La enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP) es una forma poco común de hipertensión arterial pulmonar, cuya incidencia es desconocida, en parte debido a su infradiagnóstico y clasificación errónea como hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI).
Se distingue por una disminución marcada de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) y un patrón radiológico típico, afecta con mayor frecuencia al sexo masculino y presenta un curso más agresivo que la HAPI1. Se han descrito múltiples causas relacionadas con su desarrollo, entre las que se encuentran alteraciones genéticas, habiéndose descrito recientemente la mutación en homocigosis o heterocigosis compuesta del gen EIF2AK4 como causa de la EVOP, que parece estar presente en el 25% de las formas esporádicas y en el 100% de las familiares, mostrando un patrón de herencia autosómica recesiva y elevada penetrancia1.
Nuestro grupo ha descrito una mutación fundadora en EIF2AK4 C.3344C>T(p. Pro1115Leu) en homocigosis en 18 pacientes de etnia gitana pertenecientes a 10 familias con elevada consanguineidad y varios miembros afectos (tabla)2.
Resumen de familias estudiadas
| Familia | N.° de casos índice | N.° de familiares estudiados | N.° de familiares heterocigotos sanos | N.° de familiares homocigotos sin EVOP |
|---|---|---|---|---|
| Familia 1 | 3 | 12 | 7 | 0 |
| Familia 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Familia 3 | 4 | 13 | 8 | 1 |
| Familia 4 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Familia 5 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Familia 6 | 3 | 28 | 21 | 1 |
| Familia 7 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| Familia 8 | 0 | 8 | 3 | 0 |
| Familia 9 | 2 | 5 | 1 | 0 |
| Familia 10 | 2 | 1 | 0 | 0 |
| Total | 18 | 67 | 40 | 2 |
EVOP: enfermedad veno-oclusiva pulmonar.
Todos los pacientes desarrollaron la enfermedad en la edad adulta joven (media: 27,43±7,3 años), presentando la mayoría de ellos formas rápidamente progresivas, con un desenlace fatal (exitus o trasplante bipulmonar) en el primer año tras el diagnóstico.
Si bien el perfil clínico al diagnóstico fue variable, todos los pacientes presentaban un rasgo común: una DLCO severamente disminuida.
Cabe destacar, que el estudio de familiares reveló un número elevado de exitus en parientes sin estudio genético, pero con historia sugestiva de EVOP. Además, hemos encontrado un número alarmante de familiares (59,7%) portadores en heterocigosis de la mutación con el consiguiente riesgo de aparición de nuevos casos de homocigotos en las generaciones futuras (tabla 1).
A día de hoy la población gitana en España se estima cercana a 750.000 individuos distribuidos por todo el territorio3,4, caracterizándose por una elevada tasa de consanguineidad. Dado que la mutación descrita parece hasta la fecha propia de esta etnia y la severidad de la enfermedad, se trata de un problema socio-sanitario potencialmente grave propio de esta población, que podría ser prevenido parcialmente mediante la realización de un diagnóstico genético precoz y un adecuado consejo genético dirigidos a reducir el número de nuevos casos afectos.
Por tanto, en nuestro país, creemos imprescindible mantener un elevado nivel de sospecha, y recordar que ante un paciente de etnia gitana en estudio por disnea con historia familiar de HAP y DLCO severamente disminuida, se debe excluir el diagnóstico de la EVOP, y es necesario realizar el estudio genético de EIF2AK4, estando contraindicada la biopsia pulmonar. El hallazgo de mutaciones en homocigosis en EIF2KA4 deberá implicar la derivación precoz del paciente a un centro con programa de trasplante pulmonar, y contraindicará el uso de vasodilatadores pulmonares, por el elevado riesgo de desencadenar un cuadro severo de edema pulmonar. Además, deberemos llevar a cabo un cribado de familiares de pacientes portadores de la mutación, y un adecuado consejo genético, con el fin de evitar nuevos casos en las generaciones futuras y la propagación de esta devastadora enfermedad.
FinanciaciónRed de Investigación Cardiovascular (RIC) del Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española de Hipertensión Pulmonar, Actelion y la Fundación Air Liquide.
