dicha variabilidad puede aparecer a lo largo del día10, por efecto del tratamiento con GCI11,12, o a lo largo del curso evolutivo de la enfermedad, tanto en adultos13 como en niños14. Sin embargo, en otros estudios no se observó dicha variabilidad6,15. En todo caso, en la actualidad se recomienda efectuar más de una determinación en cada paciente para establecer el correcto fenotipo inflamatorio14,16,17.

Independientemente de la controversia sobre la existencia y frecuencia de dicha variabilidad, se dispone de escasa información sobre los factores relacionados con la misma. Conocer las causas de la variabilidad del recuento de las células inflamatorias en el EI es un hecho de gran trascendencia en la práctica clínica. Por un lado, para conocer las eventuales limitaciones de la técnica del EI en la identificación de los patrones inflamatorios del asma; y por otro, para prevenirlas o evitarlas, en caso de que ello fuera posible. En dicho contexto, los objetivos principales del presente estudio fueron determinar la frecuencia de la variabilidad del fenotipo inflamatorio del asma obtenido en el EI e identificar factores que pudiesen ocasionar dichos cambios.

MétodosDiseño

Estudio observacional retrospectivo, en el que se analizaron los EI de 61 pacientes con asma, bajo tratamiento de mantenimiento, entre 18 y 85 años. Se estableció el diagnóstico de asma, cuando existían síntomas compatibles y limitación variable del flujo aéreo confirmada (prueba broncodilatadora positiva, variabilidad del flujo espiratorio máximo diurno >20% durante 2 semanas, o prueba de provocación bronquial con metacolina positiva), según los criterios de la Guía Española para el Manejo del Asma4. Los datos de este estudio se obtuvieron a partir de la historia clínica de pacientes que acudieron a consultas monográficas de asma del hospital y a los que se les había realizado una determinación de EI por motivos clínicos (disociación clínica-FENO, mal control del asma, y/o sospecha de reflujo gastroesofágico asociado) o bien por formar parte de otro estudio (para conocer el fenotipo inflamatorio). A todos ellos se les habían realizado al menos dos EI en el período comprendido entre los años 2008 y 2013. El diseño del estudio cumplió con los principios de la Declaración de Helsinki (1964) y formó parte de un subanálisis de otro estudio aprobado por el Comité de ética del Hospital (ClinicalTrials.gov: NCT02028637).

Procedimientos

Se recogieron datos demográficos y clínicos, tales como sexo, edad y antecedente de tabaquismo, definido como consumo de tabaco activo o ex fumadores de menos de un año de evolución. La clasificación de gravedad del asma, al igual que la estratificación de las dosis de GCI, se establecieron de acuerdo con las directrices de la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA)4 y la Global INitiative for Asthma (GINA)18. Se utilizó el Asthma Control Test (ACT), cuestionario de autoevaluación validado al español diseñado para valorar el control del asma19. Se definió como exacerbación asmática a cualquier episodio (infeccioso o no) que produjera un cambio en el estado clínico previo del paciente, independientemente de la gravedad del evento, según los criterios de la ATS/ERS20. El cambio en las dosis de glucocorticoides se definió como cualquier modificación en el tratamiento del paciente que implicara el inicio, aumento, suspensión o descenso de la terapia glucocorticoidea inhalada o sistémica. Los datos clínicos y complementarios incluidos se limitaron a aquellos determinados en los tres meses previos a la recogida de la muestra del EI. Así los procedimientos se realizaron de la siguiente forma: el prick test cutáneo a aeroalérgenos comunes, según el procedimiento estándar21. Las mediciones espirométricas se realizaron con un equipo Datospir-600 (Sibelmed SA, Barcelona, España) siguiendo las recomendaciones de la normativa SEPAR 201322,23. La medición de la FENO se realizó con un equipo electroquímico (NO Vario Analyzer. FILT Lungen and Thorax diagnostic GmbH, Berlín, Alemania) a un flujo de 50mL/s, siguiendo las recomendaciones de la ATS/ERS 200524, se consideró una elevación significativa de la FENO cuando los valores resultaron igual o superiores a 50 ppb25. La determinación de la IgE sérica total se realizó mediante ImmunoCAP (Phadia 250). La inducción y el procesado de la muestra de esputo se realizaron según el procedimiento estandarizado descrito por Pizzichini et al.: todos los pacientes fueron premedicados con 200μg de salbutamol inhalado. Tras 10 minutos de broncodilatación, el EI se obtuvo tras la inhalación de un aerosol de solución hipertónica durante 7 minutos por cada concentración (3, 4 y 5%). Las partículas se generaron mediante un nebulizador ultrasónico (Omron NE U07) con un diámetro medio de 7μ y un débito de 3ml/s. Después de cada período de inhalación y por seguridad, se midió el FEV1. Antes de 2 horas, el esputo se procesó seleccionando los tapones de moco tratados con ditiotreitol (Sputolysin, Calbiochem Corp., San Diego, CA, EE. UU.) y solución salina fosfatada. La suspensión celular se filtró y, mediante un hemocitómetro y la tinción de azul de tripano, se calculó el número total de células por gramo de esputo, la viabilidad y el total de células escamosas procedentes de contaminación de las vías respiratorias superiores. Tras citocentrifugar, se obtuvo el preparado celular y el sobrenadante. Esta preparación se utilizó para el recuento diferencial de células, realizando la tinción May-Grünwald-Giemsa26.

Fenotipos inflamatorios del asma

Los fenotipos inflamatorios del EI se clasificaron en 4 grupos, según lo estipulado por estudios previos como los de Simpson et al.5, Fleming et al.14 y Haldar et al.16 en: eosinofílico (eosinófilos >2,5%); neutrofílico (neutrófilos >64%); mixto (eosinófilos >2,5% y neutrófilos >64%); y paucigranulocítico (eosinófilos <2,5% y neutrófilos <64%).

Para definir el tipo de variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI entre las dos muestras, se utilizó la clasificación previamente empleada por estudios similares dada la diferencia poblacional entre los cuatro fenotipos iniciales14,27. Así, los pacientes fueron clasificados en tres grupos: eosinofílicos persistentes (eosinófilos >2,5% en ambos EI), no eosinofílicos persistentes (eosinófilos <2,5% en ambos EI), y eosinofílicos intermitentes (eosinófilos >2,5% en alguno de los dos EI). Se compararon las características de los tres grupos para identificar variables asociadas con la presencia o no de variabilidad fenotípica.

Análisis estadístico

Los resultados se expresaron como medias y desviación estándar para las variables continuas con distribución normal. Para las variables continuas que no cumplían con la distribución normal los valores fueron expresados en mediana y rango, y para las variables categóricas se empleó la frecuencia y sus porcentajes. Para comparar los datos demográficos y clínicos entre los tres grupos, se empleó el análisis de la varianza (ANOVA). Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística, para determinar las variables asociadas de forma independiente con la variabilidad del fenotipo inflamatorio en el segundo esputo. En el mismo se incluyeron las variables con diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de pacientes. Los resultados se consideraron significativos cuando se obtuvo p<0,05. No se realizó ninguna imputación en los datos perdidos dentro de las variables estudiadas. Todos los análisis se llevaron a cabo empleando SPSS (V.18) y GraphPad Prism. V5.

Resultados

De los 61 pacientes incluidos, 32 (52,5%) eran hombres, con una media de edad de 51,8 años. Los datos demográficos y clínicos de la población incluida según los fenotipos inflamatorios iniciales se recogen en la tabla 1.

Tabla 1.

Características demográficas y clínicas según el fenotipo inflamatorio inicial

  Eosinofílico (n=32)  Neutrofílico(n=6)  Pauci-granulocítico (n=21)  Mixto (n=2)  p 
Sexo (H/M)  16/16  3/3  13/8  0/2  0,384 
Edad (años)  53,6±12,6  64±13,2  45,7±16,8  51±14,1  0,043* 
Tabaquismo (n,%)  9 (28,1%)  2 (33,3%)  5 (23,8%)  0,804 
Asma moderada o grave (n, %)  25 (78,1%)  4 (66,36%)  6 (28,57%)  0,001* 
ACT  20,9±4,6  21,7±5,8  22,3±4,7  –  0,840 
FEV1 (% v.r.)  85±22,9  84,2±26,5  93,19±20,7  116,5±14,8  0,182 
FENO (ppb)  47,4±38,9  32,5±24,2  48,12±20,1  89  0,383 
Prick-test positivo (n, %)  29 (90,6%)  5 (83,3%)  18 (85,7%)  1 (50)  0,266 
IgE (UI/ml)  196,5 (125-562,3)  141 (59-467,5)  148,5 (57,2-337,3)  0,366 
Pacientes con dosis altas de GCI (n, %)  12 (37,5%)  2 (33,3%)  4 (19%)  0,397 
Exacerbación en el mes previo al EI (n,%)  7 (21,9%)  1 (16,7%)  2 (9,5%)  0,611 
Cambio en las dosis de glucocorticoides tras el primer EI (n,%)  21 (65,6%)  3 (50%)  14 (66,7%)  2 (100%)  0,636 

Valores expresados como media±desviación estándar, mediana (rango) o en porcentaje, como se indica.

ACT: asthma control test; EI: esputo inducido; FENO: fracción espirada de óxido nítrico; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; GCI: glucocorticoide inhalado; IgE: inmunoglobulina E; v.r.: valor de referencia.

*

: valores con diferencia significativa (p < 0,05).

En la figura 1 se representa la distribución de los fenotipos inflamatorios observados en el primer y segundo esputo inducido, observando un predominio del fenotipo eosinofílico en ambos recuentos celulares (52,5 y 39,3% respectivamente). Treinta y un pacientes presentaron un cambio fenotípico en el segundo EI. En la figura 2 se observa el porcentaje de pacientes que cambian de fenotipo inflamatorio dentro de cada grupo fenotípico inicial.

Figura 1.

Distribución de los fenotipos inflamatorios observados en el primer y segundo esputo inducido.

(0.07MB).
Figura 2.

Porcentaje de pacientes con variabilidad en el fenotipo inflamatorio según el grupo fenotípico inicial.

(0.07MB).

El análisis de la variabilidad del fenotipo inflamatorio entre ambos EI mostró que 18 pacientes (29,5%) eran eosinofílicos persistentes, 17 (27,9%) no eosinofílicos persistentes y 26 (42,6%) eosinofílicos intermitentes. Las características demográficas y clínicas de los enfermos de estos tres grupos se resumen en la tabla 2. Se observó: una significativa mayor tasa de tabaquismo y exacerbaciones en el mes previo en el grupo eosinofílico intermitente; y una significativa mayor proporción de pacientes con asma moderada-grave, que recibían dosis elevadas de GCI y a los que se les cambió las dosis de glucocorticoides tras el primer esputo, en el eosinofílico persistente.

Tabla 2.

Características demográficas y clínicas según la variabilidad del fenotipo inflamatorio final

  Todos los sujetos (n=61)  Eosinofílico persistente (n=18)  No-eosinofílico persistente (n=17)  Eosinofílico intermitente (n=26)  p entre grupos 
Sexo (H/M)  32/29  8/10  9/8  15/11  0,698 
Edad (años)  51,8±14,9  53,4±12,5  50,7±17,4  51,5±15,3  0,856 
Tabaquismo (n,%)  16 (26,2%)  4 (22,2%)  1 (5,9%)a  11 (42,3%)a  0,027* 
Asma moderada o grave (n, %)  35 (57,4%)  16 (88,9%)a  6 (35,3%)a  13 (50%)a  0,004* 
ACT  21,5±4,6  19,5±4,7  24,7±0,6  22,1±4,7  0,217 
FEV1 (% v.r.)  88,8±22,8  82,1±25,6  96,4±16,2  88,4±23,6  0,178 
FENO (ppb)  46,8±31,3  53,2±39,8  46,6±17,1  43,1±34,9  0,667 
Prick-test positivo (n, %)  53 (86,9%)  17 (94,4%)  16 (94,1%)  20 (76,9%)  0,245 
IgE (UI/ml)  168 (97-403,3)  224 (127-541,5)  233 (112-371)  129,5 (51,4-315,5)  0,283 
Pacientes con dosis altas de GCI (n, %)  18 (29,5%)  10 (55,6%)a  4 (23,5%)a  4 (15,4%)  0,029* 
Tiempo entre ambos EI (meses)  16,4±11,2  18,7±10,1  16,9±9,3  14,4±13,1  0,454 
Exacerbación en el mes previo al EI(n, %)  13 (21,3%)  4 (22,2%)  0+  9 (34,6%)a  0,025* 
Cambio en las dosis de glucocorticoides tras el primer EI(n, %)  40 (65,6%)  16 (88,9%)a  11 (64,7%)  13 (50%)a  0,028* 

Valores expresados como media±desviación estándar, mediana (rango) o en porcentaje, como se indica.

ACT: asthma control test; EI: esputo inducido; FENO: fracción espirada de óxido nítrico; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; GCI: glucocorticoide inhalado; IgE: inmunoglobulina E; v.r.: Valor de referencia.

a

Test de Bonferroni p<0,05.

*

: valores con diferencia significativa (p < 0,05).

El análisis de regresión logística utilizado para identificar las causas que se asociaron de forma independiente a la variabilidad en el EI, se refleja en la tabla 3, y mostró que presentar una exacerbación asmática en el mes previo al segundo EI (OR=5,84; p=0,022; IC95%=1,29-26,37) y el tabaquismo (OR=6,44; p=0,013; IC95%=1,49-27,80), se asociaron de forma significativa a un mayor riesgo de cambio fenotípico, mientras que los cambios en la dosis de glucocorticoides entre ambas determinaciones fueron un factor protector frente a la variabilidad (OR=0,27; p=0,037; IC95%=0,076-0,923). El asma moderada/grave (OR=0,09; p=0,787; IC95%=0,170-3,824) y las dosis altas de GCI recibidos (OR=0,50; p=0,118; IC95%=0,211-1,191) no se asociaron a la variabilidad del fenotipo inflamatorio inicial.

Tabla 3.

Análisis multivariante de las características demográficas y clínicas relacionadas con la variabilidad del fenotipo inflamatorio del EI

  OR  IC (95%)  P 
Tabaquismo  6,44  1,49-27,80  0,013* 
Asma moderada o grave  0,09  0,17-3,82  0,787 
Pacientes con altas dosis de GCI  0,50  0,21-1,19  0,118 
Exacerbación en el mes previo al EI  5,84  1,29-26,37  0,022* 
Cambio en las dosis de glucocorticoides tras el primer EI  0,27  0,08-0,92  0,037* 

EI: esputo inducido; GCI: glucocorticoide inhalado.

*

: valores con diferencia significativa (p < 0,05).

Discusión

La principal aportación del presente estudio es la constatación de que el tabaquismo y una exacerbación asmática reciente constituyen factores de riesgo independientes para modificar el fenotipo inflamatorio del EI en los pacientes con asma. Asimismo, se confirma en nuestra serie que hasta la mitad de los casos experimentan una variación del fenotipo inflamatorio, siendo el fenotipo eosinofílico el que presenta esta variabilidad con mayor frecuencia.

La evidencia actual sobre la estabilidad del fenotipo inflamatorio de los pacientes asmáticos proporciona resultados contradictorios y se basa en escasos estudios. Dos estudios realizados en adultos asmáticos describieron una estabilidad en el recuento celular del EI entre dos determinaciones en un plazo de hasta 5 años6,15. Sin embargo, otros estudios realizados en adultos13,28, a los que se les efectuaron determinaciones reiteradas del recuento celular del EI durante un año (mensualmente en pacientes con asma grave y cada 3 meses en asma moderada) y durante las exacerbaciones28, constataron variabilidad en el número de eosinófilos y neutrófilos del EI, siendo mayor en el asma moderada y grave; y solo un tercio de la muestra no presentó variabilidad13. De la misma manera, un estudio reciente comparó los fenotipos de pacientes categorizados por variables fisiológicas o biomarcadores como el EI a los largo de un año, evidenciando una mayor variabilidad en aquellos caracterizados por el EI, sobre todo en formas más graves de la enfermedad29; en cambio, otro estudio realizado en niños, con diferentes grados de control del asma, evidenció que la variación del fenotipo inflamatorio aparecía independientemente del nivel de gravedad del asma14. Todo esto apunta a que realizar determinaciones repetidas del EI puede ayudar a caracterizar mejor el asma en cada individuo a lo largo de la evolución de su enfermedad29, pero dada la complejidad de la enfermedad es posible que en un futuro sea necesario definir también a los pacientes por un «endotipo» además de los ya conocidos fenotipos clínicos e inflamatorios empleados en la actualidad30.

En nuestro estudio se observó que la mitad de los pacientes incluidos presentaron una variación en el fenotipo inflamatorio inicial, de los que algo más de la mitad eran eosinofílicos. Esta variabilidad no mostró relación con el sexo, la edad, el antecedente de atopia, el nivel de control del asma, los niveles de IgE sérica, la FENO o los valores de función pulmonar. Estos resultados son diferentes a los del estudio de Schleich et al31, que incluyó 508 pacientes asmáticos y evidenció que un recuento elevado de eosinófilos en sangre, altos niveles de FENO e IgE, y peores valores espirométricos constituían factores predictores de eosinofilia en el EI.

Diversos factores como el tabaquismo, la obesidad, los cambios hormonales, las infecciones respiratorias, entre otros, tienen relación con el recuento de células inflamatorias en el EI de los pacientes asmáticos2. En el presente trabajo se observó una proporción significativamente mayor de tabaquismo en el grupo de pacientes con eosinofilia intermitente, probablemente debido a que la mayoría de estos presentaban un fenotipo eosinofílico inicial, y a que el fumar fue identificado como un factor de riesgo para el cambio del fenotipo inflamatorio al realizar el análisis estadístico mediante una regresión logística. Es interesante destacar que además el tabaquismo se asocia a formas de asma más graves, con una mayor proporción de inflamación neutrofílica y estrés oxidativo32,33.

Estudios previos han demostrado que en adultos asmáticos las infecciones virales pueden desencadenar asma o exacerbar la enfermedad34,35. La inflamación neutrofílica a nivel bronquial producida por estas infecciones se ve reflejada en la celularidad del EI, lo cual puede ser un factor de confusión en la interpretación del EI. En el estudio realizado por Wark et al34, se realizó una determinación de EI a pacientes con exacerbación asmática infecciosa (viral) y no infecciosa; en el primer grupo se observó un predominio neutrofílico, mientras que en el segundo fue eosinofílico. En nuestro estudio, los pacientes que presentaron una exacerbación asmática durante el mes previo a la segunda visita del EI, tuvieron una mayor variabilidad en el recuento de eosinófilos y neutrófilos, constituyendo un factor de riesgo para presentar variabilidad del fenotipo inflamatorio. Este resultado otorga argumentos sólidos para desaconsejar realizar el recuento de células inflamatorias en el EI en pacientes con exacerbación reciente.

Se ha observado una correlación positiva entre la reducción del número de eosinófilos en el EI y la mejoría del FEV1, tras 48 horas del inicio del tratamiento con GCI36. Por ello, se ha sugerido que la monitorización del número de eosinófilos en el EI podría ser útil para identificar la dosis mínima de GCI necesaria para conseguir el control de la inflamación bronquial37. En nuestro estudio, los pacientes a los que se les realizó algún cambio de la dosis de glucocorticoides recibidos, presentaron menor variabilidad del fenotipo inflamatorio inicial. Este hallazgo contradictorio puede deberse en parte a la presencia de un número considerable de pacientes con asma no eosinofílica persistente (27,9%) que tienen una respuesta inferior al tratamiento convencional para el asma, en comparación con los pacientes con fenotipos eosinofílicos38.

Es un hecho bien establecido que el tratamiento con glucocorticoides ocasiona un descenso del recuento de eosinófilos en el EI39,40. En el presente estudio, el grupo de pacientes con eosinofilia persistente presentó mayor gravedad del asma y como es lógico, dosis mayores de GCI. Sin embargo, estos dos factores no se asociaron a un mayor riesgo de variabilidad del fenotipo inflamatorio. Este hallazgo pone de manifiesto la existencia de un grupo de pacientes con fenotipo inflamatorio eosinofílico en el EI que no responde al tratamiento con GCI y que cursa con una presentación más grave del asma.

Nuestro estudio presenta limitaciones por ser de carácter retrospectivo como: el sesgo de selección de pacientes (dependiendo esta de la presencia de una segunda determinación de EI), el tiempo transcurrido entre ambas muestras recogidas (no fue el mismo para todos los pacientes), la ausencia de algunos datos clínicos como la adhesión terapéutica, las pautas de glucocorticoides sistémicos recibidas, el tiempo de duración del tabaquismo y la dosis acumulada de paquetes/año en cada individuo, así como la información de variables secundarias como el ACT, FENO y niveles de IgE en algunos casos. Sin embargo, estas limitaciones no influyeron en los resultados principales del estudio, el cual ha proporcionado potencia suficiente para identificar a dos factores asociados a la variabilidad del recuento celular del EI. Por otro lado, y a su favor, el tamaño muestral ha sido mayor en comparación con otros estudios similares, y el amplio análisis realizado incluyó múltiples variables clínicas del asma que permitió una completa caracterización clínica de los pacientes. Asimismo, la inducción del EI, su procesado y posterior análisis se llevaron a cabo bajo un protocolo sistematizado, siempre por el mismo personal técnico con amplia experiencia y siguiendo un riguroso control de calidad. Todo ello contribuyó a aminorar la potencial variabilidad interobservador en los recuentos celulares, en la recogida y procesado de las muestras.

Conclusiones

En resumen, los resultados del presente trabajo confirman que existe una elevada proporción de pacientes con asma en los que su fenotipo inflamatorio, establecido mediante el recuento de células inflamatorias en el EI, varía en determinaciones seriadas. La constatación de que el tabaquismo y las exacerbaciones asmáticas recientes contribuyen a dicha variabilidad, aporta nueva y relevante información relacionada con este fenómeno. Los datos sugieren que la circunstancia de haber padecido una exacerbación reciente de la enfermedad debería figurar entre los motivos de exclusión para la realización de la técnica del EI. A nuestro juicio, estos resultados no cuestionan la utilidad del EI en la evaluación del paciente asmático, sino que delimitan su indicación en el ámbito clínico y permiten excluir a algunos pacientes en los que se debería posponer la técnica.

Conflicto de intereses

Los autores no presentan conflicto de intereses en relación con lo expuesto en este artículo.

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