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Nueva inmunoterapia y cáncer de pulmón
New Immunotherapy and Lung Cancer
Julio Sánchez de Cos Escuín
Servicio de Neumología, Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España
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autores, pero solo en los últimos años ha podido traducirse en avances terapéuticos aplicables a la clínica práctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Durante mucho tiempo el esquema conceptual de las investigaciones se basaba en introducir antígenos diversos, en general poco específicos, con la intención de inducir en el paciente una respuesta inmunitaria capaz de detener el crecimiento de las células neoplásicas. Se trataba de emular el éxito obtenido por las vacunas tradicionales en la prevención de las enfermedades alérgicas e infecciosas. Así, se probaron múltiples vacunas derivadas de células neoplásicas inactivadas e incluso se experimentó introduciendo agentes infecciosos en tumores, con la esperanza de activar el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hace años se creía que el cáncer de pulmón (CP) no era muy inmunogénico, algunos hechos conocidos sugieren lo contrario. Así, se sabe que en pacientes con VIH o sometidos a trasplante de órganos en los que se induce inmunosupresión, la incidencia de CP, entre otros cánceres, es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Además, se ha encontrado que la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores en piezas de CP resecados se asociaba a mejor pronóstico. Asimismo, se conoce la capacidad de muchos CP no microcíticos (CPNM) para producir antígenos capaces de inducir respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2,5,6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han elaborado vacunas antineoplásicas y sustancias inmunoestimuladoras (interferón y diversas interleuquinas) que han mostrado resultados preliminares alentadores frente a varios tumores, incluyendo el CP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, pero, salvo excepciones como el melanoma metastásico y el carcinoma de células renales, la falta de especificidad y los efectos adversos han limitado su uso de forma generalizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Nuevos conceptos patogénicos sobre inmunidad y cáncer</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a> han proporcionado una comprensión más profunda de las complejas relaciones entre el sistema inmune y las células tumorales, así como de los mecanismos moleculares por los que estas pueden evadir su destrucción por los linfocitos T. Se ha comprobado que, además de la presentación de antígenos por las células dendríticas, otras señales estimuladoras son precisas para activar las células T citotóxicas y se han identificado vías que bloquean dichas señales, promoviendo así el crecimiento del tumor. La teoría de la vigilancia inmunológica, referida al mero reconocimiento de las células cancerosas como extrañas al organismo, ha sido sustituida por el concepto de inmunoedición, según el cual el sistema inmune interactúa con el tumor en 3 fases: 1) eliminación de las células neoplásicas recientemente desarrolladas por parte de mecanismos inmunes innatos y adaptativos; 2) algunas células capaces de evadir ese ataque inmune pueden entrar en estado durmiente; y 3) finalmente, tales células pueden escapar al control inmune y proliferar, conduciendo a la enfermedad clínicamente aparente, rasgo que se considera hoy característico de las célula cancerosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Es decir, el tumor elude el ataque de células T, aprovechando ciertos puntos de control inmunes <span class="elsevierStyleItalic">(immune check point inhibitors)</span>. Entre los receptores identificados el <span class="elsevierStyleItalic">programme death-1</span> (PD-1) y los ligandos que se acoplan a él (PD-L1), así como el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTL4-A) son dianas terapéuticas de especial interés frente a las cuales ya se dispone de agentes terapéuticos eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de estas vías reguladoras, el perfil inmune de un individuo depende de múltiples factores que incluyen propiedades intrínsecas del tumor (composición genética, secreción de citoquinas, etc.) y circunstancias extrínsecas, como el microbioma intestinal, la presencia de infecciones o la exposición a carcinógenos ambientales. El balance final que resulta de tales influencias define un estado concreto de la inmunidad frente al cáncer que determina la respuesta a los posibles agentes inmunoterápicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nuevos conceptos terapéuticos. «Inmunodesbloqueadores»</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de estas vías inhibitorias por la célula neoplásica puede ser neutralizado mediante el bloqueo de los mencionados receptores, o los correspondientes ligandos por parte de anticuerpos monoclonales específicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2–8</span></a>. Dado el mecanismo de acción de estos agentes, cuyo resultado es desbloquear la acción citodestructora de los linfocitos al neutralizar los frenos empleados por la célula tumoral (véase <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), una denominación para los mismos podría ser la de <span class="elsevierStyleBold">«</span>inmunodesbloqueadores», neologismo que usaremos provisionalmente en este trabajo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros resultados positivos con «inmunodesbloqueadores» en ensayos aleatorizados se obtuvieron en el melanoma metastásico, con el fármaco <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span>, anticuerpo monoclonal que neutraliza al receptor CTLA-4, inhibitorio de la célula T; un ensayo publicado en 2010 demostró superioridad de <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> en segunda línea de tratamiento frente a la pauta de comparación basada en la vacuna <span class="elsevierStyleItalic">gp100</span> (medianas de supervivencia de 10,1 y 6,4 meses, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, lo que favoreció su rápida aprobación por las agencias regulatorias en EE. UU. Posteriormente, se han realizado numerosos estudios en otras neoplasias. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra algunos de estos fármacos y sus dianas.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Ensayos preliminares con «inmunodesbloqueadores» en el carcinoma de pulmón no microcítico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros indicios de la eficacia de estos agentes frente al CP se obtuvieron en 2 ensayos clínicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, que incluían CPNM, entre otros tumores. Se probaron diferentes dosis de los fármacos en estudio (anti PD-1 en un ensayo y anti PD-L1 en el otro) y se observaron respuestas objetivas favorables en el 18% de los CPNM, y hasta en el 36% entre los que expresaban PD-L1. La mayoría de estas respuestas duró más de un año, y el perfil de seguridad fue aceptable, con un 14% de efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Estos resultados pronto fueron seguidos por los primeros ensayos aleatorizados en pacientes con CPNM en 2.ª línea que habían fracasado o presentado recidiva tras una 1.ª línea de QT estándar basada en dobletes de platino; uno de los ensayos incluyó solo tumores de estirpe escamosa, y el otro no escamosos. Los resultados, en tasas de respuestas y supervivencia global fueron significativamente mejores con el fármaco en estudio <span class="elsevierStyleItalic">(nivolumab)</span> que con la QT de control, basada en <span class="elsevierStyleItalic">docetaxel</span>. Además, los efectos adversos graves fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. La ausencia de ventajas en la supervivencia libre de progresión (SLP) puede explicarse por los efectos peculiares de estos fármacos, que a veces producen al comienzo un aparente aumento del volumen tumoral, como se comentará más abajo en el apartado dedicado a los criterios de evaluación de respuesta. Ensayos posteriores han confirmado la eficacia de otros «inmunodesbloqueadores» en segunda línea de pacientes con CPNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>) y la <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span> (NCCN), (versión 6.2017) recomienda su uso en dicha situación con grado 1 de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Fármacos más recientes <span class="elsevierStyleItalic">(durvalumab, avelumab)</span> han mostrado resultados prometedores en ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17–19</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ensayos aleatorizados con «inmunodesbloqueadores» en primera línea en el cáncer de pulmón</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las expectativas suscitadas por estos fármacos han originado una intensa actividad investigadora, y se dispone ya de información relevante con respecto a su eficacia en primera línea: en un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> el <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> (dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de peso cada 2 semanas), aplicado como tratamiento inicial en monoterapia a 52 pacientes con CPNM, deparó un 23% de respuestas objetivas, y un 28% en el subgrupo que expresaba el biomarcador PD-L1. La mediana de supervivencia global fue 19,4 meses y la proporción de efecto adversos graves 19%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, están en curso numerosos ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en primera línea de pacientes con CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y se conocen resultados de algunos ya concluidos (Keynote-024. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>). En uno de ellos se comparó el «inmunodesbloqueador» anti-PD-1 <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> frente a QT basada en platino, si bien se exigió como criterio de inclusión la expresión de PD-L1 en más del 50% de las células tumorales, criterio que cumplen el 20-25% de pacientes con CPNM avanzado. Este ensayo (<span class="elsevierStyleItalic">Keynote-024</span>, tabla2) demostró superioridad del <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> en supervivencia global y SLP, con menor toxicidad que la observada en el grupo de QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. A partir de estos resultados, la NCCN (versión 3.2017) aconseja comenzar el tratamiento de primera línea en CPNM avanzado con este «inmunodesbloqueador» en aquellos pacientes cuyo tumor exprese las elevadas concentraciones de PD-L1 exigidas en el mencionado estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En el otro ensayo aleatorizado (presentado en congreso, pero aún no publicado) (<span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 026</span>) se comparó <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> frente a QT estándar y se exigió expresión de PD-L1 en al menos el 1% de las células tumorales; la supervivencia global fue similar en ambos grupos, con menos toxicidad en el grupo del «inmunodesbloqueador»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Aunque se requieren nuevos análisis, la falta de superioridad de <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> en este ensayo puede explicarse por el umbral demasiado bajo de expresión de PD-L1 (1%), requerido como criterio de inclusión en el diseño original.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Biomarcadores predictivos de respuesta favorable</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos «inmunodesbloqueadores» producen a veces resultados llamativos, incluso remisiones completas de larga duración, pero las respuestas objetivas suceden como mucho en el 15-20% de los pacientes no seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4,24</span></a>. Es de suma importancia, pues, identificar algún rasgo clínico o marcador tumoral que permita predecir qué pacientes tienen mayor probabilidad de obtener beneficios. Dado que algunos de estos fármacos son anticuerpos monoclonales diseñados frente al receptor PD-1 arriba mencionado, parece razonable que la concentración de PD-L1 (ligandos que se acoplan al receptor), expresada en el tumor o en células inmunes, sea útil como predictiva de eficacia. Sin embargo, la diversidad en el tipo de reactivos fabricados por diferentes empresas y en los puntos de corte establecidos por diferentes autores ha producido resultados discordantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>: así, en el citado ensayo <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 017</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), realizado en pacientes con carcinoma escamoso, las concentraciones de PD-L1 no influyeron en los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>; por el contrario, en el <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 057</span>, en pacientes con carcinoma no escamoso, se observó que los que presentaron expresión de PD-L1 superior al 10% en las biopsias tumorales tenían supervivencia media global más larga que aquellos con niveles menores de 10% (19,4 y 9,9 meses, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>). La evaluación global de los hallazgos de estos y otros estudios sugiere un valor predictivo de respuesta de este biomarcador, y se están haciendo trabajos cooperativos para homogeneizar, estandarizar y validar las técnicas de análisis, lo que permitirá generalizar su uso del modo más sencillo posible en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de PD-L1, puede haber otros rasgos con valor predictivo: así, se cree que cuanto mayor sea el número de mutaciones de un tumor, tanto mayor será la sensibilidad del mismo frente a estos fármacos, porque también será mayor la cantidad de antígenos susceptibles de ser reconocidos por el sistema inmune. Por ello, se ha propuesto evaluar la carga mutacional mediante la secuenciación del genoma completo del tumor o de un panel preseleccionado de genes representativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>. En concordancia con esta hipótesis, está el hecho de que los cánceres atribuidos a excesiva exposición a la luz ultravioleta (cáncer de piel) o al humo del tabaco (cáncer de pulmón), que tienen gran cantidad de mutaciones, son los que mejor responden a estos fármacos. En ensayos realizados en CPNM, al analizar las respuestas obtenidas en función de diversos rasgos, se observó que los pacientes fumadores respondían mejor que los no fumadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20,22,25</span></a>. Aunque aún no hay claras recomendaciones al respecto, en ausencia de biomarcadores disponibles, este dato epidemiológico podría ser orientativo en la práctica clínica en casos de difícil decisión terapéutica.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Criterios de evaluación de respuesta</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SLP es un criterio primordial para evaluar la eficacia de una pauta terapéutica en pacientes con CPNM avanzado. Sin embargo, con estos fármacos se han observado notables discordancias entre la SLP y la supervivencia global, lo que puede explicarse por los efectos peculiares que resultan del desbloqueo de la reacción inmune; así, puede apreciarse un aparente aumento del volumen tumoral debido a infiltración del tumor por linfocitos, lo que traduce la eficacia del efecto «inmunodesbloqueador» del fármaco. A este fenómeno paradójico que aparenta progresión de la enfermedad cuando en realidad sucede lo contrario se le ha llamado «pseudoprogresión»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, de modo que solo después de mucho tiempo el seguimiento estrecho del paciente mostrará la reducción del tamaño tumoral. Por ello, se ha sugerido que la supervivencia global, y no la SLP, es el criterio que puede reflejar con mayor precisión los beneficios reales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Esta peculiar respuesta del tumor obliga también a modificar los tradicionales criterios de evaluación terapéutica en los tumores sólidos (criterios RECIST), que ahora deberán tener en cuenta esta posible «pseudoprogresión»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. Incluso, puede ser necesario considerar diferentes parámetros estadísticos en la evaluación de la SLP, pues este fenómeno favorece entrecruzamientos en las curvas de Kaplan-Meier que vulneran la condición de proporcionalidad de los riesgos, exigida por algunas pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pautas combinadas de «inmunodesbloqueadores» y quimioterapia</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el mecanismo de acción antitumoral radicalmente diferente de los «inmunodesbloqueadores» y la QT tradicional, resulta atractiva la idea de probar la combinación de ambos fármacos, cuestión que ha sido explorada en 2 recientes ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>: a) el <span class="elsevierStyleItalic">CheckMate 012</span> en el que se asoció QT basada en platino a diferentes dosis de <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span>, seguida por mantenimiento con <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> hasta progresión o toxicidad inaceptable. Aunque se incluyeron solo 52 pacientes, las respuestas objetivas (entre 33% y 47%) y la supervivencia global a 2 años (entre 25% y 62%) son alentadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>; y b) el <span class="elsevierStyleItalic">Keynote 021</span> en el cual se comparó <span class="elsevierStyleItalic">pembrolizumab</span> más QT (<span class="elsevierStyleItalic">carboplatino</span> y <span class="elsevierStyleItalic">pemetrexed</span>) frente a la misma pauta de QT aislada; ambos brazos recibieron después <span class="elsevierStyleItalic">pemetrexed</span> de mantenimiento. Las tasas de respuesta favorable fueron 55% y 19%, respectivamente, con similar frecuencia de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">«Inmunodesbloqueadores» en el carcinoma microcítico de pulmón</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma microcítico de pulmón, tumor muy agresivo y sensible a la QT, está muy relacionado con el consumo de tabaco, con la consiguiente carga mutacional elevada, lo que le convierte en teoría en excelente candidato para estos nuevos agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que combinaban <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> (anti-CTL4-A) con derivados del platino y <span class="elsevierStyleItalic">etopósido</span> (pauta habitual en este tumor), mostraron modestas mejorías en la SLP, pero en un amplio ensayo aleatorizado la adición de <span class="elsevierStyleItalic">ipilimumab</span> a la pauta de QT habitual no superó a dicha pauta aislada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Recientemente, una combinación de 2 «inmunodesbloqueadores» (anti-CTL4-A y anti-PD-1) que actúan sobre diferentes dianas ha deparado respuestas objetivas en el 10-19%, con toxicidad aceptable, en pacientes con recidiva del carcinoma microcítico de pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Sobre la base de estos resultados la NCCN (versión 3.2017) recomienda su empleo en caso de recidiva ocurrida dentro de 6 meses después del primer tratamiento (grado de evidencia 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Contraindicaciones. Efectos adversos «inmunorrelacionados»</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos realizados con estos fármacos, los efectos adversos graves (grados <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la OMS) fueron significativamente menores en comparación con la QT estándar (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12–15,22</span></a>. Sin embargo, debido a su particular mecanismo de acción, los «inmunodesbloqueadores» presentan un perfil de toxicidad singular. En efecto, la vía PD-1/PD-L1 tiene un papel crucial en la homeostasis inmune y en la supresión de la actividad de las células T frente a autoantígenos. Por tanto, al anular su acción, puede desencadenarse un ataque inmune no solo frente al tumor, sino frente a tejidos normales, causando enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32,36,37</span></a>. En la mayoría de ensayos una historia clínica con antecedentes de enfermedades autoinmunes, infección crónica por VIH o hepatitis B o <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>, enfermedad intersticial pulmonar activa u otras enfermedades tratadas con corticoides fue considerada criterio de exclusión. Sin embargo, aunque la experiencia al respecto es limitada, informes de casos aislados y de series pequeñas en estudios no controlados sugieren que, incluso en esas circunstancias, estos fármacos pueden usarse, bajo estricta vigilancia, con toxicidades manejables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre estos efectos «inmunorrelacionados», los más comunes son <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo, colitis, hepatopatías, neumonitis y endocrinopatías, como hipofisitis y tiroiditis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Cuando se sospechen estos efectos, tras descartar infección o progresión del tumor, deberán emplearse corticoides tópicos o por vía oral o i.v., dependiendo de la gravedad de aquellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Análisis de coste efectividad</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los precios de los «inmunodesbloqueadores» varían en función del país y del modelo de sistema sanitario, pero en general son muy elevados: entre 150.000 y 180.000 dólares por año de vida ganado ajustado a la calidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a>. Un reciente análisis económico, realizado en Suiza, concluye que, con los precios actuales, <span class="elsevierStyleItalic">nivolumab</span> no es coste-efectivo en comparación con <span class="elsevierStyleItalic">docetaxel</span>. Sería necesario una reducción del precio o una selección más estricta de la población según niveles de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Perspectivas futuras. Combinaciones con quimioterapia y radioterapia</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo en la aplicación clínica de los «inmunodesbloqueadores» ha obtenido un gran impulso en EE. UU. porque la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> otorgó a estos fármacos la designación de interés prioritario, lo que permite acelerar los trámites para la revisión y aprobación de nuevos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente numerosos estudios están evaluando el uso de estos fármacos como tratamiento neoadyuvante y adyuvante, y como terapia de consolidación tras una pauta inicial de QT y radioterapia. También hay datos preliminares que sugieren que los antiangiogénicos (<span class="elsevierStyleItalic">bevacizumab</span>, <span class="elsevierStyleItalic">nintedanib</span>, etc.) pueden estimular el sistema inmune, y ensayos que parecen indicar que, combinados con los «inmunodesbloqueadores», producen un efecto sinérgico sin aumento sustancial de toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Para estas combinaciones, aún en fase temprana de investigación, no se conocen las dosis ni la secuencia óptima de administración de cada fármaco. Sin embargo, el foco principal de la investigación está hoy en la posible incorporación de estos nuevos fármacos en primera línea, y en la selección idónea de candidatos para iniciar este cambio de paradigma terapéutico. Así, la expresión inmunohistoquímica de PD-L1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido el biomarcador predictivo de respuesta favorable más estudiado hasta la fecha, aunque algunos ensayos han mostrado resultados asimismo positivos en pacientes con concentraciones escasas o nulas de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La disparidad en los anticuerpos usados y en los métodos analíticos empleados ha sido un obstáculo para validad dicho biomarcador<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>, lo que ha promovido un esfuerzo internacional para estandarizar los procedimientos y alcanzar un método común y fiable. Al mismo tiempo, se investiga la utilidad de otros marcadores, que van desde el consumo de tabaco hasta la presencia de linfocitos infiltrantes de tumores o la determinación de la carga mutacional mediante secuenciación genómica del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles hasta hoy sugieren que, a medio plazo, es muy improbable que estos fármacos desplacen totalmente a la QT basada en platino en el tratamiento del CPNM, pero el desarrollo de marcadores fiables puede permitir la identificación de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los «inmunodesbloqueadores», ya sea en monoterapia, en combinación con otros similares o con diferentes modalidades terapéuticas, incluyendo la QT tradicional.</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres948199" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec920533" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres948198" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec920532" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Nuevos conceptos patogénicos sobre inmunidad y cáncer" "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Nuevos conceptos terapéuticos. «Inmunodesbloqueadores»" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Ensayos preliminares con «inmunodesbloqueadores» en el carcinoma de pulmón no microcítico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Ensayos aleatorizados con «inmunodesbloqueadores» en primera línea en el cáncer de pulmón" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Biomarcadores predictivos de respuesta favorable" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Criterios de evaluación de respuesta" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Pautas combinadas de «inmunodesbloqueadores» y quimioterapia" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "«Inmunodesbloqueadores» en el carcinoma microcítico de pulmón" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Contraindicaciones. 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Estos hallazgos han permitido identificar dianas precisas (receptores de los linfocitos T o ligandos que se acoplan a ellos) frente a los que se han diseñado anticuerpos monoclonales, capaces de desbloquear la respuesta inmunitaria.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estos fármacos <span class="elsevierStyleItalic">(immune check point inhibitors)</span>, de eficacia demostrada en el melanoma metastásico o el carcinoma renal, han sido probados con éxito frente al carcinoma de pulmón no microcítico en ensayos recientes. Tras su aprobación e incorporación a la práctica clínica en 2.ª línea después de una pauta inicial de quimioterapia (QT), se han comunicado en el último año resultados positivos en ensayos aleatorizados que los comparaban con QT estándar en 1.ª línea. Se han observado respuestas sorprendentes y duraderas, aunque no superan el 20-25% en pacientes no seleccionados, por lo que es crucial detectar rasgos predictivos de eficacia, como el biomarcador PD-L1, si bien los diferentes métodos para su detección han producido resultados dispares.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En esta revisión no sistemática se discuten los resultados de los últimos ensayos, las posibilidades de incorporar estos fármacos en primera línea, los criterios de selección de pacientes, los efectos adversos y las perspectivas de su empleo asociados a modalidades terapéuticas tradicionales como QT, radioterapia o antiangiogénicos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recent research on the relationship between the immune system and cancer has revealed the molecular mechanisms by which cancer cells co-opt certain T cell receptors which block the cytotoxic response to defend themselves from the antitumor immune attack. These findings have helped identify specific targets (T cell receptors or their corresponding ligands) for the design of monoclonal antibodies that can unlock the immune response.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">These drugs, known as immune checkpoint inhibitors, have shown efficacy in metastatic melanoma and kidney cancer, and have been successfully tested in non-small cell lung cancer in recent trials. Immune checkpoint inhibitors were included in clinical practice as a second-line option after an initial chemotherapy (CT) regimen, and in the last year positive results have been reported from randomized trials in which they were compared in first line with standard CT. Responses have been surprising and durable, but less than 20%-25% in unselected patients, so it is essential that factors predicting efficacy be identified. One such biomarker is PD-L1, but the different methods used to detect it have produced mixed results.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This non-systematic review discusses the results of the latest trials, the possibilities of incorporating these drugs in first-line regimens, the criteria for patient selection, adverse effects, and the prospects of combinations with conventional treatment modalities, such as CT, radiation therapy, and antiangiogenic agents.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2309 "Ancho" => 1699 "Tamanyo" => 281519 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismo de acción de los «inmunodesbloqueadores».</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana molecular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inmunodesbloqueador/es \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Programme death receptor</span> (PD-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nivolumab, pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ligando frente a PD-1 (PD-L1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">atezolizumab, durvalumab, avelumab, \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTL4-A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">ipililumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605815.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fármacos inmunodesbloqueadores utilizados en CP y sus dianas específicas</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IDBL vs. QT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estirpe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuestas (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia libre de progresión (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivienvia global (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Check Mate 017 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">272 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs. docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20% Nivol. vs.<br>9% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,5 nivol. vs.<br>2,8 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,2 nivol. vs.<br>6,0 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7% nivol. vs. 55% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Check Mate 057 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">582 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs. docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19% nivol. vs. 12% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,3 nivol. vs.<br>4,2 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,2 nivol. vs.<br>9,4 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10% nivol. vs.<br>54% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Keynote-010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">850 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a><br>vs. docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,9 & 4,0 nivol. vs.<br>4,0 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,4 & 12,7 vs. 8,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13% & 16% vs.<br>35% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">OAK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1034 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Atezolizumab<br>vs. docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18% atezo. vs.<br>16% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,8 atezo, vs.<br>4,0 docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,8 atezo. vs.<br>9,6 docet \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15% atezo. vs. 43% docet. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605813.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Este ensayo incluía 3 brazos: 2 con dosis diferentes de pembrolizumab y otro, con docetaxel.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado. Ensayos aleatorizados después de recidiva</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los anti-PD-1 son nivolumab y pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12–16</span></a>. El anti-PD-L1 es atezolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intensidad de cualquier grado % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intensidad de grado 3-5 de la OMS % \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Toxicidad común</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Algún efecto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">63-73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16-26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hiporexia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9-14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estomatitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Náuseas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9-11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vómitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarreas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7-14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neutropenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rash \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4-13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pirexia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5-10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Por mecanismo autoinmune</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alguno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipotiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0-9,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tiroiditis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertiroidismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neumonitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0-5,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,0-2,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipofisitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0-0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0-0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605814.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos adversos de los «inmunodesbloqueadores» anti-PD-1 y anti-PD-L1 en ensayos aleatorizados de pacientes con CP</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En los 2 ensayos en primera línea se incluyeron solo pacientes seleccionados en función de la expresión del biomarcador PD-L1.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IDBL vs. QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estirpe \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuestas (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia libre de progresión (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Superviviencia global a los 6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Keynote-024 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">825 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pembrolizumab<br>vs. QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,8% pembro vs. 27,8%, QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,3 pembro vs. 6,0 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">80,2 pembro vs. 72,4 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,6% pembro vs. 53,3% QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ChekMate 026 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">541 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nivolumab<br>vs. QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Escamosos y no escamosos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hay datos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,2 nivol vs. 5,9 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,4 nivol vs. 13,2 QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18% nivol. vs. 51% QT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1605816.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Se incluyeron varias pautas de QT basadas en derivados del platino.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Efectos adversos grados 3 y 4 de la OMS.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inmunodesbloqueadores (IDBL) en CPNM con estadio avanzado y PD-L1 positivo. Ensayos aleatorizados en primera línea</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ueber den jetzingen stand der karzinomforschung" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "P. 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 6 | 6 | 12 |
| 2024 October | 138 | 20 | 158 |
| 2024 September | 183 | 19 | 202 |
| 2024 August | 226 | 42 | 268 |
| 2024 July | 146 | 33 | 179 |
| 2024 June | 221 | 28 | 249 |
| 2024 May | 230 | 34 | 264 |
| 2024 April | 154 | 33 | 187 |
| 2024 March | 133 | 22 | 155 |
| 2024 February | 91 | 20 | 111 |
| 2023 October | 1 | 1 | 2 |
| 2023 May | 3 | 2 | 5 |
| 2023 March | 48 | 8 | 56 |
| 2023 February | 211 | 51 | 262 |
| 2023 January | 177 | 48 | 225 |
| 2022 December | 250 | 54 | 304 |
| 2022 November | 292 | 76 | 368 |
| 2022 October | 299 | 99 | 398 |
| 2022 September | 219 | 57 | 276 |
| 2022 August | 228 | 61 | 289 |
| 2022 July | 184 | 76 | 260 |
| 2022 June | 233 | 72 | 305 |
| 2022 May | 291 | 82 | 373 |
| 2022 April | 325 | 77 | 402 |
| 2022 March | 338 | 91 | 429 |
| 2022 February | 411 | 68 | 479 |
| 2022 January | 346 | 77 | 423 |
| 2021 December | 235 | 75 | 310 |
| 2021 November | 307 | 85 | 392 |
| 2021 October | 381 | 133 | 514 |
| 2021 September | 238 | 87 | 325 |
| 2021 August | 216 | 93 | 309 |
| 2021 July | 161 | 57 | 218 |
| 2021 June | 326 | 113 | 439 |
| 2021 May | 275 | 111 | 386 |
| 2021 April | 578 | 305 | 883 |
| 2021 March | 353 | 94 | 447 |
| 2021 February | 346 | 91 | 437 |
| 2021 January | 252 | 92 | 344 |
| 2020 December | 245 | 73 | 318 |
| 2020 November | 225 | 67 | 292 |
| 2020 October | 247 | 70 | 317 |
| 2020 September | 211 | 52 | 263 |
| 2020 August | 210 | 49 | 259 |
| 2020 July | 230 | 66 | 296 |
| 2020 June | 283 | 53 | 336 |
| 2020 May | 287 | 61 | 348 |
| 2020 April | 295 | 50 | 345 |
| 2020 March | 346 | 86 | 432 |
| 2020 February | 499 | 100 | 599 |
| 2020 January | 554 | 75 | 629 |
| 2019 December | 689 | 94 | 783 |
| 2019 November | 594 | 114 | 708 |
| 2019 October | 519 | 80 | 599 |
| 2019 September | 399 | 75 | 474 |
| 2019 August | 310 | 61 | 371 |
| 2019 July | 397 | 56 | 453 |
| 2019 June | 691 | 89 | 780 |
| 2019 May | 733 | 149 | 882 |
| 2019 April | 534 | 101 | 635 |
| 2019 March | 448 | 120 | 568 |
| 2019 February | 382 | 68 | 450 |
| 2019 January | 393 | 122 | 515 |
| 2018 December | 419 | 92 | 511 |
| 2018 November | 491 | 113 | 604 |
| 2018 October | 587 | 90 | 677 |
| 2018 September | 289 | 41 | 330 |
| 2018 July | 2 | 0 | 2 |
| 2018 May | 31 | 7 | 38 |
| 2018 April | 297 | 50 | 347 |
| 2018 March | 231 | 55 | 286 |
| 2018 February | 15 | 11 | 26 |
| 2018 January | 10 | 12 | 22 |
| 2017 December | 59 | 61 | 120 |
| 2017 November | 5 | 11 | 16 |
| 2017 October | 0 | 7 | 7 |
| 2017 September | 0 | 15 | 15 |
| 2017 August | 0 | 6 | 6 |
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