El cáncer de pulmón microcítico, que representa el 15–25% de carcinomas pulmonares, es una entidad diferente del cáncer de pulmón no microcítico porque demuestra un crecimiento rápido, metástasis precoces y una respuesta satisfactoria a la quimioterapia1.

Aunque se han obtenido progresos con la quimioterapia de combinación, los pacientes con este cáncer siguen presentando un mal pronóstico, en particular aquéllos con enfermedad diseminada. Desde la década de los 80, los investigadores han prestado atención a los factores que podrían ser útiles en la predicción de la respuesta al tratamiento y la supervivencia2. Como factores pronósticos de este cáncer, son prominentes el sexo, extensión de la enfermedad, estado general, pérdida de peso, valores de hemoglobina, recuento de leucocitos y de plaquetas y concentración de lactato deshidrogenasa y de enolasa específica de neurona (EEN)3. La EEN es una enzima glucolítica que está presente casi exclusivamente en las neuronas y células neuroendocrinas4. Es el marcador tumoral más sensible de este cáncer en el momento del diagnóstico5–7.

El objetivo del presente estudio fue revisar la utilidad de los valores séricos de ENN antes y después del tratamiento como factor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón microcítico y determinar las correlaciones entre el marcador y el estadio de la enfermedad y la respuesta a la quimioterapia. Además, también se investigó la asociación de la supervivencia con la diferencia entre los valores séricos pre y postratamiento de EEN, lo que no se ha descrito previamente.

Se incluyeron en el estudio 65 pacientes. Sus características generales se presentan en la tabla 1. La combinación de etopósido y cisplatino se administró a 51 pacientes (78,5%) y 14 pacientes (21,5%) recibieron una combinación de carboplatino y etopósido. Se administró un total de 4–6 ciclos de quimioterapia a 56 pacientes. Antes de completarla 7 pacientes fallecieron de la enfermedad. En 2 la quimioterapia se interrumpió debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento. Recibieron quimioterapia de segunda línea 12 pacientes, uno recibió quimioterapia de tercera línea y un paciente se sometió a electrocauterización endobronquial. El seguimiento mediano fue de 12 meses tras el diagnóstico inicial. Recibieron irradiación craneal profiláctica 14 pacientes.

Los valores séricos pretratamiento de EEN se determinaron en todos los pacientes mientras que los valores postratamiento se determinaron en 47 casos (fig. 1). Los valores pretratamiento no se correlacionaron con la edad, sexo, antecedentes de tabaquismo (paquete-años), estado general, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Los valores de EEN fueron significativamente más altos en pacientes que fallecieron de la enfermedad. Los valores pretratamiento fueron significativamente más bajos en pacientes que respondieron al tratamiento (tabla 2).

Figura 1.

Valores séricos pre y postratamiento de enolasa específica de neurona (EEN) (μg/l). Leyendas: 1) Intervalo de confianza del 95% de los valores séricos de EEN. 2) Valores pretratamiento de EEN. 3) Valores postratamiento de EEN.

(0.07MB).

No se identificó una relación significativa entre los valores postratamiento y la respuesta a la quimioterapia, supervivencia libre de progresión, supervivencia global y pronóstico de los pacientes (tabla 3). El cambio entre los valores pre y postratamiento no se relacionó significativamente con la respuesta al tratamiento, supervivencia libre de progresión y supervivencia global (tabla 4).

Se efectuó un análisis de regresión de Cox con un modelado mediante el procedimiento backward (razón de verosimilitud [LR]). El modelo usado incluyó los factores que afectaron a la supervivencia como la edad, sexo, estadio de la enfermedad, puntuación ECOG, valores séricos pretratamiento de EEN y cambio de los valores entre el intervalo pretratamiento y postratamiento. El factor más importante que afectó a la supervivencia fue el valor sérico pretratamiento del marcador (p=0,013; cociente de riesgo [CR]=1,002; intervalo de confianza [IC] del 95% ,1,001–1,004).

En la práctica clínica, un marcador tumoral ideal es apropiado para el examen de cribado y el diagnóstico precoz y puede valorar el pronóstico y supervisar los efectos del tratamiento y el seguimiento. La EEN es uno de los marcadores tumorales de uso más difundido en pacientes con cáncer de pulmón microcítico. Sus valores séricos son altos en casi el 75% de pacientes con este tumor en el momento del diagnóstico inicial11,12. A pesar de la elevada frecuencia de un aumento de sus valores en pacientes con la enfermedad, los datos no son concluyentes por lo que respecta a su valor predictivo para la extensión de la enfermedad13,14, correlación con la respuesta clínica15,16, distinción de una respuesta completa de una parcial14,17, predicción de recidivas15,16 y correlación con la supervivencia13,16.

En general, se ha identificado que unos valores bajos de este marcador se asocian con una respuesta completa y una supervivencia prolongada en pacientes que se someten a quimioterapia5. En el presente estudio, los valores séricos pretratamiento de los pacientes con una respuesta satisfactoria a la quimioterapia fueron significativamente más bajos. En aquellos con una respuesta completa comparado con aquellos con una respuesta parcial, al igual que en aquellos con una respuesta parcial en comparación con aquellos con progresión de la enfermedad, se identificaron valores séricos significativamente más bajos. Los valores séricos postratamiento no se asociaron con la respuesta a la quimioterapia.

También se ha investigado la relación entre los valores séricos de este marcador y la presencia o no de enfermedad metastásica. Quoix y et al13 describieron que los valores de EEN fueron significativamente más altos en pacientes con enfermedad diseminada que en aquellos con enfermedad limitada. Además, sugirieron que el valor predictivo de los valores de este marcador era mayor cuando se evaluaba junto con la concentración de lactato deshidrogenasa. Van de Pol y et al11 describieron que los valores del marcador no fueron significativamente diferentes de acuerdo con la presencia de enfermedad metastásica o del lugar de las metástasis extratorácicas. Los resultados del presente estudio demostraron que los valores séricos de EEN no fueron significativamente diferentes entre pacientes con enfermedad diseminada y limitada.

Se ha documentado que la EEN es un factor pronóstico independiente para la supervivencia del cáncer de pulmón microcítico3. Bonner et al18 describieron que los valores pretratamiento y los valores mínimos inducidos por el tratamiento fueron variables pronósticas independientes del tiempo hasta la progresión y la supervivencia en pacientes con este cáncer. Los valores del marcador previos al tratamiento se correlacionaron inversamente con el tiempo hasta la progresión y la supervivencia en pacientes con la enfermedad. Los valores postratamiento no se relacionaron con la respuesta a la quimioterapia, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, y pronóstico de los pacientes. Además, el cambio entre los valores pre y postratamiento no se relacionó con la respuesta a la quimioterapia, supervivencia libre de progresión, y supervivencia global.

Los valores séricos de EEN no son un marcador tumoral útil para predecir las recidivas19. Wójcik et al20 describieron una relación significativa entre la supervivencia libre de enfermedad y los valores iniciales en pacientes con cáncer de pulmón microcítico. Se ha descrito que el seguimiento de los valores en pacientes con la enfermedad es una variable pronóstica satisfactoria de actividad tumoral; no obstante, los valores no predicen los lugares de las lesiones metastásicas11. En el presente estudio, los valores séricos determinados en los periodos tanto pre como postratamiento no se relacionaron con la supervivencia libre de progresión.

Se ha destacado que diversos marcadores se asocian con el pronóstico de cáncer de pulmón microcítico. Uno de ellos, el oncogén ERBB2, se asocia con la presencia de enfermedad diseminada21. En pacientes con cáncer de pulmón microcítico los valores séricos de EEN suelen ser altos. Este aumento ha propiciado la realización de muchos estudios sobre extensión de la enfermedad, respuesta a la quimioterapia, recidiva, supervivencia libre de progresión y supervivencia global11,12. En comparación con otros estudios, en el presente estudio, se determinaron de los valores séricos pre y postratamiento para la predicción del pronóstico de pacientes con la enfermedad. Sin embargo, el presente estudio adolece de algunas limitaciones. En primer lugar, se efectuó con carácter abierto. Esto podría entrañar un sesgo durante el análisis de los datos. En segundo lugar, incluyó una muestra de pacientes a pequeña escala con diferentes estadios de la enfermedad. Los valores séricos pretratamiento no se relacionaron con la edas, sexo, antecedentes de tabaquismo, extensión de la enfermedad, estado general, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. No obstante, unos valores bajos pretratamiento se relacionaron significativamente con una respuesta satisfactoria a la quimioterapia. De forma parecida, los valores postratamiento y la tasa del cambio entre los valores pre y postratamiento no se relacionaron significativamente con la respuesta a la quimioterapia, supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

Los pacientes con cáncer de pulmón microcítico constituyen un problema complejo por las dificultades de obtener una respuesta satisfactoria al tratamiento. Se requiere una investigación adicional que ayude a seleccionar mejor a los pacientes que requieren quimioterapia y opciones de tratamiento adicionales. En este estudio prospectivo, abierto, se compararon los valores pre y postratamiento de EEN en pacientes con la enfermedad que recibieron quimioterapia. Se concluye que los valores séricos de este marcador no se relacionan con el estadio de la enfermedad; no obstante, unos valores séricos bajos previos al tratamiento podrían ser útiles en la predicción de una respuesta satisfactoria a la quimioterapia.

AEE efectuó los estudios de genética molecular, participó en la alineación de la secuencia y redactó el manuscrito. AG efectuó los inmunoanálisis. FT participó en la alineación de la secuencia. AEE y OB participaron en el diseño del estudio y efectuaron el análisis estadístico. ZZU y SZG concibieron el estudio y participaron en su diseño y coordinación, y contribuyeron a la redacción del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.