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Se trataba de emular el &#233;xito obtenido por las vacunas tradicionales en la prevenci&#243;n de las enfermedades al&#233;rgicas e infecciosas&#46; As&#237;&#44; se probaron m&#250;ltiples vacunas derivadas de c&#233;lulas neopl&#225;sicas inactivadas e incluso se experiment&#243; introduciendo agentes infecciosos en tumores&#44; con la esperanza de activar el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hace a&#241;os se cre&#237;a que el c&#225;ncer de pulm&#243;n &#40;CP&#41; no era muy inmunog&#233;nico&#44; algunos hechos conocidos sugieren lo contrario&#46; As&#237;&#44; se sabe que en pacientes con VIH o sometidos a trasplante de &#243;rganos en los que se induce inmunosupresi&#243;n&#44; la incidencia de CP&#44; entre otros c&#225;nceres&#44; es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha encontrado que la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores en piezas de CP resecados se asociaba a mejor pron&#243;stico&#46; Asimismo&#44; se conoce la capacidad de muchos CP no microc&#237;ticos &#40;CPNM&#41; para producir ant&#237;genos capaces de inducir respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han elaborado vacunas antineopl&#225;sicas y sustancias inmunoestimuladoras &#40;interfer&#243;n y diversas interleuquinas&#41; que han mostrado resultados preliminares alentadores frente a varios tumores&#44; incluyendo el CP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; pero&#44; salvo excepciones como el melanoma metast&#225;sico y el carcinoma de c&#233;lulas renales&#44; la falta de especificidad y los efectos adversos han limitado su uso de forma generalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Nuevos conceptos patog&#233;nicos sobre inmunidad y c&#225;ncer</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a> han proporcionado una comprensi&#243;n m&#225;s profunda de las complejas relaciones entre el sistema inmune y las c&#233;lulas tumorales&#44; as&#237; como de los mecanismos moleculares por los que estas pueden evadir su destrucci&#243;n por los linfocitos T&#46; Se ha comprobado que&#44; adem&#225;s de la presentaci&#243;n de ant&#237;genos por las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; otras se&#241;ales estimuladoras son precisas para activar las c&#233;lulas T citot&#243;xicas y se han identificado v&#237;as que bloquean dichas se&#241;ales&#44; promoviendo as&#237; el crecimiento del tumor&#46; La teor&#237;a de la vigilancia inmunol&#243;gica&#44; referida al mero reconocimiento de las c&#233;lulas cancerosas como extra&#241;as al organismo&#44; ha sido sustituida por el concepto de inmunoedici&#243;n&#44; seg&#250;n el cual el sistema inmune interact&#250;a con el tumor en 3 fases&#58; 1&#41; eliminaci&#243;n de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas recientemente desarrolladas por parte de mecanismos inmunes innatos y adaptativos&#59; 2&#41; algunas c&#233;lulas capaces de evadir ese ataque inmune pueden entrar en estado durmiente&#59; y 3&#41; finalmente&#44; tales c&#233;lulas pueden escapar al control inmune y proliferar&#44; conduciendo a la enfermedad cl&#237;nicamente aparente&#44; rasgo que se considera hoy caracter&#237;stico de las c&#233;lula cancerosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Es decir&#44; el tumor elude el ataque de c&#233;lulas T&#44; aprovechando ciertos puntos de control inmunes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;immune check point inhibitors&#41;</span>&#46; Entre los receptores identificados el <span class="elsevierStyleItalic">programme death-1</span> &#40;PD-1&#41; y los ligandos que se acoplan a &#233;l &#40;PD-L1&#41;&#44; as&#237; como el ant&#237;geno 4 del linfocito T citot&#243;xico &#40;CTL4-A&#41; son dianas terap&#233;uticas de especial inter&#233;s frente a las cuales ya se dispone de agentes terap&#233;uticos eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de estas v&#237;as reguladoras&#44; el perfil inmune de un individuo depende de m&#250;ltiples factores que incluyen propiedades intr&#237;nsecas del tumor &#40;composici&#243;n gen&#233;tica&#44; secreci&#243;n de citoquinas&#44; etc&#46;&#41; y circunstancias extr&#237;nsecas&#44; como el microbioma intestinal&#44; la presencia de infecciones o la exposici&#243;n a carcin&#243;genos ambientales&#46; El balance final que resulta de tales influencias define un estado concreto de la inmunidad frente al c&#225;ncer que determina la respuesta a los posibles agentes inmunoter&#225;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nuevos conceptos terap&#233;uticos&#46; &#171;Inmunodesbloqueadores&#187;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de estas v&#237;as inhibitorias por la c&#233;lula neopl&#225;sica puede ser neutralizado mediante el bloqueo de los mencionados receptores&#44; o los correspondientes ligandos por parte de anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;8</span></a>&#46; Dado el mecanismo de acci&#243;n de estos agentes&#44; cuyo resultado es desbloquear la acci&#243;n citodestructora de los linfocitos al neutralizar los frenos empleados por la c&#233;lula tumoral &#40;v&#233;ase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; una denominaci&#243;n para los mismos podr&#237;a ser la de <span class="elsevierStyleBold">&#171;</span>inmunodesbloqueadores&#187;&#44; neologismo que usaremos provisionalmente en este trabajo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros resultados positivos con &#171;inmunodesbloqueadores&#187; en ensayos aleatorizados se obtuvieron en el melanoma metast&#225;sico&#44; con el f&#225;rmaco <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span>&#44; anticuerpo monoclonal que neutraliza al receptor CTLA-4&#44; inhibitorio de la c&#233;lula T&#59; un ensayo publicado en 2010 demostr&#243; superioridad de <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> en segunda l&#237;nea de tratamiento frente a la pauta de comparaci&#243;n basada en la vacuna <span class="elsevierStyleItalic">gp100</span> &#40;medianas de supervivencia de 10&#44;1 y 6&#44;4 meses&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; lo que favoreci&#243; su r&#225;pida aprobaci&#243;n por las agencias regulatorias en EE&#46; UU&#46; Posteriormente&#44; se han realizado numerosos estudios en otras neoplasias&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra algunos de estos f&#225;rmacos y sus dianas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ensayos preliminares con &#171;inmunodesbloqueadores&#187; en el carcinoma de pulm&#243;n no microc&#237;tico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros indicios de la eficacia de estos agentes frente al CP se obtuvieron en 2 ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; que inclu&#237;an CPNM&#44; entre otros tumores&#46; Se probaron diferentes dosis de los f&#225;rmacos en estudio &#40;anti PD-1 en un ensayo y anti PD-L1 en el otro&#41; y se observaron respuestas objetivas favorables en el 18&#37; de los CPNM&#44; y hasta en el 36&#37; entre los que expresaban PD-L1&#46; La mayor&#237;a de estas respuestas dur&#243; m&#225;s de un a&#241;o&#44; y el perfil de seguridad fue aceptable&#44; con un 14&#37; de efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Estos resultados pronto fueron seguidos por los primeros ensayos aleatorizados en pacientes con CPNM en 2&#46;&#170; l&#237;nea que hab&#237;an fracasado o presentado recidiva tras una 1&#46;&#170; l&#237;nea de QT est&#225;ndar basada en dobletes de platino&#59; uno de los ensayos incluy&#243; solo tumores de estirpe escamosa&#44; y el otro no escamosos&#46; Los resultados&#44; en tasas de respuestas y supervivencia global fueron significativamente mejores con el f&#225;rmaco en estudio <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nivolumab&#41;</span> que con la QT de control&#44; basada en <span class="elsevierStyleItalic">docetaxel</span>&#46; Adem&#225;s&#44; los efectos adversos graves fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; La ausencia de ventajas en la supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41; puede explicarse por los efectos peculiares de estos f&#225;rmacos&#44; que a veces producen al comienzo un aparente aumento del volumen tumoral&#44; como se comentar&#225; m&#225;s abajo en el apartado dedicado a los criterios de evaluaci&#243;n de respuesta&#46; Ensayos posteriores han confirmado la eficacia de otros &#171;inmunodesbloqueadores&#187; en segunda l&#237;nea de pacientes con CPNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span> &#40;NCCN&#41;&#44; &#40;versi&#243;n 6&#46;2017&#41; recomienda su uso en dicha situaci&#243;n con grado 1 de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; F&#225;rmacos m&#225;s recientes <span class="elsevierStyleItalic">&#40;durvalumab&#44; avelumab&#41;</span> han mostrado resultados prometedores en ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ensayos aleatorizados con &#171;inmunodesbloqueadores&#187; en primera l&#237;nea en el c&#225;ncer de pulm&#243;n</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las expectativas suscitadas por estos f&#225;rmacos han originado una intensa actividad investigadora&#44; y se dispone ya de informaci&#243;n relevante con respecto a su eficacia en primera l&#237;nea&#58; en un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> el <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> &#40;dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de peso cada 2 semanas&#41;&#44; aplicado como tratamiento inicial en monoterapia a 52 pacientes con CPNM&#44; depar&#243; un 23&#37; de respuestas objetivas&#44; y un 28&#37; en el subgrupo que expresaba el biomarcador PD-L1&#46; La mediana de supervivencia global fue 19&#44;4 meses y la proporci&#243;n de efecto adversos graves 19&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; est&#225;n en curso numerosos ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en primera l&#237;nea de pacientes con CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y se conocen resultados de algunos ya concluidos &#40;Keynote-024&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; En uno de ellos se compar&#243; el &#171;inmunodesbloqueador&#187; anti-PD-1 <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> frente a QT basada en platino&#44; si bien se exigi&#243; como criterio de inclusi&#243;n la expresi&#243;n de PD-L1 en m&#225;s del 50&#37; de las c&#233;lulas tumorales&#44; criterio que cumplen el 20-25&#37; de pacientes con CPNM avanzado&#46; Este ensayo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Keynote-024</span>&#44; tabla2&#41; demostr&#243; superioridad del <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> en supervivencia global y SLP&#44; con menor toxicidad que la observada en el grupo de QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; A partir de estos resultados&#44; la NCCN &#40;versi&#243;n 3&#46;2017&#41; aconseja comenzar el tratamiento de primera l&#237;nea en CPNM avanzado con este &#171;inmunodesbloqueador&#187; en aquellos pacientes cuyo tumor exprese las elevadas concentraciones de PD-L1 exigidas en el mencionado estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En el otro ensayo aleatorizado &#40;presentado en congreso&#44; pero a&#250;n no publicado&#41; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 026</span>&#41; se compar&#243; <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> frente a QT est&#225;ndar y se exigi&#243; expresi&#243;n de PD-L1 en al menos el 1&#37; de las c&#233;lulas tumorales&#59; la supervivencia global fue similar en ambos grupos&#44; con menos toxicidad en el grupo del &#171;inmunodesbloqueador&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Aunque se requieren nuevos an&#225;lisis&#44; la falta de superioridad de <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> en este ensayo puede explicarse por el umbral demasiado bajo de expresi&#243;n de PD-L1 &#40;1&#37;&#41;&#44; requerido como criterio de inclusi&#243;n en el dise&#241;o original&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Biomarcadores predictivos de respuesta favorable</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos &#171;inmunodesbloqueadores&#187; producen a veces resultados llamativos&#44; incluso remisiones completas de larga duraci&#243;n&#44; pero las respuestas objetivas suceden como mucho en el 15-20&#37; de los pacientes no seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;24</span></a>&#46; Es de suma importancia&#44; pues&#44; identificar alg&#250;n rasgo cl&#237;nico o marcador tumoral que permita predecir qu&#233; pacientes tienen mayor probabilidad de obtener beneficios&#46; Dado que algunos de estos f&#225;rmacos son anticuerpos monoclonales dise&#241;ados frente al receptor PD-1 arriba mencionado&#44; parece razonable que la concentraci&#243;n de PD-L1 &#40;ligandos que se acoplan al receptor&#41;&#44; expresada en el tumor o en c&#233;lulas inmunes&#44; sea &#250;til como predictiva de eficacia&#46; Sin embargo&#44; la diversidad en el tipo de reactivos fabricados por diferentes empresas y en los puntos de corte establecidos por diferentes autores ha producido resultados discordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#58; as&#237;&#44; en el citado ensayo <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 017</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; realizado en pacientes con carcinoma escamoso&#44; las concentraciones de PD-L1 no influyeron en los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; por el contrario&#44; en el <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 057</span>&#44; en pacientes con carcinoma no escamoso&#44; se observ&#243; que los que presentaron expresi&#243;n de PD-L1 superior al 10&#37; en las biopsias tumorales ten&#237;an supervivencia media global m&#225;s larga que aquellos con niveles menores de 10&#37; &#40;19&#44;4 y 9&#44;9 meses&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#41;&#46; La evaluaci&#243;n global de los hallazgos de estos y otros estudios sugiere un valor predictivo de respuesta de este biomarcador&#44; y se est&#225;n haciendo trabajos cooperativos para homogeneizar&#44; estandarizar y validar las t&#233;cnicas de an&#225;lisis&#44; lo que permitir&#225; generalizar su uso del modo m&#225;s sencillo posible en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de PD-L1&#44; puede haber otros rasgos con valor predictivo&#58; as&#237;&#44; se cree que cuanto mayor sea el n&#250;mero de mutaciones de un tumor&#44; tanto mayor ser&#225; la sensibilidad del mismo frente a estos f&#225;rmacos&#44; porque tambi&#233;n ser&#225; mayor la cantidad de ant&#237;genos susceptibles de ser reconocidos por el sistema inmune&#46; Por ello&#44; se ha propuesto evaluar la carga mutacional mediante la secuenciaci&#243;n del genoma completo del tumor o de un panel preseleccionado de genes representativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; En concordancia con esta hip&#243;tesis&#44; est&#225; el hecho de que los c&#225;nceres atribuidos a excesiva exposici&#243;n a la luz ultravioleta &#40;c&#225;ncer de piel&#41; o al humo del tabaco &#40;c&#225;ncer de pulm&#243;n&#41;&#44; que tienen gran cantidad de mutaciones&#44; son los que mejor responden a estos f&#225;rmacos&#46; En ensayos realizados en CPNM&#44; al analizar las respuestas obtenidas en funci&#243;n de diversos rasgos&#44; se observ&#243; que los pacientes fumadores respond&#237;an mejor que los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;22&#44;25</span></a>&#46; Aunque a&#250;n no hay claras recomendaciones al respecto&#44; en ausencia de biomarcadores disponibles&#44; este dato epidemiol&#243;gico podr&#237;a ser orientativo en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en casos de dif&#237;cil decisi&#243;n terap&#233;utica&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Criterios de evaluaci&#243;n de respuesta</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SLP es un criterio primordial para evaluar la eficacia de una pauta terap&#233;utica en pacientes con CPNM avanzado&#46; Sin embargo&#44; con estos f&#225;rmacos se han observado notables discordancias entre la SLP y la supervivencia global&#44; lo que puede explicarse por los efectos peculiares que resultan del desbloqueo de la reacci&#243;n inmune&#59; as&#237;&#44; puede apreciarse un aparente aumento del volumen tumoral debido a infiltraci&#243;n del tumor por linfocitos&#44; lo que traduce la eficacia del efecto &#171;inmunodesbloqueador&#187; del f&#225;rmaco&#46; A este fen&#243;meno parad&#243;jico que aparenta progresi&#243;n de la enfermedad cuando en realidad sucede lo contrario se le ha llamado &#171;pseudoprogresi&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; de modo que solo despu&#233;s de mucho tiempo el seguimiento estrecho del paciente mostrar&#225; la reducci&#243;n del tama&#241;o tumoral&#46; Por ello&#44; se ha sugerido que la supervivencia global&#44; y no la SLP&#44; es el criterio que puede reflejar con mayor precisi&#243;n los beneficios reales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Esta peculiar respuesta del tumor obliga tambi&#233;n a modificar los tradicionales criterios de evaluaci&#243;n terap&#233;utica en los tumores s&#243;lidos &#40;criterios RECIST&#41;&#44; que ahora deber&#225;n tener en cuenta esta posible &#171;pseudoprogresi&#243;n&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Incluso&#44; puede ser necesario considerar diferentes par&#225;metros estad&#237;sticos en la evaluaci&#243;n de la SLP&#44; pues este fen&#243;meno favorece entrecruzamientos en las curvas de Kaplan-Meier que vulneran la condici&#243;n de proporcionalidad de los riesgos&#44; exigida por algunas pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pautas combinadas de &#171;inmunodesbloqueadores&#187; y quimioterapia</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el mecanismo de acci&#243;n antitumoral radicalmente diferente de los &#171;inmunodesbloqueadores&#187; y la QT tradicional&#44; resulta atractiva la idea de probar la combinaci&#243;n de ambos f&#225;rmacos&#44; cuesti&#243;n que ha sido explorada en 2 recientes ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#58; a&#41; el <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 012</span> en el que se asoci&#243; QT basada en platino a diferentes dosis de <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span>&#44; seguida por mantenimiento con <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> hasta progresi&#243;n o toxicidad inaceptable&#46; Aunque se incluyeron solo 52 pacientes&#44; las respuestas objetivas &#40;entre 33&#37; y 47&#37;&#41; y la supervivencia global a 2 a&#241;os &#40;entre 25&#37; y 62&#37;&#41; son alentadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#59; y b&#41; el <span class="elsevierStyleItalic">Keynote 021</span> en el cual se compar&#243; <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> m&#225;s QT &#40;<span class="elsevierStyleItalic">carboplatino</span> y <span class="elsevierStyleItalic">pemetrexed</span>&#41; frente a la misma pauta de QT aislada&#59; ambos brazos recibieron despu&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">pemetrexed</span> de mantenimiento&#46; Las tasas de respuesta favorable fueron 55&#37; y 19&#37;&#44; respectivamente&#44; con similar frecuencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">&#171;Inmunodesbloqueadores&#187; en el carcinoma microc&#237;tico de pulm&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma microc&#237;tico de pulm&#243;n&#44; tumor muy agresivo y sensible a la QT&#44; est&#225; muy relacionado con el consumo de tabaco&#44; con la consiguiente carga mutacional elevada&#44; lo que le convierte en teor&#237;a en excelente candidato para estos nuevos agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que combinaban <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> &#40;anti-CTL4-A&#41; con derivados del platino y <span class="elsevierStyleItalic">etop&#243;sido</span> &#40;pauta habitual en este tumor&#41;&#44; mostraron modestas mejor&#237;as en la SLP&#44; pero en un amplio ensayo aleatorizado la adici&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> a la pauta de QT habitual no super&#243; a dicha pauta aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Recientemente&#44; una combinaci&#243;n de 2 &#171;inmunodesbloqueadores&#187; &#40;anti-CTL4-A y anti-PD-1&#41; que act&#250;an sobre diferentes dianas ha deparado respuestas objetivas en el 10-19&#37;&#44; con toxicidad aceptable&#44; en pacientes con recidiva del carcinoma microc&#237;tico de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sobre la base de estos resultados la NCCN &#40;versi&#243;n 3&#46;2017&#41; recomienda su empleo en caso de recidiva ocurrida dentro de 6 meses despu&#233;s del primer tratamiento &#40;grado de evidencia 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Contraindicaciones&#46; Efectos adversos &#171;inmunorrelacionados&#187;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos realizados con estos f&#225;rmacos&#44; los efectos adversos graves &#40;grados <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la OMS&#41; fueron significativamente menores en comparaci&#243;n con la QT est&#225;ndar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;15&#44;22</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debido a su particular mecanismo de acci&#243;n&#44; los &#171;inmunodesbloqueadores&#187; presentan un perfil de toxicidad singular&#46; En efecto&#44; la v&#237;a PD-1&#47;PD-L1 tiene un papel crucial en la homeostasis inmune y en la supresi&#243;n de la actividad de las c&#233;lulas T frente a autoant&#237;genos&#46; Por tanto&#44; al anular su acci&#243;n&#44; puede desencadenarse un ataque inmune no solo frente al tumor&#44; sino frente a tejidos normales&#44; causando enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;36&#44;37</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de ensayos una historia cl&#237;nica con antecedentes de enfermedades autoinmunes&#44; infecci&#243;n cr&#243;nica por VIH o hepatitis B o <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#44; enfermedad intersticial pulmonar activa u otras enfermedades tratadas con corticoides fue considerada criterio de exclusi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; aunque la experiencia al respecto es limitada&#44; informes de casos aislados y de series peque&#241;as en estudios no controlados sugieren que&#44; incluso en esas circunstancias&#44; estos f&#225;rmacos pueden usarse&#44; bajo estricta vigilancia&#44; con toxicidades manejables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre estos efectos &#171;inmunorrelacionados&#187;&#44; los m&#225;s comunes son <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cut&#225;neo&#44; colitis&#44; hepatopat&#237;as&#44; neumonitis y endocrinopat&#237;as&#44; como hipofisitis y tiroiditis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Cuando se sospechen estos efectos&#44; tras descartar infecci&#243;n o progresi&#243;n del tumor&#44; deber&#225;n emplearse corticoides t&#243;picos o por v&#237;a oral o i&#46;v&#46;&#44; dependiendo de la gravedad de aquellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">An&#225;lisis de coste efectividad</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los precios de los &#171;inmunodesbloqueadores&#187; var&#237;an en funci&#243;n del pa&#237;s y del modelo de sistema sanitario&#44; pero en general son muy elevados&#58; entre 150&#46;000 y 180&#46;000 d&#243;lares por a&#241;o de vida ganado ajustado a la calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Un reciente an&#225;lisis econ&#243;mico&#44; realizado en Suiza&#44; concluye que&#44; con los precios actuales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> no es coste-efectivo en comparaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">docetaxel</span>&#46; Ser&#237;a necesario una reducci&#243;n del precio o una selecci&#243;n m&#225;s estricta de la poblaci&#243;n seg&#250;n niveles de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Perspectivas futuras&#46; Combinaciones con quimioterapia y radioterapia</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo en la aplicaci&#243;n cl&#237;nica de los &#171;inmunodesbloqueadores&#187; ha obtenido un gran impulso en EE&#46; UU&#46; porque la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> otorg&#243; a estos f&#225;rmacos la designaci&#243;n de inter&#233;s prioritario&#44; lo que permite acelerar los tr&#225;mites para la revisi&#243;n y aprobaci&#243;n de nuevos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente numerosos estudios est&#225;n evaluando el uso de estos f&#225;rmacos como tratamiento neoadyuvante y adyuvante&#44; y como terapia de consolidaci&#243;n tras una pauta inicial de QT y radioterapia&#46; Tambi&#233;n hay datos preliminares que sugieren que los antiangiog&#233;nicos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bevacizumab</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">nintedanib</span>&#44; etc&#46;&#41; pueden estimular el sistema inmune&#44; y ensayos que parecen indicar que&#44; combinados con los &#171;inmunodesbloqueadores&#187;&#44; producen un efecto sin&#233;rgico sin aumento sustancial de toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Para estas combinaciones&#44; a&#250;n en fase temprana de investigaci&#243;n&#44; no se conocen las dosis ni la secuencia &#243;ptima de administraci&#243;n de cada f&#225;rmaco&#46; Sin embargo&#44; el foco principal de la investigaci&#243;n est&#225; hoy en la posible incorporaci&#243;n de estos nuevos f&#225;rmacos en primera l&#237;nea&#44; y en la selecci&#243;n id&#243;nea de candidatos para iniciar este cambio de paradigma terap&#233;utico&#46; As&#237;&#44; la expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de PD-L1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido el biomarcador predictivo de respuesta favorable m&#225;s estudiado hasta la fecha&#44; aunque algunos ensayos han mostrado resultados asimismo positivos en pacientes con concentraciones escasas o nulas de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La disparidad en los anticuerpos usados y en los m&#233;todos anal&#237;ticos empleados ha sido un obst&#225;culo para validad dicho biomarcador<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#44; lo que ha promovido un esfuerzo internacional para estandarizar los procedimientos y alcanzar un m&#233;todo com&#250;n y fiable&#46; Al mismo tiempo&#44; se investiga la utilidad de otros marcadores&#44; que van desde el consumo de tabaco hasta la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores o la determinaci&#243;n de la carga mutacional mediante secuenciaci&#243;n gen&#243;mica del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles hasta hoy sugieren que&#44; a medio plazo&#44; es muy improbable que estos f&#225;rmacos desplacen totalmente a la QT basada en platino en el tratamiento del CPNM&#44; pero el desarrollo de marcadores fiables puede permitir la identificaci&#243;n de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los &#171;inmunodesbloqueadores&#187;&#44; ya sea en monoterapia&#44; en combinaci&#243;n con otros similares o con diferentes modalidades terap&#233;uticas&#44; incluyendo la QT tradicional&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunodesbloqueador&#47;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Programme death receptor</span> &#40;PD-1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nivolumab&#44; pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ligando frente a PD-1 &#40;PD-L1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">atezolizumab&#44; durvalumab&#44; avelumab&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ant&#237;geno 4 del linfocito T citot&#243;xico &#40;CTL4-A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ipililumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IDBL vs&#46; QT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estirpe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuestas &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivienvia global &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Check Mate 017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">272&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs&#46; docetaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#37; Nivol&#46; vs&#46;<br>9&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;5 nivol&#46; vs&#46;<br>2&#44;8 docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;2 nivol&#46; vs&#46;<br>6&#44;0 docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#37; nivol&#46; vs&#46; 55&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Check Mate 057&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">582&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs&#46; docetaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#37; nivol&#46; vs&#46; 12&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;3 nivol&#46; vs&#46;<br>4&#44;2 docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;2 nivol&#46; vs&#46;<br>9&#44;4 docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#37; nivol&#46; vs&#46;<br>54&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Keynote-010&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">850&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><br>vs&#46; docetaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;9 &#38; 4&#44;0 nivol&#46; vs&#46;<br>4&#44;0 docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;4 &#38; 12&#44;7 vs&#46; 8&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#37; &#38; 16&#37; vs&#46;<br>35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">OAK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1034&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Atezolizumab<br>vs&#46; docetaxel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#37; atezo&#46; vs&#46;<br>16&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;8 atezo&#46; vs&#46;<br>9&#44;6 docet&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#37; atezo&#46; vs&#46; 43&#37; docet&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intensidad de cualquier grado &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intensidad de grado 3-5 de la OMS &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Toxicidad com&#250;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alg&#250;n efecto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63-73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16-26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hiporexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estomatitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#225;useas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9-11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#243;mitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarreas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7-14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neutropenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rash&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4-13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pirexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Por mecanismo autoinmune</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alguno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">29&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipotiroidismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0-9&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiroiditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertiroidismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neumonitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0-5&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;0-2&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipofisitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0-0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0-0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IDBL vs&#46; QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estirpe&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuestas &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Superviviencia global a los 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Keynote-024&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">825&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pembrolizumab<br>vs&#46; QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;8&#37; pembro vs&#46; 27&#44;8&#37;&#44; QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;3 pembro vs&#46; 6&#44;0 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&#44;2 pembro vs&#46; 72&#44;4 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;6&#37; pembro vs&#46; 53&#44;3&#37; QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ChekMate 026&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">541&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs&#46; QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay datos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;2 nivol vs&#46; 5&#44;9 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;4 nivol vs&#46; 13&#44;2 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 53. Issue 12.
Pages 682-687 (December 2017)
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Nueva inmunoterapia y cáncer de pulmón
New Immunotherapy and Lung Cancer
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Julio Sánchez de Cos Escuín
Servicio de Neumología, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España
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Tabla 1. Fármacos inmunodesbloqueadores utilizados en CP y sus dianas específicas
Tabla 2. Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado. Ensayos aleatorizados después de recidiva
Tabla 3. Efectos adversos de los «inmunodesbloqueadores» anti-PD-1 y anti-PD-L1 en ensayos aleatorizados de pacientes con CP
Tabla 4. Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado y PD-L1 positivo. Ensayos aleatorizados en primera línea
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Resumen

Investigaciones recientes sobre la relación entre el sistema inmune y el cáncer han desvelado los mecanismos moleculares mediante los cuales las células neoplásicas aprovechan algunos receptores de los linfocitos T, con función inhibitoria de la respuesta citotóxica, para defenderse del ataque inmune desarrollado frente a ellas. Estos hallazgos han permitido identificar dianas precisas (receptores de los linfocitos T o ligandos que se acoplan a ellos) frente a los que se han diseñado anticuerpos monoclonales, capaces de desbloquear la respuesta inmunitaria.

Estos fármacos (immune check point inhibitors), de eficacia demostrada en el melanoma metastásico o el carcinoma renal, han sido probados con éxito frente al carcinoma de pulmón no microcítico en ensayos recientes. Tras su aprobación e incorporación a la práctica clínica en 2.ª línea después de una pauta inicial de quimioterapia (QT), se han comunicado en el último año resultados positivos en ensayos aleatorizados que los comparaban con QT estándar en 1.ª línea. Se han observado respuestas sorprendentes y duraderas, aunque no superan el 20-25% en pacientes no seleccionados, por lo que es crucial detectar rasgos predictivos de eficacia, como el biomarcador PD-L1, si bien los diferentes métodos para su detección han producido resultados dispares.

En esta revisión no sistemática se discuten los resultados de los últimos ensayos, las posibilidades de incorporar estos fármacos en primera línea, los criterios de selección de pacientes, los efectos adversos y las perspectivas de su empleo asociados a modalidades terapéuticas tradicionales como QT, radioterapia o antiangiogénicos.

Palabras clave:
Inmunoterapia
Cáncer de pulmón
Inmunodesbloqueadores
Abstract

Recent research on the relationship between the immune system and cancer has revealed the molecular mechanisms by which cancer cells co-opt certain T cell receptors which block the cytotoxic response to defend themselves from the antitumor immune attack. These findings have helped identify specific targets (T cell receptors or their corresponding ligands) for the design of monoclonal antibodies that can unlock the immune response.

These drugs, known as immune checkpoint inhibitors, have shown efficacy in metastatic melanoma and kidney cancer, and have been successfully tested in non-small cell lung cancer in recent trials. Immune checkpoint inhibitors were included in clinical practice as a second-line option after an initial chemotherapy (CT) regimen, and in the last year positive results have been reported from randomized trials in which they were compared in first line with standard CT. Responses have been surprising and durable, but less than 20%-25% in unselected patients, so it is essential that factors predicting efficacy be identified. One such biomarker is PD-L1, but the different methods used to detect it have produced mixed results.

This non-systematic review discusses the results of the latest trials, the possibilities of incorporating these drugs in first-line regimens, the criteria for patient selection, adverse effects, and the prospects of combinations with conventional treatment modalities, such as CT, radiation therapy, and antiangiogenic agents.

Keywords:
Immunotherapy
Lung cancer
Immune checkpoint inhibitors
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Antecedentes

La idea de estimular y potenciar la respuesta del sistema inmune frente al cáncer fue concebida por Paul Ehrlich hace más de un siglo1, y ha despertado el interés de muchos autores, pero solo en los últimos años ha podido traducirse en avances terapéuticos aplicables a la clínica práctica2. Durante mucho tiempo el esquema conceptual de las investigaciones se basaba en introducir antígenos diversos, en general poco específicos, con la intención de inducir en el paciente una respuesta inmunitaria capaz de detener el crecimiento de las células neoplásicas. Se trataba de emular el éxito obtenido por las vacunas tradicionales en la prevención de las enfermedades alérgicas e infecciosas. Así, se probaron múltiples vacunas derivadas de células neoplásicas inactivadas e incluso se experimentó introduciendo agentes infecciosos en tumores, con la esperanza de activar el sistema inmune3,4.

Aunque hace años se creía que el cáncer de pulmón (CP) no era muy inmunogénico, algunos hechos conocidos sugieren lo contrario. Así, se sabe que en pacientes con VIH o sometidos a trasplante de órganos en los que se induce inmunosupresión, la incidencia de CP, entre otros cánceres, es elevada5. Además, se ha encontrado que la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores en piezas de CP resecados se asociaba a mejor pronóstico. Asimismo, se conoce la capacidad de muchos CP no microcíticos (CPNM) para producir antígenos capaces de inducir respuesta inmune2,5,6.

Se han elaborado vacunas antineoplásicas y sustancias inmunoestimuladoras (interferón y diversas interleuquinas) que han mostrado resultados preliminares alentadores frente a varios tumores, incluyendo el CP7, pero, salvo excepciones como el melanoma metastásico y el carcinoma de células renales, la falta de especificidad y los efectos adversos han limitado su uso de forma generalizada3.

Nuevos conceptos patogénicos sobre inmunidad y cáncer

Investigaciones recientes6–8 han proporcionado una comprensión más profunda de las complejas relaciones entre el sistema inmune y las células tumorales, así como de los mecanismos moleculares por los que estas pueden evadir su destrucción por los linfocitos T. Se ha comprobado que, además de la presentación de antígenos por las células dendríticas, otras señales estimuladoras son precisas para activar las células T citotóxicas y se han identificado vías que bloquean dichas señales, promoviendo así el crecimiento del tumor. La teoría de la vigilancia inmunológica, referida al mero reconocimiento de las células cancerosas como extrañas al organismo, ha sido sustituida por el concepto de inmunoedición, según el cual el sistema inmune interactúa con el tumor en 3 fases: 1) eliminación de las células neoplásicas recientemente desarrolladas por parte de mecanismos inmunes innatos y adaptativos; 2) algunas células capaces de evadir ese ataque inmune pueden entrar en estado durmiente; y 3) finalmente, tales células pueden escapar al control inmune y proliferar, conduciendo a la enfermedad clínicamente aparente, rasgo que se considera hoy característico de las célula cancerosas6. Es decir, el tumor elude el ataque de células T, aprovechando ciertos puntos de control inmunes (immune check point inhibitors). Entre los receptores identificados el programme death-1 (PD-1) y los ligandos que se acoplan a él (PD-L1), así como el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTL4-A) son dianas terapéuticas de especial interés frente a las cuales ya se dispone de agentes terapéuticos eficaces6–8.

Además de estas vías reguladoras, el perfil inmune de un individuo depende de múltiples factores que incluyen propiedades intrínsecas del tumor (composición genética, secreción de citoquinas, etc.) y circunstancias extrínsecas, como el microbioma intestinal, la presencia de infecciones o la exposición a carcinógenos ambientales. El balance final que resulta de tales influencias define un estado concreto de la inmunidad frente al cáncer que determina la respuesta a los posibles agentes inmunoterápicos8.

Nuevos conceptos terapéuticos. «Inmunodesbloqueadores»

El uso de estas vías inhibitorias por la célula neoplásica puede ser neutralizado mediante el bloqueo de los mencionados receptores, o los correspondientes ligandos por parte de anticuerpos monoclonales específicos2–8. Dado el mecanismo de acción de estos agentes, cuyo resultado es desbloquear la acción citodestructora de los linfocitos al neutralizar los frenos empleados por la célula tumoral (véase fig. 1), una denominación para los mismos podría ser la de «inmunodesbloqueadores», neologismo que usaremos provisionalmente en este trabajo.

Figura 1.

Mecanismo de acción de los «inmunodesbloqueadores».

(0.27MB).

Los primeros resultados positivos con «inmunodesbloqueadores» en ensayos aleatorizados se obtuvieron en el melanoma metastásico, con el fármaco ipilimumab, anticuerpo monoclonal que neutraliza al receptor CTLA-4, inhibitorio de la célula T; un ensayo publicado en 2010 demostró superioridad de ipilimumab en segunda línea de tratamiento frente a la pauta de comparación basada en la vacuna gp100 (medianas de supervivencia de 10,1 y 6,4 meses, respectivamente)9, lo que favoreció su rápida aprobación por las agencias regulatorias en EE. UU. Posteriormente, se han realizado numerosos estudios en otras neoplasias. La tabla 1 muestra algunos de estos fármacos y sus dianas.

Tabla 1.

Fármacos inmunodesbloqueadores utilizados en CP y sus dianas específicas

Diana molecular  Inmunodesbloqueador/es 
Programme death receptor (PD-1)  Nivolumab, pembrolizumab 
Ligando frente a PD-1 (PD-L1)  atezolizumab, durvalumab, avelumab, 
Antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTL4-A)  ipililumab 
Ensayos preliminares con «inmunodesbloqueadores» en el carcinoma de pulmón no microcítico

Los primeros indicios de la eficacia de estos agentes frente al CP se obtuvieron en 2 ensayos clínicos fase i, que incluían CPNM, entre otros tumores. Se probaron diferentes dosis de los fármacos en estudio (anti PD-1 en un ensayo y anti PD-L1 en el otro) y se observaron respuestas objetivas favorables en el 18% de los CPNM, y hasta en el 36% entre los que expresaban PD-L1. La mayoría de estas respuestas duró más de un año, y el perfil de seguridad fue aceptable, con un 14% de efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS10,11. Estos resultados pronto fueron seguidos por los primeros ensayos aleatorizados en pacientes con CPNM en 2.ª línea que habían fracasado o presentado recidiva tras una 1.ª línea de QT estándar basada en dobletes de platino; uno de los ensayos incluyó solo tumores de estirpe escamosa, y el otro no escamosos. Los resultados, en tasas de respuestas y supervivencia global fueron significativamente mejores con el fármaco en estudio (nivolumab) que con la QT de control, basada en docetaxel. Además, los efectos adversos graves fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con nivolumab (tabla 2)12,13. La ausencia de ventajas en la supervivencia libre de progresión (SLP) puede explicarse por los efectos peculiares de estos fármacos, que a veces producen al comienzo un aparente aumento del volumen tumoral, como se comentará más abajo en el apartado dedicado a los criterios de evaluación de respuesta. Ensayos posteriores han confirmado la eficacia de otros «inmunodesbloqueadores» en segunda línea de pacientes con CPNM14,15 (tabla 2) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), (versión 6.2017) recomienda su uso en dicha situación con grado 1 de evidencia16. Fármacos más recientes (durvalumab, avelumab) han mostrado resultados prometedores en ensayos fase i-ii17–19 (tabla 1).

Tabla 2.

Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado. Ensayos aleatorizados después de recidiva

  IDBL vs. QT  Estirpe  Tasa de respuestas (%)  Supervivencia libre de progresión (meses)  Supervivienvia global (meses)  Efectos adversos gravesa (%) 
Check Mate 017  272  Nivolumab
vs. docetaxel 
Escamosos  20% Nivol. vs.
9% docet. 
3,5 nivol. vs.
2,8 docet. 
9,2 nivol. vs.
6,0 docet. 
7% nivol. vs. 55% docet. 
Check Mate 057  582  Nivolumab
vs. docetaxel 
No escamosos  19% nivol. vs. 12% docet.  2,3 nivol. vs.
4,2 docet. 
12,2 nivol. vs.
9,4 docet. 
10% nivol. vs.
54% docet. 
Keynote-010  850  Pembrolizumabb
vs. docetaxel 
Escamosos y no escamosos    3,9 & 4,0 nivol. vs.
4,0 docet. 
10,4 & 12,7 vs. 8,5  13% & 16% vs.
35% 
OAK  1034  Atezolizumab
vs. docetaxel 
Escamosos y no escamosos  18% atezo. vs.
16% docet. 
2,8 atezo, vs.
4,0 docet. 
13,8 atezo. vs.
9,6 docet 
15% atezo. vs. 43% docet. 
a

Efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS.

b

Este ensayo incluía 3 brazos: 2 con dosis diferentes de pembrolizumab y otro, con docetaxel.

Ensayos aleatorizados con «inmunodesbloqueadores» en primera línea en el cáncer de pulmón

Las expectativas suscitadas por estos fármacos han originado una intensa actividad investigadora, y se dispone ya de información relevante con respecto a su eficacia en primera línea: en un ensayo fase i el nivolumab (dosis de 3mg/kg de peso cada 2 semanas), aplicado como tratamiento inicial en monoterapia a 52 pacientes con CPNM, deparó un 23% de respuestas objetivas, y un 28% en el subgrupo que expresaba el biomarcador PD-L1. La mediana de supervivencia global fue 19,4 meses y la proporción de efecto adversos graves 19%20.

Actualmente, están en curso numerosos ensayos fase iii en primera línea de pacientes con CPNM21 y se conocen resultados de algunos ya concluidos (Keynote-024. tabla 4). En uno de ellos se comparó el «inmunodesbloqueador» anti-PD-1 pembrolizumab frente a QT basada en platino, si bien se exigió como criterio de inclusión la expresión de PD-L1 en más del 50% de las células tumorales, criterio que cumplen el 20-25% de pacientes con CPNM avanzado. Este ensayo (Keynote-024, tabla2) demostró superioridad del pembrolizumab en supervivencia global y SLP, con menor toxicidad que la observada en el grupo de QT22. A partir de estos resultados, la NCCN (versión 3.2017) aconseja comenzar el tratamiento de primera línea en CPNM avanzado con este «inmunodesbloqueador» en aquellos pacientes cuyo tumor exprese las elevadas concentraciones de PD-L1 exigidas en el mencionado estudio16. En el otro ensayo aleatorizado (presentado en congreso, pero aún no publicado) (CheckMate 026) se comparó nivolumab frente a QT estándar y se exigió expresión de PD-L1 en al menos el 1% de las células tumorales; la supervivencia global fue similar en ambos grupos, con menos toxicidad en el grupo del «inmunodesbloqueador»23. Aunque se requieren nuevos análisis, la falta de superioridad de nivolumab en este ensayo puede explicarse por el umbral demasiado bajo de expresión de PD-L1 (1%), requerido como criterio de inclusión en el diseño original.

Tabla 4.

Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado y PD-L1 positivo. Ensayos aleatorizados en primera línea

  IDBL vs. QTa  Estirpe  Tasa de respuestas (%)  Supervivencia libre de progresión (meses)  Superviviencia global a los 6 meses  Efectos adversos gravesb (%) 
Keynote-024  825  Pembrolizumab
vs. QTa 
Escamosos y no escamosos  44,8% pembro vs. 27,8%, QTa  10,3 pembro vs. 6,0 QTa  80,2 pembro vs. 72,4 QTa  26,6% pembro vs. 53,3% QTa 
ChekMate 026  541  Nivolumab
vs. QTa 
Escamosos y no escamosos  No hay datos  4,2 nivol vs. 5,9 QTa  14,4 nivol vs. 13,2 QTa  18% nivol. vs. 51% QTa 

En los 2 ensayos en primera línea se incluyeron solo pacientes seleccionados en función de la expresión del biomarcador PD-L1.

a

Se incluyeron varias pautas de QT basadas en derivados del platino.

b

Efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS.

Biomarcadores predictivos de respuesta favorable

Estos «inmunodesbloqueadores» producen a veces resultados llamativos, incluso remisiones completas de larga duración, pero las respuestas objetivas suceden como mucho en el 15-20% de los pacientes no seleccionados4,24. Es de suma importancia, pues, identificar algún rasgo clínico o marcador tumoral que permita predecir qué pacientes tienen mayor probabilidad de obtener beneficios. Dado que algunos de estos fármacos son anticuerpos monoclonales diseñados frente al receptor PD-1 arriba mencionado, parece razonable que la concentración de PD-L1 (ligandos que se acoplan al receptor), expresada en el tumor o en células inmunes, sea útil como predictiva de eficacia. Sin embargo, la diversidad en el tipo de reactivos fabricados por diferentes empresas y en los puntos de corte establecidos por diferentes autores ha producido resultados discordantes25,26: así, en el citado ensayo CheckMate 017 (tabla 2), realizado en pacientes con carcinoma escamoso, las concentraciones de PD-L1 no influyeron en los resultados12; por el contrario, en el CheckMate 057, en pacientes con carcinoma no escamoso, se observó que los que presentaron expresión de PD-L1 superior al 10% en las biopsias tumorales tenían supervivencia media global más larga que aquellos con niveles menores de 10% (19,4 y 9,9 meses, respectivamente13). La evaluación global de los hallazgos de estos y otros estudios sugiere un valor predictivo de respuesta de este biomarcador, y se están haciendo trabajos cooperativos para homogeneizar, estandarizar y validar las técnicas de análisis, lo que permitirá generalizar su uso del modo más sencillo posible en la práctica clínica25.

Además de PD-L1, puede haber otros rasgos con valor predictivo: así, se cree que cuanto mayor sea el número de mutaciones de un tumor, tanto mayor será la sensibilidad del mismo frente a estos fármacos, porque también será mayor la cantidad de antígenos susceptibles de ser reconocidos por el sistema inmune. Por ello, se ha propuesto evaluar la carga mutacional mediante la secuenciación del genoma completo del tumor o de un panel preseleccionado de genes representativos25,26. En concordancia con esta hipótesis, está el hecho de que los cánceres atribuidos a excesiva exposición a la luz ultravioleta (cáncer de piel) o al humo del tabaco (cáncer de pulmón), que tienen gran cantidad de mutaciones, son los que mejor responden a estos fármacos. En ensayos realizados en CPNM, al analizar las respuestas obtenidas en función de diversos rasgos, se observó que los pacientes fumadores respondían mejor que los no fumadores20,22,25. Aunque aún no hay claras recomendaciones al respecto, en ausencia de biomarcadores disponibles, este dato epidemiológico podría ser orientativo en la práctica clínica en casos de difícil decisión terapéutica.

Criterios de evaluación de respuesta

La SLP es un criterio primordial para evaluar la eficacia de una pauta terapéutica en pacientes con CPNM avanzado. Sin embargo, con estos fármacos se han observado notables discordancias entre la SLP y la supervivencia global, lo que puede explicarse por los efectos peculiares que resultan del desbloqueo de la reacción inmune; así, puede apreciarse un aparente aumento del volumen tumoral debido a infiltración del tumor por linfocitos, lo que traduce la eficacia del efecto «inmunodesbloqueador» del fármaco. A este fenómeno paradójico que aparenta progresión de la enfermedad cuando en realidad sucede lo contrario se le ha llamado «pseudoprogresión»2, de modo que solo después de mucho tiempo el seguimiento estrecho del paciente mostrará la reducción del tamaño tumoral. Por ello, se ha sugerido que la supervivencia global, y no la SLP, es el criterio que puede reflejar con mayor precisión los beneficios reales27,28. Esta peculiar respuesta del tumor obliga también a modificar los tradicionales criterios de evaluación terapéutica en los tumores sólidos (criterios RECIST), que ahora deberán tener en cuenta esta posible «pseudoprogresión»28,29. Incluso, puede ser necesario considerar diferentes parámetros estadísticos en la evaluación de la SLP, pues este fenómeno favorece entrecruzamientos en las curvas de Kaplan-Meier que vulneran la condición de proporcionalidad de los riesgos, exigida por algunas pruebas27.

Pautas combinadas de «inmunodesbloqueadores» y quimioterapia

Dado el mecanismo de acción antitumoral radicalmente diferente de los «inmunodesbloqueadores» y la QT tradicional, resulta atractiva la idea de probar la combinación de ambos fármacos, cuestión que ha sido explorada en 2 recientes ensayos fase i y ii: a) el CheckMate 012 en el que se asoció QT basada en platino a diferentes dosis de nivolumab, seguida por mantenimiento con nivolumab hasta progresión o toxicidad inaceptable. Aunque se incluyeron solo 52 pacientes, las respuestas objetivas (entre 33% y 47%) y la supervivencia global a 2 años (entre 25% y 62%) son alentadoras30; y b) el Keynote 021 en el cual se comparó pembrolizumab más QT (carboplatino y pemetrexed) frente a la misma pauta de QT aislada; ambos brazos recibieron después pemetrexed de mantenimiento. Las tasas de respuesta favorable fueron 55% y 19%, respectivamente, con similar frecuencia de efectos adversos31.

«Inmunodesbloqueadores» en el carcinoma microcítico de pulmón

El carcinoma microcítico de pulmón, tumor muy agresivo y sensible a la QT, está muy relacionado con el consumo de tabaco, con la consiguiente carga mutacional elevada, lo que le convierte en teoría en excelente candidato para estos nuevos agentes32. Estudios fase ii que combinaban ipilimumab (anti-CTL4-A) con derivados del platino y etopósido (pauta habitual en este tumor), mostraron modestas mejorías en la SLP, pero en un amplio ensayo aleatorizado la adición de ipilimumab a la pauta de QT habitual no superó a dicha pauta aislada33. Recientemente, una combinación de 2 «inmunodesbloqueadores» (anti-CTL4-A y anti-PD-1) que actúan sobre diferentes dianas ha deparado respuestas objetivas en el 10-19%, con toxicidad aceptable, en pacientes con recidiva del carcinoma microcítico de pulmón34. Sobre la base de estos resultados la NCCN (versión 3.2017) recomienda su empleo en caso de recidiva ocurrida dentro de 6 meses después del primer tratamiento (grado de evidencia 2A)35.

Contraindicaciones. Efectos adversos «inmunorrelacionados»

En los ensayos realizados con estos fármacos, los efectos adversos graves (grados iii y iv de la OMS) fueron significativamente menores en comparación con la QT estándar (tablas 2 y 3)12–15,22. Sin embargo, debido a su particular mecanismo de acción, los «inmunodesbloqueadores» presentan un perfil de toxicidad singular. En efecto, la vía PD-1/PD-L1 tiene un papel crucial en la homeostasis inmune y en la supresión de la actividad de las células T frente a autoantígenos. Por tanto, al anular su acción, puede desencadenarse un ataque inmune no solo frente al tumor, sino frente a tejidos normales, causando enfermedad autoinmune32,36,37. En la mayoría de ensayos una historia clínica con antecedentes de enfermedades autoinmunes, infección crónica por VIH o hepatitis B o C, enfermedad intersticial pulmonar activa u otras enfermedades tratadas con corticoides fue considerada criterio de exclusión. Sin embargo, aunque la experiencia al respecto es limitada, informes de casos aislados y de series pequeñas en estudios no controlados sugieren que, incluso en esas circunstancias, estos fármacos pueden usarse, bajo estricta vigilancia, con toxicidades manejables36,37.

Tabla 3.

Efectos adversos de los «inmunodesbloqueadores» anti-PD-1 y anti-PD-L1 en ensayos aleatorizados de pacientes con CP

  Intensidad de cualquier grado %  Intensidad de grado 3-5 de la OMS % 
Toxicidad común
Algún efecto  63-73  16-26 
Hiporexia  9-14  0-1 
Estomatitis  2-4 
Náuseas  9-11  0-1 
Vómitos  0,6 
Diarreas  7-14  1-4 
Anemia 
Neutropenia  0,6 
Rash  4-13  <
Pirexia  5-10  <
Por mecanismo autoinmune
Alguno  29,2  9,7 
Hipotiroidismo  4,0-9,1  0,0 
Tiroiditis  2,6  0,0 
Hipertiroidismo  4,0  <1,0 
Neumonitis  4,0-5,8  2,6 
Colitis  1,0-2,0  0-1,0 
Hipofisitis  0,0-0,6  0-0,6 

Los anti-PD-1 son nivolumab y pembrolizumab12–16. El anti-PD-L1 es atezolizumab15.

Entre estos efectos «inmunorrelacionados», los más comunes son rash cutáneo, colitis, hepatopatías, neumonitis y endocrinopatías, como hipofisitis y tiroiditis (tabla 3). Cuando se sospechen estos efectos, tras descartar infección o progresión del tumor, deberán emplearse corticoides tópicos o por vía oral o i.v., dependiendo de la gravedad de aquellos36,37.

Análisis de coste efectividad

Los precios de los «inmunodesbloqueadores» varían en función del país y del modelo de sistema sanitario, pero en general son muy elevados: entre 150.000 y 180.000 dólares por año de vida ganado ajustado a la calidad38,39. Un reciente análisis económico, realizado en Suiza, concluye que, con los precios actuales, nivolumab no es coste-efectivo en comparación con docetaxel. Sería necesario una reducción del precio o una selección más estricta de la población según niveles de PD-L139.

Perspectivas futuras. Combinaciones con quimioterapia y radioterapia

El desarrollo en la aplicación clínica de los «inmunodesbloqueadores» ha obtenido un gran impulso en EE. UU. porque la Food and Drug Administration otorgó a estos fármacos la designación de interés prioritario, lo que permite acelerar los trámites para la revisión y aprobación de nuevos medicamentos25.

Actualmente numerosos estudios están evaluando el uso de estos fármacos como tratamiento neoadyuvante y adyuvante, y como terapia de consolidación tras una pauta inicial de QT y radioterapia. También hay datos preliminares que sugieren que los antiangiogénicos (bevacizumab, nintedanib, etc.) pueden estimular el sistema inmune, y ensayos que parecen indicar que, combinados con los «inmunodesbloqueadores», producen un efecto sinérgico sin aumento sustancial de toxicidad40. Para estas combinaciones, aún en fase temprana de investigación, no se conocen las dosis ni la secuencia óptima de administración de cada fármaco. Sin embargo, el foco principal de la investigación está hoy en la posible incorporación de estos nuevos fármacos en primera línea, y en la selección idónea de candidatos para iniciar este cambio de paradigma terapéutico. Así, la expresión inmunohistoquímica de PD-L1ha sido el biomarcador predictivo de respuesta favorable más estudiado hasta la fecha, aunque algunos ensayos han mostrado resultados asimismo positivos en pacientes con concentraciones escasas o nulas de PD-L128. La disparidad en los anticuerpos usados y en los métodos analíticos empleados ha sido un obstáculo para validad dicho biomarcador25,26, lo que ha promovido un esfuerzo internacional para estandarizar los procedimientos y alcanzar un método común y fiable. Al mismo tiempo, se investiga la utilidad de otros marcadores, que van desde el consumo de tabaco hasta la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores o la determinación de la carga mutacional mediante secuenciación genómica del tumor26.

Los datos disponibles hasta hoy sugieren que, a medio plazo, es muy improbable que estos fármacos desplacen totalmente a la QT basada en platino en el tratamiento del CPNM, pero el desarrollo de marcadores fiables puede permitir la identificación de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los «inmunodesbloqueadores», ya sea en monoterapia, en combinación con otros similares o con diferentes modalidades terapéuticas, incluyendo la QT tradicional.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

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