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la actividad de los neutr&#243;filos&#44; y la respuesta inmune celular mediada por linfocitos CD4 y macr&#243;fagos&#46; No existe una respuesta com&#250;n a todos los hongos&#44; sino que presenta datos diferenciales&#59; ello justificar&#237;a que el deterioro de linfocitos CD4 se relacione con hongos como <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span>&#44; mientras que la neutropenia favorece infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> u hongos mucorales&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las formas de inmunodepresi&#243;n asociadas a estas micosis est&#225;n recogidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Merece la pena destacar que muchos de los factores de riesgo se&#241;alados llevan aparejado el uso de corticoterapia a dosis elevada&#44; de manera cr&#243;nica&#44; lo que refuerza la necesidad de ajustar la inmunosupresi&#243;n y plantear alternativas terap&#233;uticas a estos f&#225;rmacos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas de las micosis pulmonares no son espec&#237;ficas&#44; y aunque en el contexto de una inmunosupresi&#243;n conocida la sospecha es m&#225;s sencilla&#44; este enfoque no debe ser unidireccional&#58; la presencia de un cuadro pulmonar difuso con evoluci&#243;n t&#243;rpida debe alertar sobre una posible infecci&#243;n f&#250;ngica y buscar una posible inmunosupresi&#243;n subyacente&#46; Una anamnesis y exploraci&#243;n detalladas pueden mostrar datos orientativos&#58; afectaci&#243;n de senos paranasales sugerentes de <span class="elsevierStyleItalic">Mucor</span>&#44; afectaci&#243;n cut&#225;nea en formas diseminadas que faciliten biopsias&#44; etc&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al diagn&#243;stico&#44; la radiograf&#237;a de t&#243;rax puede resultar incluso normal&#46; La tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; tor&#225;cica es por ello de elecci&#243;n&#46; Son caracter&#237;sticas comunes la presencia de infiltrados bilaterales difusos con &#225;reas de vidrio deslustrado y&#47;o patrones multinodulares&#44; si bien no son espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los cultivos microbiol&#243;gicos o la detecci&#243;n de ant&#237;genos f&#250;ngicos pueden resultar positivos en el seno de una colonizaci&#243;n&#44; disminuyendo su valor diagn&#243;stico&#46; Las pruebas serol&#243;gicas tienen escasa rentabilidad en pacientes con deterioro inmune&#46; Cl&#225;sicamente se se&#241;ala la biopsia como la prueba inequ&#237;voca que muestra la proliferaci&#243;n f&#250;ngica invasiva&#44; pero en muchos casos la situaci&#243;n cl&#237;nica del paciente impide realizarla&#46; Adem&#225;s&#44; la extrema gravedad de estas infecciones obliga a instaurar un tratamiento emp&#237;rico adecuado de forma precoz&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">European Organization of Research and Treatment of Cancer&#47;Mycoses Study Group</span> &#40;EORTC&#47;MSG&#41; ha acu&#241;ado la terminolog&#237;a de micosis invasiva probada &#40;anatom&#237;a patol&#243;gica compatible o cultivo positivo en medio est&#233;ril&#41;&#44; probable &#40;evidencia microbiol&#243;gica de menor grado&#44; en paciente con factores de riesgo y cuadro cl&#237;nico apropiado&#41; y posible &#40;pacientes con cuadro cl&#237;nico y factores de riesgo&#44; a pesar de ausencia de resultados microbiol&#243;gicos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Todo ello traduce un esfuerzo en unificar criterios y ayudar al cl&#237;nico en la gesti&#243;n de la incertidumbre diagn&#243;stica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente al tratamiento es necesario resaltar que no depende exclusivamente del uso de antif&#250;ngicos&#44; sino tambi&#233;n de revertir o reducir el grado de inmunosupresi&#243;n&#44; en b&#250;squeda de un equilibrio poco definido&#46; Un estado de inmunosupresi&#243;n irreversible escasamente responder&#225; al tratamiento antif&#250;ngico&#44; pero la recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica puede suponer un empeoramiento cl&#237;nico secundario a la respuesta inflamatoria&#46; Este hecho es bien conocido en sujetos con VIH&#44; pero tambi&#233;n est&#225; descrito en pacientes no VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Aspergilosis</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la principal micosis pulmonar en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Destacan las especies&#58; <span class="elsevierStyleItalic">fumigatus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">flavus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">niger</span> y <span class="elsevierStyleItalic">terreus</span>&#46; Se adquieren por inhalaci&#243;n de conidias&#44; pero la actividad de los macr&#243;fagos alveolares y neutr&#243;filos es capaz de erradicarlas en situaci&#243;n de competencia inmune&#46; La patolog&#237;a se desarrolla por deterioro de esa l&#237;nea defensiva&#44; o&#44; m&#225;s raramente&#44; inhalaci&#243;n excesiva de conidias como ocurre en derrumbamientos o grandes cat&#225;strofes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se describen diferentes formas cl&#237;nicas pulmonares&#44; entre las que cabe destacar&#58; aspergilosis pulmonar invasiva &#40;API&#41;&#44; aspergilosis cr&#243;nica y aspergiloma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas del enfermo determinan el tipo y la gravedad de la aspergilosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; estados de inmunosupresi&#243;n grave y generalizada como la neutropenia prolongada&#44; se asocian con cuadros invasivos agudos&#44; mientras que estados de inmunosupresi&#243;n moderados y localizados&#44; como la presencia de cavernas&#44; favorecen formas como el aspergiloma&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Aspergilosis pulmonar invasiva</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la forma m&#225;s grave con una mortalidad cercana al 50&#37;&#46; Se produce por proliferaci&#243;n masiva de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; con invasi&#243;n tisular y elevado tropismo vascular que favorece fen&#243;menos de isquemia y diseminaci&#243;n&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suponen factores de riesgo mayores&#58; la neutropenia prolongada en el seno de neoplasias hematol&#243;gicas&#44; el trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; y el trasplante de &#243;rganos s&#243;lidos&#44; especialmente pulmonar y cardiaco&#46; Otros factores considerados intermedios son&#58; ingreso en unidad de cuidados intensivos&#44; enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; en tratamiento con corticoides inhalados o sist&#233;micos&#44; quimioterapia y radioterapia&#44; sida&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46; A pesar del diferente peso de los factores de riesgo&#44; por su elevada prevalencia&#44; la mayor parte de los cuadros de API en pacientes cr&#237;ticos se asocian principalmente a EPOC y al uso prolongado de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cursa con fiebre&#44; tos&#44; expectoraci&#243;n&#44; hemoptisis&#44; disnea y dolor pleur&#237;tico&#46; Puede asociar afectaci&#243;n traqueobronquial&#44; especialmente en trasplante pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En caso de diseminaci&#243;n puede afectar a la piel&#44; el sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; el h&#237;gado y los ri&#241;ones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TC muestra &#225;reas en vidrio deslustrado con m&#250;ltiples n&#243;dulos y lesiones cavitadas&#46; Las lesiones nodulares pueden presentar hemorragia perinodular dando el aspecto t&#237;pico del signo del halo&#46; Posteriormente&#44; en su evoluci&#243;n se produce necrosis perif&#233;rica y cavitaci&#243;n con el signo del menisco a&#233;reo&#44; o necrosis y atenuaci&#243;n central con el signo del halo inverso&#46; Estos signos radiol&#243;gicos&#44; cl&#225;sicamente relacionados con API&#44; pueden ser imitados por otras micosis e incluso otras infecciones no f&#250;ngicas&#46; Adem&#225;s muchos pacientes no los desarrollan&#44; especialmente aquellos con corticoterapia y sin neutropenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los cultivos de esputo o lavado bronquioalveolar &#40;LBA&#41; presentan ciertas limitaciones&#58; baja sensibilidad &#40;hasta el 50&#37; de las API muestran cultivos negativos&#41; y especificidad sub&#243;ptima por no diferenciar la infecci&#243;n de una posible colonizaci&#243;n&#46; Sin ir m&#225;s lejos se estima que en trasplantados de pulm&#243;n el 30-60&#37; de los cultivos positivos son secundarios a colonizaci&#243;n&#46; Los hemocultivos carecen de rentabilidad por ser negativos incluso en formas diseminadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la finalidad de mejorar la sensibilidad y de reducir el tiempo de espera de los cultivos&#44; se han propuestos diversas t&#233;cnicas diagn&#243;sticas&#46; El galactomanano es un componente de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#46; Su determinaci&#243;n en suero tiene una sensibilidad del 71&#37; y una especificidad del 89&#37; en pacientes oncohematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Su rendimiento es menor en trasplantados o con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de galactomanano en LBA incrementa la sensibilidad y especificidad frente a la determinaci&#243;n en sangre&#44; tanto en pacientes oncohematol&#243;gicos como en otros grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han detectado falsos positivos relacionados con el uso de betalact&#225;micos&#44; colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterium</span> y presencia de histoplasmosis&#44; blastomicosis o penicilinosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro ant&#237;geno de la pared de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> es el 1&#44;3-&#946;-D-glucano&#44; y su determinaci&#243;n en suero arroja resultados similares a los del galactomanano&#46; Sin embargo&#44; es menos espec&#237;fico por formar parte de la estructura de la mayor&#237;a de hongos&#44; entre ellos <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> y por tanto resultar positivo en otras micosis invasivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Finalmente se ha propuesto el uso de t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; en LBA con una sensibilidad y especificidad de 91 y 92&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La biopsia supone la prueba definitiva&#44; pero muchas veces es impracticable por la situaci&#243;n de inestabilidad cl&#237;nica del enfermo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El retraso terap&#233;utico est&#225; asociado a mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por tanto&#44; ante una sospecha fundamentada se debe iniciar el tratamiento&#46; El antif&#250;ngico de elecci&#243;n es el voriconazol mientras que la anfotericina B liposomal es una alternativa&#46; Son de segunda l&#237;nea el posaconazol&#44; la caspofungina o la micafungina&#46; La duraci&#243;n del tratamiento es de un m&#237;nimo de 12 semanas&#44; y debe ser individualizada en funci&#243;n de la resoluci&#243;n de las lesiones o la estabilizaci&#243;n prolongada de las mismas&#46; Puede ser &#250;til la monitorizaci&#243;n de los niveles del galactomanano en sangre&#46; La cirug&#237;a se reserva para desbridamiento de zonas necr&#243;ticas superficiales e invasi&#243;n de pericardio o grandes vasos por contig&#252;idad&#46; Los estimulantes de granulocitos se emplean en casos de neutropenia pero no existe evidencia de reducci&#243;n de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aspergiloma</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bola f&#250;ngica compuesta por hifas&#44; fibrina&#44; moco y detritus celulares&#44; desarrollada en el interior de una cavidad pulmonar preexistente secundaria a tuberculosis&#44; neoplasia&#44; etc&#46; Cl&#237;nicamente tiene un curso asintom&#225;tico o con s&#237;ntomas locales a modo de tos y&#47;o hemoptisis&#44; ocasionalmente grave&#46; En la TC se objetiva la lesi&#243;n&#44; que suele ser aislada y con escasos cambios evolutivos&#46; Los cultivos de muestras respiratorias y los anticuerpos frente al <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> &#40;precipitinas&#41; suelen ser positivos&#46; Respecto al tratamiento&#44; en formas asintom&#225;ticas se recomienda vigilancia en tanto que en formas sintom&#225;ticas el tratamiento de elecci&#243;n es la resecci&#243;n quir&#250;rgica&#46; Los antif&#250;ngicos orales o intralesionales no han demostrado eficacia a largo plazo&#44; y su uso queda restringido a casos sintom&#225;ticos no susceptibles de cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Aspergilosis pulmonar cr&#243;nica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aspergilosis pulmonar cr&#243;nica constituye un amplio espectro cl&#237;nico secundario a la infecci&#243;n subaguda o cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#46; Se produce por crecimiento f&#250;ngico local de predominio en l&#243;bulos superiores&#59; la diseminaci&#243;n es excepcional&#46; El principal factor de riesgo es la presencia de una neumopat&#237;a cr&#243;nica que genere alg&#250;n grado de inmunosupresi&#243;n local&#58; tuberculosis&#44; infecci&#243;n por otras micobacterias&#44; asma y EPOC con corticoterapia&#44; neoplasia pulmonar y bullas&#46; Se ha asociado con polimorfismos en lectinas de uni&#243;n a manosa&#44; d&#233;ficit de surfactante y deficiencia de producci&#243;n de interfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La clasificaci&#243;n m&#225;s aceptada subdivide la aspergilosis pulmonar cr&#243;nica en 3 formas&#58; cavitaria&#44; necrosante o necrotizante&#44; y fibrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas del paciente y la eficacia de su sistema inmune determinan el subtipo cl&#237;nico&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aspergilosis cr&#243;nica cavitaria&#58; consiste en un cuadro progresivo caracterizado por el desarrollo de m&#250;ltiples n&#243;dulos pulmonares cavitados&#46; El curso cl&#237;nico es cr&#243;nico&#44; de meses de duraci&#243;n&#44; y en &#233;l destacan s&#237;ntomas generales como p&#233;rdida de peso&#44; malestar general&#44; sudoraci&#243;n nocturna&#44; febr&#237;cula o fiebre&#46; Los s&#237;ntomas respiratorios son escasos e inespec&#237;ficos&#58; tos cr&#243;nica productiva&#44; posible hemoptisis y disnea&#46; En la TC se objetiva la afectaci&#243;n multinodular&#44; con progresi&#243;n a cavidades de pared gruesa&#44; sobre las que pueden formarse aspergilomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aspergilosis cr&#243;nica necrosante&#58; algunos autores la consideran una forma subaguda de API&#46; Ocurre en pacientes con mayor grado de inmunosupresi&#243;n&#44; y se caracteriza por una progresi&#243;n cl&#237;nica m&#225;s r&#225;pida y agresiva que la cavitaria&#44; con mayor grado de invasi&#243;n y destrucci&#243;n tisulares&#46; En su presentaci&#243;n&#44; adem&#225;s de los s&#237;ntomas generales&#44; hay mayor frecuencia de fiebre y la cl&#237;nica respiratoria es m&#225;s florida&#46; La TC revela afectaci&#243;n parcheada con &#225;reas de necrosis&#59; las cavidades suelen presentar pared m&#225;s fina y es posible objetivar el signo del menisco a&#233;reo propio de la API<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">C&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aspergilosis cr&#243;nica fibrosante&#58; evoluci&#243;n tard&#237;a de la forma cavitaria o&#44; m&#225;s raramente&#44; de la necrosante&#46; En ella se evidencia una fibrosis progresiva en pruebas de imagen&#44; con repercusi&#243;n en las pruebas funcionales respiratorias&#46;</p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sospecha diagn&#243;stica se basa en los hallazgos cl&#237;nico-radiol&#243;gicos&#46; En la anal&#237;tica destaca la elevaci&#243;n de reactantes inflamatorios&#44; y las precipitinas son positivas en la mayor&#237;a de los casos&#46; Puede detectarse IgE frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> sin datos de aspergilosis broncopulmonar al&#233;rgica&#46; La positividad del cultivo de esputo es cercana al 40-50&#37;&#44; rentabilidad que se incrementa con PCR o detecci&#243;n de galactomamano en muestras respiratorias&#46; Aunque con menos frecuencia que en la API&#44; el galactomanano puede estar elevado en sangre&#44; especialmente en las formas necrotizantes&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto cl&#237;nico-radiol&#243;gico adecuado&#44; la presencia de precipitinas o cultivos positivos es muy sugerente de esta entidad cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; algunos pacientes tienen resultados microbiol&#243;gicos negativos&#59; adem&#225;s existen procesos intercurrentes o imitadores &#40;infecci&#243;n por micobacterias especialmente&#41;&#44; por lo que muchas veces se hace necesaria la realizaci&#243;n de broncoscopia para la obtenci&#243;n de muestras de mayor rentabilidad&#46; El diagn&#243;stico definitivo lo aporta la biopsia&#44; con las hifas&#44; necrosis local y&#47;o reacci&#243;n granulomatosa&#46; No suele haber angioinvasi&#243;n&#44; y de existir es m&#225;s frecuente en las formas necrotizantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23&#44;25</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las formas cr&#243;nicas de aspergilosis se realiza mediante azoles orales &#40;itraconazol o voriconazol&#41; de manera prolongada&#44; incluso indefinida por alto riesgo de recurrencia&#46; Son alternativas el posaconazol&#44; o anfotericina B en casos graves&#46; As&#237; mismo se recomienda optimizar la inmunidad en caso de ser posible&#46; Hay casos aislados en la literatura de mejor&#237;a con inferfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;25</span></a>&#46; Para la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica se recomienda vigilancia cl&#237;nico-radiol&#243;gica y del t&#237;tulo de precipitinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;21</span></a>&#46; A pesar del tratamiento&#44; el control de la infecci&#243;n a medio o largo plazo muchas veces es sub&#243;ptimo&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilaxis primaria de la aspergilosis es motivo de debate&#46; Las principales indicaciones est&#225;n recogidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;28</span></a>&#46; En pacientes oncohematol&#243;gicos con neutropenia que previsiblemente durar&#225; menos de 7 d&#237;as&#44; o tumores s&#243;lidos con quimioterapia convencional se desaconseja su uso&#46; El f&#225;rmaco m&#225;s recomendado en las distintas gu&#237;as es el posaconazol&#44; por ser el m&#225;s estudiado en ensayos cl&#237;nicos y tener la ventaja de ser activo frente a hongos mucorales&#46; El voriconazol es una alternativa razonable&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la profilaxis en pacientes sometidos a trasplante pulmonar&#44; existe bajo grado de evidencia de las diferentes recomendaciones por ausencia de estudios adecuados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica habitual existe una tendencia a la profilaxis antif&#250;ngica universal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La pauta adecuada de profilaxis tampoco est&#225; bien definida&#44; pero se suele emplear alguno de los azoles activos frente a <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> &#40;itraconazol&#44; voriconazol o posaconazol&#41; y&#47;o anfotericina B inhalada&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mucormicosis</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad producida por hongos del orden de los mucorales&#46; Los g&#233;neros m&#225;s implicados son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Rhizopus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mucor</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Rhizomucor</span>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se adquiere por inhalaci&#243;n o a trav&#233;s de soluciones de continuidad en piel y mucosas&#46; Producen r&#225;pida invasi&#243;n vascular&#44; trombosis y necrosis secundaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La mucormicosis presenta factores de riesgo similares a la aspergilosis&#44; pero adem&#225;s destacan otros como la diabetes mellitus con mal control metab&#243;lico&#44; la sobrecarga f&#233;rrica y el uso de desferroxamina&#46; Existe controversia sobre si el uso de profilaxis con voriconazol podr&#237;a favorecer la mucormicosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;35</span></a>&#59; la raz&#243;n de esta relaci&#243;n no ha sido aclarada pero se postula que podr&#237;a ser secundaria a un desplazamiento de <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> con selecci&#243;n positiva para mucorales&#44; la mayor&#237;a resistentes a voriconazol&#46; Parad&#243;jicamente es poco habitual en VIH salvo en casos asociados a uso de drogas parenterales y corticoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las localizaciones m&#225;s frecuentes son los senos paranasales&#44; los pulmones y la piel&#46; La forma rinoorbitaria destaca en diab&#233;ticos&#44; en tanto que las formas pulmonares predominan en pacientes hematol&#243;gicos&#46; La afectaci&#243;n pulmonar se comporta como una neumopat&#237;a intersticial micronodular muy grave y r&#225;pidamente invasiva&#46; Tiene una mortalidad cercana al 70-75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span></a>&#46; Cursa con disnea&#44; tos&#44; dolor tor&#225;cico y hemoptisis&#44; ocasionalmente masiva&#46; Adem&#225;s presenta alta capacidad para producir cavitaci&#243;n e invasi&#243;n progresiva que puede afectar al pericardio&#44; la pleura&#44; el mediastino y la pared tor&#225;cica&#46; Al igual que <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span>&#44; tambi&#233;n puede producir afectaci&#243;n endobronquial y obstrucci&#243;n de v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los hallazgos radiol&#243;gicos son muy variados&#58; infiltrados&#44; n&#243;dulos&#44; cavitaciones&#44; atelectasias&#44; derrame pleural y linfadenopat&#237;as mediast&#237;nicas&#46; Como <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> produce el signo del halo y&#44; m&#225;s caracter&#237;sticamente&#44; el signo del halo inverso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como puede apreciarse la presentaci&#243;n es similar a la API&#59; algunos datos orientativos de mucormicosis son&#58; mayor afectaci&#243;n rinosinusal&#44; palatina o facial&#44; o presencia de inflamaci&#243;n del tejido subcut&#225;neo tor&#225;cico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Respecto a los hallazgos radiol&#243;gicos la presencia de m&#225;s de 10 n&#243;dulos y el derrame pleural son factores m&#225;s asociados a mucormicosis que a API<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; As&#237; mismo&#44; el galactomanano y el 1&#44;3-&#946;-D-glucano son negativos en esta micosis&#46; El antecedente de uso de voriconazol o la ausencia de respuesta a este apoyan la sospecha&#46; Ninguno de estos hallazgos es espec&#237;fico pero orientan a la espera de resultados microbiol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico lo aportan los cultivos respiratorios o biopsias&#46; Dado que su presencia en muestras respiratorias es poco habitual&#44; su aislamiento en un contexto cl&#237;nico adecuado se considera diagn&#243;stico&#46; Los hemocultivos son negativos incluso en formas invasivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento tambi&#233;n debe ser precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> mediante reversi&#243;n de los factores de riesgo&#44; desbridamiendo quir&#250;rgico de zonas accesibles y antif&#250;ngicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Solo la anfotericina B y el posaconazol tienen eficacia conocida&#46; La anfotericina B es el tratamiento de primera l&#237;nea emple&#225;ndose el posaconazol en casos de deterioro de la funci&#243;n renal y en la secuenciaci&#243;n oral para el tratamiento de mantenimiento&#46; La duraci&#243;n tampoco est&#225; establecida y se recomienda individualizar en funci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica y la remisi&#243;n de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21&#44;38&#44;42&#44;43</span></a>&#46; La cirug&#237;a juega un papel fundamental en las formas locales&#46; La efectividad de los estimulantes de granulocitos en pacientes neutrop&#233;nicos tampoco ha sido definida en esta micosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Criptococosis</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las especies pat&#243;genas m&#225;s importantes son <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus neoformans</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">C&#46; neoformans</span>&#41; y la emergente&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus Gatti &#40;C&#46; gatti&#41;</span>&#46; Son ubicuos&#44; se a&#237;slan en suelos&#44; especialmente en aquellos transitados por aves y murci&#233;lagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Si bien <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; neoformans</span> tiene una distribuci&#243;n universal&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; gatti</span> es m&#225;s frecuente en &#225;reas subtropicales&#44; con un incremento en los &#250;ltimos a&#241;os en algunas zonas del Pac&#237;fico Norte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad invasiva de <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span> se debe a la expresi&#243;n de una c&#225;psula polisac&#225;rida&#44; con propiedades antifagoc&#237;ticas&#46; La v&#237;a respiratoria es la puerta de entrada para producir su cuadro cl&#237;nico paradigm&#225;tico&#58; meningitis y meningoencefalitis&#46; Sin embargo&#44; su tr&#225;nsito pulmonar puede ser bloqueado por una reacci&#243;n inmune celular y desarrollo de granulomas&#44; o en caso de inmunodepresi&#243;n&#44; producir invasi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal factor de riesgo es la infecci&#243;n por VIH&#44; especialmente con niveles de linfocitos CD4 por debajo de 100 c&#233;lulas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; dominando el cuadro cl&#237;nico la afectaci&#243;n del SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En otros estados de inmunosupresi&#243;n&#44; como las enfermedades pulmonares cr&#243;nicas&#44; pacientes con corticoterapia prolongada o receptores de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#44; se produce un cuadro de predominio respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;51</span></a>&#46; En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; gatti</span> se produce afectaci&#243;n pulmonar incluso en inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La criptococosis pulmonar se caracteriza por un cuadro febril de disnea&#44; tos seca&#44; sudoraci&#243;n nocturna y deterioro respiratorio progresivo&#44; ocasionalmente fulminante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;52&#44;53</span></a>&#46; Las formas pulmonares graves presentan riesgo de diseminaci&#243;n al SNC y otras localizaciones&#44; especialmente a la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patr&#243;n radiol&#243;gico m&#225;s habitual es de afectaci&#243;n nodular m&#250;ltiple&#46; Las formas reticulonodulares son m&#225;s propias de los cuadros invasivos&#46; Tambi&#233;n es posible la afectaci&#243;n como consolidaci&#243;n lobar o segmentaria&#46; Pueden aparecer adenopat&#237;as tor&#225;cicas&#46; El derrame pleural o la cavitaci&#243;n son excepcionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su presencia como colonizador no suele ser habitual&#44; por lo que su aislamiento en cultivo de esputo o LBA en el contexto cl&#237;nico es suficiente para el diagn&#243;stico&#46; La determinaci&#243;n de ant&#237;geno de <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span> en plasma es muy &#250;til&#44; pero puede ser negativa en las formas pulmonares limitadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;56</span></a>&#46; La detecci&#243;n de ant&#237;geno en esputo o LBA muestra resultados inconsistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; El estudio del l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; se realiza mediante tinci&#243;n de tinta china&#44; detecci&#243;n de ant&#237;geno y&#47;o cultivo&#46; La punci&#243;n lumbar no se recomienda de rutina en todas las formas pulmonares&#44; sino en presencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#44; inmunodepresi&#243;n grave&#44; datos de diseminaci&#243;n&#44; o presencia de t&#237;tulos altos de ant&#237;geno en suero<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las formas pulmonares ha sido poco estudiado y las principales recomendaciones se basan en la experiencia terap&#233;utica de la afectaci&#243;n del SNC en pacientes con infecci&#243;n por VIH&#46; Para cuadros respiratorios leves o moderados se recomienda fluconazol durante 6-12 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21&#44;47&#44;58</span></a>&#46; En cuadros graves o con afectaci&#243;n del SNC se recomienda al menos 2 semanas de terapia combinada con anfotericina B y flucitosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;58&#44;59</span></a>&#46; Tras ese tratamiento se procede a secuenciar con fluconazol durante 6-12 meses&#46; La duraci&#243;n del tratamiento se debe individualizar en funci&#243;n de los factores de riesgo y de si ha revertido el estado de inmunosupresi&#243;n&#59; por ejemplo en sujetos con VIH debe mantenerse hasta controlar la replicaci&#243;n viral y obtener una cifra de linfocitos CD4 por encima de 100 c&#233;lulas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> de forma estable&#46; Adem&#225;s se debe retrasar al menos 4-8 semanas el inicio de la terapia antirretroviral para evitar el s&#237;ndrome de reconstituci&#243;n inmune&#44; subray&#225;ndose una vez m&#225;s el dif&#237;cil equilibrio inmunol&#243;gico que se requiere en el manejo de las micosis oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Neumocistosis</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> es un hongo at&#237;pico de adquisici&#243;n por v&#237;a a&#233;rea incluso desde la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; El principal factor de riesgo para el desarrollo de esta micosis es la presencia de infecci&#243;n por VIH especialmente con niveles de CD4 por debajo de 200 c&#233;lulas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se produce en otros estados de inmunosupresi&#243;n celular comunes a otras micosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; Cabe destacar que los corticoides han sido los inmunosupresores m&#225;s implicados&#44; especialmente con las modificaciones en su dosis&#44; tanto incrementos&#44; como descensos desde dosis previamente elevadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro cl&#237;nico en pacientes con infecci&#243;n por VIH es subagudo&#44; con fiebre&#44; tos seca y disnea progresiva&#44; as&#237; como s&#237;ndrome constitucional y p&#233;rdida de peso&#46; Sin embargo&#44; en inmunodeprimidos VIH negativos&#44; la cl&#237;nica suele ser m&#225;s aguda&#44; de pron&#243;stico m&#225;s grave y con mayores tasas de fracaso respiratorio agudo&#44; necesidad de soporte ventilatorio y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;66&#8211;69</span></a>&#46; Algunos autores han relacionado este exceso de mortalidad en pacientes no VIH con un estado de inmunodepresi&#243;n m&#225;s grave&#44; y con el retraso diagn&#243;stico-terap&#233;utico al existir menor grado de sospecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radiograf&#237;a puede mostrar infiltrados intersticiales bilaterales difusos&#46; La TC define mejor las &#225;reas bilaterales de vidrio deslustrado&#44; y posibles neomatoceles y neumot&#243;rax por destrucci&#243;n parenquimatosa local&#46; Rara vez se aprecian infiltrados lobares&#44; n&#243;dulos&#44; cavitaciones o derrame pleural&#46; La normalidad de la TC debe hacer dudar del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de 1&#44;3-&#946;-D-glucano tambi&#233;n se elevan en sangre en esta micosis&#44; por lo que muchos autores han planteado que su determinaci&#243;n en paciente de alto riesgo y con cuadro cl&#237;nico compatible puede ser suficiente para el diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; dada la asociaci&#243;n de neumocistosis con otros procesos intercurrentes&#44; se recomienda procurar un diagn&#243;stico m&#225;s espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46; Puesto que no puede cultivarse&#44; se recurre a la visualizaci&#243;n mediante t&#233;cnicas de inmunofluorescencia&#44; de alta rentabilidad&#46; Se puede emplear el esputo inducido&#44; con una sensibilidad variable entre 55-90&#37;&#44; o LBA con sensibilidad cercana al 90-100&#37;&#46; La biopsia rara vez es necesaria&#46; El valor de la PCR est&#225; por definir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha cl&#237;nica debe iniciarse tratamiento y no diferirlo por la obtenci&#243;n de muestras respiratorias&#59; son necesarias varias semanas de terapia para lograr su erradicaci&#243;n de las secreciones respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre el tratamiento&#44; en pacientes con VIH es de elecci&#243;n el cotrimoxazol durante 21 d&#237;as&#46; Como alternativas se pueden emplear pentamidina&#44; dapsona&#44; actovacuona o la combinaci&#243;n de clindamicina y primaquina en funci&#243;n de la gravedad&#46; En formas graves se recomienda asociar corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Adem&#225;s se debe retrasar la terapia antirretroviral al menos 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;76&#44;77</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes no VIH est&#225; menos estudiado y se extienden la mayor&#237;a de las recomendaciones en cuanto a los antimicrobianos&#46; La corticoterapia es m&#225;s controvertida en estos pacientes&#46; Algunos estudios peque&#241;os no han demostrado clara eficacia en t&#233;rminos de mortalidad&#44; por lo que en pacientes que tomaban corticoides previamente se recomienda mantenerlos&#44; e iniciarlos en aquellos casos de inflamaci&#243;n pulmonar grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;78&#44;79</span></a>&#46; La profilaxis secundaria se realiza preferentemente con cotrimoxazol hasta la recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica&#46; La profilaxis primaria se realiza tambi&#233;n con cotrimoxazol&#46; Son alternativas la actovacuona&#44; la dapsona o la pentamidina aerosolizada&#46; Sus principales indicaciones se enumeran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;27&#44;80&#44;81</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Neutropenia prolongada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Neoplasias malignas s&#243;lidas diseminadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Infecci&#243;n por VIH&#44; especialmente con recuento de linfocitos CD4 menor de 200 c&#233;lulas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped grave que requiera altas dosis de corticoides</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Trasplante pulmonar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Colonizaci&#243;n previa al trasplante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Colonizaci&#243;n durante el a&#241;o posterior al trasplante</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Presencia de al menos 2 de los siguientes factores de riesgo&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inducci&#243;n con alemtuzumab o timoglobulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trasplante de pulm&#243;n &#250;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Colonizaci&#243;n posterior a infecci&#243;n por citomegalovirus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rechazo y aumento de inmunosupresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipogammaglobulinemia adquirida &#40;IgG inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Tratamiento con prednisona en dosis superiores a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios durante m&#225;s de un mes y presencia de otra causa de inmunosupresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Tratamiento con alemtuzumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Leucemia linfoide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Pacientes oncohematol&#243;gicos con r&#233;gimen intensivo que incluya an&#225;logos de purinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Receptor de trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Receptor de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8226; Enfermedad reumatol&#243;gica que requiera terapia inmunosupresora de inducci&#243;n &#40;por ejemplo corticoides y ciclofosfamida&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Journal Information
Vol. 51. Issue 12.
Pages 647-653 (December 2015)
Visits
99663
Vol. 51. Issue 12.
Pages 647-653 (December 2015)
Revisión
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Actualización sobre Aspergillus, Pneumocystis y otras micosis pulmonares oportunistas
Updates on Aspergillus, Pneumocystis and other opportunistic pulmonary mycoses
Visits
99663
Jose Curbeloa, Jose María Galvána, Javier Aspab,
Corresponding author
jaspa@separ.es

Autor para correspondencia.
a Servicio de Medicina Interna, Instituto Princesa de Investigación IIS-IP, Madrid, España
b Servicio de Neumología, Instituto Princesa de Investigación IIS-IP, Madrid, España
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Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo de micosis oportunistas
Tabla 2. Principales indicaciones de profilaxis primaria para la aspergilosis
Tabla 3. Principales indicaciones de profilaxis primaria contra Pneumocystis jirovecii
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Resumen

Las micosis son enfermedades graves y potencialmente letales. Con el desarrollo de terapias inmunosupresoras y técnicas de soporte vital, la inmunosupresión en sus diferentes grados es cada vez más prevalente. El deterioro de la respuesta inmune es el factor de riesgo principal para el desarrollo de las micosis oportunistas. El diagnóstico y tratamiento precoces son factores cruciales para mejorar el pronóstico de estas enfermedades. Sin embargo, los aislamientos mediante cultivos o las técnicas de detección antigénicas no son capaces de distinguir entre colonización e infección invasiva, y las biopsias rara vez se pueden realizar por la situación clínica. Ello sitúa al médico en una situación de incertidumbre en la que debe reconocer precozmente los signos clínicos y radiológicos e interpretar los resultados microbiológicos en su contexto. El objetivo de esta revisión es aportar una visión general del perfil de paciente que sufre estas infecciones, el papel de su sistema inmune, y de forma más detallada, los principales avances diagnósticos más reconocidos y recomendados por la comunidad científica.

Palabras clave:
Micosis pulmonares oportunistas
Aspergillus
Aspergilosis pulmonar invasiva
Mucormicosis
Cryptococcus
Pneumocystis jirovecii
Abstract

Mycoses are serious diseases with potentially fatal outcome. The introduction of immunosuppressive treatments and life support techniques has led to a growing prevalence of different degrees of immunosuppression. Compromised immune response is the primary risk factor for the development of opportunistic mycoses. Early diagnosis and treatment are crucial for improving prognosis. However, isolation in cultures or identification using antigen detection techniques cannot distinguish between colonization and invasive infection, and the clinical status of the patient often prevents biopsy sampling. Clinicians thus find themselves in an uncertain position, requiring them to quickly recognize clinical and radiological signs and interpret microbiological results in context. The aim of this review is to provide a general overview of the profile of patients susceptible to these infections, the role of the immune system and, in more detail, the major diagnostic developments that have gained most acceptance and recognition among the scientific community.

Keywords:
Opportunistic pulmonary mycoses
Aspergillus
Invasive pulmonary aspergillosis
Mucormycosis
Cryptococcus
Pneumocystis jirovecii
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Introducción

Los hongos son un amplio reino eucariota del que pocos miembros son capaces de producir enfermedad. La presente revisión centra el análisis en aquellos hongos que producen patología respiratoria en estados de inmunosupresión mediante invasión tisular. Por tanto, no son objeto de revisión los procesos secundarios a una respuesta inmune desadaptativa (aspergilosis broncopulmonar alérgica) o las micosis endémicas, menos frecuentes y menos dependientes del estado inmune.

Las micosis oportunistas son producidas por hongos ubicuos, que incluso forman parte de la flora comensal. El control de la invasión micótica se realiza mediante la integridad de piel y mucosas, la actividad de los neutrófilos, y la respuesta inmune celular mediada por linfocitos CD4 y macrófagos. No existe una respuesta común a todos los hongos, sino que presenta datos diferenciales; ello justificaría que el deterioro de linfocitos CD4 se relacione con hongos como Pneumocystis y Cryptococcus, mientras que la neutropenia favorece infecciones por Aspergillus u hongos mucorales.

Las formas de inmunodepresión asociadas a estas micosis están recogidas en la tabla 1. Merece la pena destacar que muchos de los factores de riesgo señalados llevan aparejado el uso de corticoterapia a dosis elevada, de manera crónica, lo que refuerza la necesidad de ajustar la inmunosupresión y plantear alternativas terapéuticas a estos fármacos.

Tabla 1.

Factores de riesgo para el desarrollo de micosis oportunistas

• Disrupción de las barreras naturales: mucositis, vías venosas, heridas quirúrgicas, intubación 
• Neutropenia prolongada 
• Neoplasias hematológicas, asociadas o no a trasplante de precursores hematopoyéticos o enfermedad injerto contra huésped 
• Neoplasias malignas sólidas diseminadas 
• Trasplantes de órganos sólidos 
• Infección por VIH, especialmente con recuento de linfocitos CD4 menor de 200 células/mm3 
• Neumopatías crónicas 
• Conectivopatías 
• Fármacos inmunosupresores: principalmente los corticoides. Otros inmunosupresores asociados son los fármacos anti-TNFα y el alemtuzumab 

Las manifestaciones clínicas de las micosis pulmonares no son específicas, y aunque en el contexto de una inmunosupresión conocida la sospecha es más sencilla, este enfoque no debe ser unidireccional: la presencia de un cuadro pulmonar difuso con evolución tórpida debe alertar sobre una posible infección fúngica y buscar una posible inmunosupresión subyacente. Una anamnesis y exploración detalladas pueden mostrar datos orientativos: afectación de senos paranasales sugerentes de Mucor, afectación cutánea en formas diseminadas que faciliten biopsias, etc.

Respecto al diagnóstico, la radiografía de tórax puede resultar incluso normal. La tomografía computarizada (TC) torácica es por ello de elección. Son características comunes la presencia de infiltrados bilaterales difusos con áreas de vidrio deslustrado y/o patrones multinodulares, si bien no son específicos1. Los cultivos microbiológicos o la detección de antígenos fúngicos pueden resultar positivos en el seno de una colonización, disminuyendo su valor diagnóstico. Las pruebas serológicas tienen escasa rentabilidad en pacientes con deterioro inmune. Clásicamente se señala la biopsia como la prueba inequívoca que muestra la proliferación fúngica invasiva, pero en muchos casos la situación clínica del paciente impide realizarla. Además, la extrema gravedad de estas infecciones obliga a instaurar un tratamiento empírico adecuado de forma precoz.

La European Organization of Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSG) ha acuñado la terminología de micosis invasiva probada (anatomía patológica compatible o cultivo positivo en medio estéril), probable (evidencia microbiológica de menor grado, en paciente con factores de riesgo y cuadro clínico apropiado) y posible (pacientes con cuadro clínico y factores de riesgo, a pesar de ausencia de resultados microbiológicos)2. Todo ello traduce un esfuerzo en unificar criterios y ayudar al clínico en la gestión de la incertidumbre diagnóstica.

En lo referente al tratamiento es necesario resaltar que no depende exclusivamente del uso de antifúngicos, sino también de revertir o reducir el grado de inmunosupresión, en búsqueda de un equilibrio poco definido. Un estado de inmunosupresión irreversible escasamente responderá al tratamiento antifúngico, pero la recuperación inmunológica puede suponer un empeoramiento clínico secundario a la respuesta inflamatoria. Este hecho es bien conocido en sujetos con VIH, pero también está descrito en pacientes no VIH3.

Aspergilosis

Es la principal micosis pulmonar en pacientes críticos4. Destacan las especies: fumigatus, flavus, niger y terreus. Se adquieren por inhalación de conidias, pero la actividad de los macrófagos alveolares y neutrófilos es capaz de erradicarlas en situación de competencia inmune. La patología se desarrolla por deterioro de esa línea defensiva, o, más raramente, inhalación excesiva de conidias como ocurre en derrumbamientos o grandes catástrofes5. Se describen diferentes formas clínicas pulmonares, entre las que cabe destacar: aspergilosis pulmonar invasiva (API), aspergilosis crónica y aspergiloma6. Las características del enfermo determinan el tipo y la gravedad de la aspergilosis (fig. 1); estados de inmunosupresión grave y generalizada como la neutropenia prolongada, se asocian con cuadros invasivos agudos, mientras que estados de inmunosupresión moderados y localizados, como la presencia de cavernas, favorecen formas como el aspergiloma.

Figura 1.

Relación entre el grado de deterioro inmunológico y el tipo de aspergilosis pulmonar.

(0.09MB).
Aspergilosis pulmonar invasiva

Es la forma más grave con una mortalidad cercana al 50%. Se produce por proliferación masiva de Aspergillus, con invasión tisular y elevado tropismo vascular que favorece fenómenos de isquemia y diseminación.

Suponen factores de riesgo mayores: la neutropenia prolongada en el seno de neoplasias hematológicas, el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) y el trasplante de órganos sólidos, especialmente pulmonar y cardiaco. Otros factores considerados intermedios son: ingreso en unidad de cuidados intensivos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en tratamiento con corticoides inhalados o sistémicos, quimioterapia y radioterapia, sida, etc.5,7. A pesar del diferente peso de los factores de riesgo, por su elevada prevalencia, la mayor parte de los cuadros de API en pacientes críticos se asocian principalmente a EPOC y al uso prolongado de corticoides4.

Cursa con fiebre, tos, expectoración, hemoptisis, disnea y dolor pleurítico. Puede asociar afectación traqueobronquial, especialmente en trasplante pulmonar8. En caso de diseminación puede afectar a la piel, el sistema nervioso central (SNC), el hígado y los riñones5.

El TC muestra áreas en vidrio deslustrado con múltiples nódulos y lesiones cavitadas. Las lesiones nodulares pueden presentar hemorragia perinodular dando el aspecto típico del signo del halo. Posteriormente, en su evolución se produce necrosis periférica y cavitación con el signo del menisco aéreo, o necrosis y atenuación central con el signo del halo inverso. Estos signos radiológicos, clásicamente relacionados con API, pueden ser imitados por otras micosis e incluso otras infecciones no fúngicas. Además muchos pacientes no los desarrollan, especialmente aquellos con corticoterapia y sin neutropenia9,10.

Los cultivos de esputo o lavado bronquioalveolar (LBA) presentan ciertas limitaciones: baja sensibilidad (hasta el 50% de las API muestran cultivos negativos) y especificidad subóptima por no diferenciar la infección de una posible colonización. Sin ir más lejos se estima que en trasplantados de pulmón el 30-60% de los cultivos positivos son secundarios a colonización. Los hemocultivos carecen de rentabilidad por ser negativos incluso en formas diseminadas4,11.

Con la finalidad de mejorar la sensibilidad y de reducir el tiempo de espera de los cultivos, se han propuestos diversas técnicas diagnósticas. El galactomanano es un componente de la pared celular de Aspergillus. Su determinación en suero tiene una sensibilidad del 71% y una especificidad del 89% en pacientes oncohematológicos12. Su rendimiento es menor en trasplantados o con EPOC13,14. La determinación de galactomanano en LBA incrementa la sensibilidad y especificidad frente a la determinación en sangre, tanto en pacientes oncohematológicos como en otros grupos15. Sin embargo, se han detectado falsos positivos relacionados con el uso de betalactámicos, colonización por Bifidobacterium y presencia de histoplasmosis, blastomicosis o penicilinosis16,17.

Otro antígeno de la pared de Aspergillus es el 1,3-β-D-glucano, y su determinación en suero arroja resultados similares a los del galactomanano. Sin embargo, es menos específico por formar parte de la estructura de la mayoría de hongos, entre ellos Candida y Pneumocystis y por tanto resultar positivo en otras micosis invasivas17. Finalmente se ha propuesto el uso de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en LBA con una sensibilidad y especificidad de 91 y 92% respectivamente18. La biopsia supone la prueba definitiva, pero muchas veces es impracticable por la situación de inestabilidad clínica del enfermo.

El retraso terapéutico está asociado a mayor mortalidad19. Por tanto, ante una sospecha fundamentada se debe iniciar el tratamiento. El antifúngico de elección es el voriconazol mientras que la anfotericina B liposomal es una alternativa. Son de segunda línea el posaconazol, la caspofungina o la micafungina. La duración del tratamiento es de un mínimo de 12 semanas, y debe ser individualizada en función de la resolución de las lesiones o la estabilización prolongada de las mismas. Puede ser útil la monitorización de los niveles del galactomanano en sangre. La cirugía se reserva para desbridamiento de zonas necróticas superficiales e invasión de pericardio o grandes vasos por contigüidad. Los estimulantes de granulocitos se emplean en casos de neutropenia pero no existe evidencia de reducción de mortalidad7,10,20,21.

Aspergiloma

Bola fúngica compuesta por hifas, fibrina, moco y detritus celulares, desarrollada en el interior de una cavidad pulmonar preexistente secundaria a tuberculosis, neoplasia, etc. Clínicamente tiene un curso asintomático o con síntomas locales a modo de tos y/o hemoptisis, ocasionalmente grave. En la TC se objetiva la lesión, que suele ser aislada y con escasos cambios evolutivos. Los cultivos de muestras respiratorias y los anticuerpos frente al Aspergillus (precipitinas) suelen ser positivos. Respecto al tratamiento, en formas asintomáticas se recomienda vigilancia en tanto que en formas sintomáticas el tratamiento de elección es la resección quirúrgica. Los antifúngicos orales o intralesionales no han demostrado eficacia a largo plazo, y su uso queda restringido a casos sintomáticos no susceptibles de cirugía5,10,22,23.

Aspergilosis pulmonar crónica

La aspergilosis pulmonar crónica constituye un amplio espectro clínico secundario a la infección subaguda o crónica por Aspergillus. Se produce por crecimiento fúngico local de predominio en lóbulos superiores; la diseminación es excepcional. El principal factor de riesgo es la presencia de una neumopatía crónica que genere algún grado de inmunosupresión local: tuberculosis, infección por otras micobacterias, asma y EPOC con corticoterapia, neoplasia pulmonar y bullas. Se ha asociado con polimorfismos en lectinas de unión a manosa, déficit de surfactante y deficiencia de producción de interferón22,23.

La clasificación más aceptada subdivide la aspergilosis pulmonar crónica en 3 formas: cavitaria, necrosante o necrotizante, y fibrosante24. Las características del paciente y la eficacia de su sistema inmune determinan el subtipo clínico.

  • A.

    Aspergilosis crónica cavitaria: consiste en un cuadro progresivo caracterizado por el desarrollo de múltiples nódulos pulmonares cavitados. El curso clínico es crónico, de meses de duración, y en él destacan síntomas generales como pérdida de peso, malestar general, sudoración nocturna, febrícula o fiebre. Los síntomas respiratorios son escasos e inespecíficos: tos crónica productiva, posible hemoptisis y disnea. En la TC se objetiva la afectación multinodular, con progresión a cavidades de pared gruesa, sobre las que pueden formarse aspergilomas23,25.

  • B.

    Aspergilosis crónica necrosante: algunos autores la consideran una forma subaguda de API. Ocurre en pacientes con mayor grado de inmunosupresión, y se caracteriza por una progresión clínica más rápida y agresiva que la cavitaria, con mayor grado de invasión y destrucción tisulares. En su presentación, además de los síntomas generales, hay mayor frecuencia de fiebre y la clínica respiratoria es más florida. La TC revela afectación parcheada con áreas de necrosis; las cavidades suelen presentar pared más fina y es posible objetivar el signo del menisco aéreo propio de la API23,25.

  • C.

    Aspergilosis crónica fibrosante: evolución tardía de la forma cavitaria o, más raramente, de la necrosante. En ella se evidencia una fibrosis progresiva en pruebas de imagen, con repercusión en las pruebas funcionales respiratorias.

La sospecha diagnóstica se basa en los hallazgos clínico-radiológicos. En la analítica destaca la elevación de reactantes inflamatorios, y las precipitinas son positivas en la mayoría de los casos. Puede detectarse IgE frente a Aspergillus sin datos de aspergilosis broncopulmonar alérgica. La positividad del cultivo de esputo es cercana al 40-50%, rentabilidad que se incrementa con PCR o detección de galactomamano en muestras respiratorias. Aunque con menos frecuencia que en la API, el galactomanano puede estar elevado en sangre, especialmente en las formas necrotizantes.

En el contexto clínico-radiológico adecuado, la presencia de precipitinas o cultivos positivos es muy sugerente de esta entidad clínica. Sin embargo, algunos pacientes tienen resultados microbiológicos negativos; además existen procesos intercurrentes o imitadores (infección por micobacterias especialmente), por lo que muchas veces se hace necesaria la realización de broncoscopia para la obtención de muestras de mayor rentabilidad. El diagnóstico definitivo lo aporta la biopsia, con las hifas, necrosis local y/o reacción granulomatosa. No suele haber angioinvasión, y de existir es más frecuente en las formas necrotizantes22,23,25.

El tratamiento de las formas crónicas de aspergilosis se realiza mediante azoles orales (itraconazol o voriconazol) de manera prolongada, incluso indefinida por alto riesgo de recurrencia. Son alternativas el posaconazol, o anfotericina B en casos graves. Así mismo se recomienda optimizar la inmunidad en caso de ser posible. Hay casos aislados en la literatura de mejoría con inferferón23,25. Para la monitorización terapéutica se recomienda vigilancia clínico-radiológica y del título de precipitinas10,21. A pesar del tratamiento, el control de la infección a medio o largo plazo muchas veces es subóptimo.

La profilaxis primaria de la aspergilosis es motivo de debate. Las principales indicaciones están recogidas en la tabla 226–28. En pacientes oncohematológicos con neutropenia que previsiblemente durará menos de 7 días, o tumores sólidos con quimioterapia convencional se desaconseja su uso. El fármaco más recomendado en las distintas guías es el posaconazol, por ser el más estudiado en ensayos clínicos y tener la ventaja de ser activo frente a hongos mucorales. El voriconazol es una alternativa razonable.

Tabla 2.

Principales indicaciones de profilaxis primaria para la aspergilosis

Pacientes oncológicos 
Leucemia mieloide aguda o síndrome mielidisplásico en tratamiento intensivo 
Trasplante de precursores hematopoyéticos alogénico con previsible neutropenia prolongada (superior a 2 semanas) 
Enfermedad injerto contra huésped grave que requiera altas dosis de corticoides 
 
Trasplante pulmonar 
Colonización previa al trasplante 
Colonización durante el año posterior al trasplante 
Presencia de al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: 
Inducción con alemtuzumab o timoglobulina 
Trasplante de pulmón único 
Colonización posterior a infección por citomegalovirus 
Rechazo y aumento de inmunosupresión 
Hipogammaglobulinemia adquirida (IgG inferior a 400mg/dl) 

Respecto a la profilaxis en pacientes sometidos a trasplante pulmonar, existe bajo grado de evidencia de las diferentes recomendaciones por ausencia de estudios adecuados29,30. En la práctica habitual existe una tendencia a la profilaxis antifúngica universal31. La pauta adecuada de profilaxis tampoco está bien definida, pero se suele emplear alguno de los azoles activos frente a Aspergillus (itraconazol, voriconazol o posaconazol) y/o anfotericina B inhalada.

Mucormicosis

Enfermedad producida por hongos del orden de los mucorales. Los géneros más implicados son: Rhizopus, Mucor y Rhizomucor.

Se adquiere por inhalación o a través de soluciones de continuidad en piel y mucosas. Producen rápida invasión vascular, trombosis y necrosis secundaria32. La mucormicosis presenta factores de riesgo similares a la aspergilosis, pero además destacan otros como la diabetes mellitus con mal control metabólico, la sobrecarga férrica y el uso de desferroxamina. Existe controversia sobre si el uso de profilaxis con voriconazol podría favorecer la mucormicosis32–35; la razón de esta relación no ha sido aclarada pero se postula que podría ser secundaria a un desplazamiento de Aspergillus con selección positiva para mucorales, la mayoría resistentes a voriconazol. Paradójicamente es poco habitual en VIH salvo en casos asociados a uso de drogas parenterales y corticoterapia32.

Las localizaciones más frecuentes son los senos paranasales, los pulmones y la piel. La forma rinoorbitaria destaca en diabéticos, en tanto que las formas pulmonares predominan en pacientes hematológicos. La afectación pulmonar se comporta como una neumopatía intersticial micronodular muy grave y rápidamente invasiva. Tiene una mortalidad cercana al 70-75%32,36. Cursa con disnea, tos, dolor torácico y hemoptisis, ocasionalmente masiva. Además presenta alta capacidad para producir cavitación e invasión progresiva que puede afectar al pericardio, la pleura, el mediastino y la pared torácica. Al igual que Aspergillus, también puede producir afectación endobronquial y obstrucción de vía aérea20. Los hallazgos radiológicos son muy variados: infiltrados, nódulos, cavitaciones, atelectasias, derrame pleural y linfadenopatías mediastínicas. Como Aspergillus produce el signo del halo y, más característicamente, el signo del halo inverso32,37.

Como puede apreciarse la presentación es similar a la API; algunos datos orientativos de mucormicosis son: mayor afectación rinosinusal, palatina o facial, o presencia de inflamación del tejido subcutáneo torácico38. Respecto a los hallazgos radiológicos la presencia de más de 10 nódulos y el derrame pleural son factores más asociados a mucormicosis que a API39. Así mismo, el galactomanano y el 1,3-β-D-glucano son negativos en esta micosis. El antecedente de uso de voriconazol o la ausencia de respuesta a este apoyan la sospecha. Ninguno de estos hallazgos es específico pero orientan a la espera de resultados microbiológicos.

El diagnóstico lo aportan los cultivos respiratorios o biopsias. Dado que su presencia en muestras respiratorias es poco habitual, su aislamiento en un contexto clínico adecuado se considera diagnóstico. Los hemocultivos son negativos incluso en formas invasivas37,38.

El tratamiento también debe ser precoz40,41 mediante reversión de los factores de riesgo, desbridamiendo quirúrgico de zonas accesibles y antifúngicos32. Solo la anfotericina B y el posaconazol tienen eficacia conocida. La anfotericina B es el tratamiento de primera línea empleándose el posaconazol en casos de deterioro de la función renal y en la secuenciación oral para el tratamiento de mantenimiento. La duración tampoco está establecida y se recomienda individualizar en función de la respuesta clínica y la remisión de las lesiones20,21,38,42,43. La cirugía juega un papel fundamental en las formas locales. La efectividad de los estimulantes de granulocitos en pacientes neutropénicos tampoco ha sido definida en esta micosis42,44.

Criptococosis

Las especies patógenas más importantes son Cryptococcus neoformans (C. neoformans) y la emergente, Cryptococcus Gatti (C. gatti). Son ubicuos, se aíslan en suelos, especialmente en aquellos transitados por aves y murciélagos45. Si bien C. neoformans tiene una distribución universal, C. gatti es más frecuente en áreas subtropicales, con un incremento en los últimos años en algunas zonas del Pacífico Norte46.

La capacidad invasiva de Cryptococcus se debe a la expresión de una cápsula polisacárida, con propiedades antifagocíticas. La vía respiratoria es la puerta de entrada para producir su cuadro clínico paradigmático: meningitis y meningoencefalitis. Sin embargo, su tránsito pulmonar puede ser bloqueado por una reacción inmune celular y desarrollo de granulomas, o en caso de inmunodepresión, producir invasión47–49.

El principal factor de riesgo es la infección por VIH, especialmente con niveles de linfocitos CD4 por debajo de 100 células/mm3, dominando el cuadro clínico la afectación del SNC50. En otros estados de inmunosupresión, como las enfermedades pulmonares crónicas, pacientes con corticoterapia prolongada o receptores de trasplante de órgano sólido, se produce un cuadro de predominio respiratorio21,51. En el caso de C. gatti se produce afectación pulmonar incluso en inmunocompetentes46.

La criptococosis pulmonar se caracteriza por un cuadro febril de disnea, tos seca, sudoración nocturna y deterioro respiratorio progresivo, ocasionalmente fulminante47,52,53. Las formas pulmonares graves presentan riesgo de diseminación al SNC y otras localizaciones, especialmente a la piel54.

El patrón radiológico más habitual es de afectación nodular múltiple. Las formas reticulonodulares son más propias de los cuadros invasivos. También es posible la afectación como consolidación lobar o segmentaria. Pueden aparecer adenopatías torácicas. El derrame pleural o la cavitación son excepcionales55.

Su presencia como colonizador no suele ser habitual, por lo que su aislamiento en cultivo de esputo o LBA en el contexto clínico es suficiente para el diagnóstico. La determinación de antígeno de Cryptococcus en plasma es muy útil, pero puede ser negativa en las formas pulmonares limitadas53,56. La detección de antígeno en esputo o LBA muestra resultados inconsistentes47. El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) se realiza mediante tinción de tinta china, detección de antígeno y/o cultivo. La punción lumbar no se recomienda de rutina en todas las formas pulmonares, sino en presencia de síntomas neurológicos, inmunodepresión grave, datos de diseminación, o presencia de títulos altos de antígeno en suero57.

El tratamiento de las formas pulmonares ha sido poco estudiado y las principales recomendaciones se basan en la experiencia terapéutica de la afectación del SNC en pacientes con infección por VIH. Para cuadros respiratorios leves o moderados se recomienda fluconazol durante 6-12 meses20,21,47,58. En cuadros graves o con afectación del SNC se recomienda al menos 2 semanas de terapia combinada con anfotericina B y flucitosina21,58,59. Tras ese tratamiento se procede a secuenciar con fluconazol durante 6-12 meses. La duración del tratamiento se debe individualizar en función de los factores de riesgo y de si ha revertido el estado de inmunosupresión; por ejemplo en sujetos con VIH debe mantenerse hasta controlar la replicación viral y obtener una cifra de linfocitos CD4 por encima de 100 células/mm3 de forma estable. Además se debe retrasar al menos 4-8 semanas el inicio de la terapia antirretroviral para evitar el síndrome de reconstitución inmune, subrayándose una vez más el difícil equilibrio inmunológico que se requiere en el manejo de las micosis oportunistas56,60.

Neumocistosis

Pneumocystis jirovecii es un hongo atípico de adquisición por vía aérea incluso desde la infancia61. El principal factor de riesgo para el desarrollo de esta micosis es la presencia de infección por VIH especialmente con niveles de CD4 por debajo de 200 células/mm3. Sin embargo, también se produce en otros estados de inmunosupresión celular comunes a otras micosis62,63. Cabe destacar que los corticoides han sido los inmunosupresores más implicados, especialmente con las modificaciones en su dosis, tanto incrementos, como descensos desde dosis previamente elevadas64,65.

El cuadro clínico en pacientes con infección por VIH es subagudo, con fiebre, tos seca y disnea progresiva, así como síndrome constitucional y pérdida de peso. Sin embargo, en inmunodeprimidos VIH negativos, la clínica suele ser más aguda, de pronóstico más grave y con mayores tasas de fracaso respiratorio agudo, necesidad de soporte ventilatorio y mortalidad64,66–69. Algunos autores han relacionado este exceso de mortalidad en pacientes no VIH con un estado de inmunodepresión más grave, y con el retraso diagnóstico-terapéutico al existir menor grado de sospecha67.

La radiografía puede mostrar infiltrados intersticiales bilaterales difusos. La TC define mejor las áreas bilaterales de vidrio deslustrado, y posibles neomatoceles y neumotórax por destrucción parenquimatosa local. Rara vez se aprecian infiltrados lobares, nódulos, cavitaciones o derrame pleural. La normalidad de la TC debe hacer dudar del diagnóstico70.

Los niveles de 1,3-β-D-glucano también se elevan en sangre en esta micosis, por lo que muchos autores han planteado que su determinación en paciente de alto riesgo y con cuadro clínico compatible puede ser suficiente para el diagnóstico. Sin embargo, dada la asociación de neumocistosis con otros procesos intercurrentes, se recomienda procurar un diagnóstico más específico71,72. Puesto que no puede cultivarse, se recurre a la visualización mediante técnicas de inmunofluorescencia, de alta rentabilidad. Se puede emplear el esputo inducido, con una sensibilidad variable entre 55-90%, o LBA con sensibilidad cercana al 90-100%. La biopsia rara vez es necesaria. El valor de la PCR está por definir73.

Ante la sospecha clínica debe iniciarse tratamiento y no diferirlo por la obtención de muestras respiratorias; son necesarias varias semanas de terapia para lograr su erradicación de las secreciones respiratorias74,75.

Sobre el tratamiento, en pacientes con VIH es de elección el cotrimoxazol durante 21 días. Como alternativas se pueden emplear pentamidina, dapsona, actovacuona o la combinación de clindamicina y primaquina en función de la gravedad. En formas graves se recomienda asociar corticoides76. Además se debe retrasar la terapia antirretroviral al menos 2 semanas68,76,77.

El tratamiento de los pacientes no VIH está menos estudiado y se extienden la mayoría de las recomendaciones en cuanto a los antimicrobianos. La corticoterapia es más controvertida en estos pacientes. Algunos estudios pequeños no han demostrado clara eficacia en términos de mortalidad, por lo que en pacientes que tomaban corticoides previamente se recomienda mantenerlos, e iniciarlos en aquellos casos de inflamación pulmonar grave21,78,79. La profilaxis secundaria se realiza preferentemente con cotrimoxazol hasta la recuperación inmunológica. La profilaxis primaria se realiza también con cotrimoxazol. Son alternativas la actovacuona, la dapsona o la pentamidina aerosolizada. Sus principales indicaciones se enumeran en la tabla 31,27,80,81.

Tabla 3.

Principales indicaciones de profilaxis primaria contra Pneumocystis jirovecii

• VIH con recuento de linfocitos CD4 menor de 200 células/mm3 
• Tratamiento con prednisona en dosis superiores a 20mg diarios durante más de un mes y presencia de otra causa de inmunosupresión 
• Tratamiento con alemtuzumab 
• Leucemia linfoide aguda 
• Pacientes oncohematológicos con régimen intensivo que incluya análogos de purinas 
• Receptor de trasplante de precursores hematopoyéticos 
• Receptor de trasplante de órgano sólido 
• Enfermedad reumatológica que requiera terapia inmunosupresora de inducción (por ejemplo corticoides y ciclofosfamida) 
Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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