Los marcadores tumorales se utilizan para determinar la diseminación tumoral orgánica, predecir el pronóstico y monitorizar el tratamiento más que para establecer el diagnóstico1. Para el cáncer de pulmón no se ha identificado un marcador tumoral específico de órgano o ideal2. En la actualidad se han estudiado numerosos marcadores tumorales para la valoración de los tumores malignos, incluido el cáncer de pulmón.

Recientemente se han definido numerosas moléculas diana, que afectan al curso del tumor maligno o lo detienen. El receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) es una glucoproteína transmembrana con actividad de tirosincinasa activada por el receptor de superficie. El EGFR desempeña un papel en la motilidad, la adhesión, la invasión celular y la angiogénesis tumoral3–5. El crecimiento del tumor depende de la neoangiogénesis, que, a su vez, también facilita el progreso y las metástasis tumorales y, por lo tanto, la magnitud de la neoangiogénesis intratumoral guarda relación con el pronóstico, que es uno de los aspectos polémicos de los estudios de investigación en curso. Las células tumorales pueden liberar numerosos factores reguladores positivos que contribuyen a la microangiogénesis, entre los que se ha prestado una atención considerable al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)6–8.

La E-cadherina, una molécula de adhesión celular dependiente del calcio, desempeña un papel clave en el mantenimiento de la integridad tisular. En parte, la función de esta molécula está mediada por las cateninas9,10.

Tratamos de valorar el papel apenas investigado de la E-cadherina y la catenina junto con el del EGFR y el VEGF, que han sido objeto habitual de la investigación, en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

En el presente estudio en pacientes con CPNM sometidos a resección quirúrgica, mediante inmunohistoquímica, determinamos la expresión del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), el factor de crecimiento de la célula endotelial vascular (VEGF), la E-cadherina y la p120 catenina con el objetivo de revelar sus efectos sobre el pronóstico.

La edad media de los 117 pacientes incluidos en el estudio fue de 61,3 años (límites, 42-77 años). En la tabla 1 se presentan las características generales de los pacientes. Se administró tratamiento adyuvante a 33 pacientes; 5 recibieron quimioterapia; 18, radioterapia, y 10, quimiorradioterapia. Las indicaciones de los tratamientos adyuvantes fueron T3 entres pacientes, T4 en uno, N1 en seis y N2 en 23, mientras que cinco pacientes con enfermedad N2 no pudieron recibir un tratamiento adyuvante debido a la valoración desfavorable de su estado funcional. Los pacientes fueron seguidos durante un período medio de 27,5±20,0 meses (límites, 3-70 meses). La supervivencia mediana fue de 44,0 meses y la tasa de supervivencia a los 5 años fue del 46,2% al término del estudio. En 12 pacientes, el seguimiento fue de más de 60 meses, sobreviviendo 6 pacientes sin la enfermedad, 5 sobrevivían con recidivas y uno había fallecido de otra causa.

Los pacientes en los que se detectó tinción positiva de EGFR, VEGF, E-cadherina y P-120 catenina se caracterizaron por una mayor supervivencia a 5 años (fig. 1A-D). En el análisis univariante, la diferenciación, estado de N, estadio y tinción de EGFR fueron variables que afectaron significativamente a la supervivencia (p=0,001, 0,006, 0,03 y 0,02, respectivamente) (tabla 2).

Figura 1.

A) Curva de supervivencia de los pacientes del estudio en función de los resultados de la tinción para el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR). B) Curva de supervivencia de los pacientes del estudio en función de los resultados de la tinción para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). C) Curva de supervivencia de los pacientes del estudio en función de los resultados de la tinción para E-cadherina. D) Curva de supervivencia de los pacientes del estudio en función de los resultados de la tinción para p120 catenina.

(0.32MB).

Además de los valores de EGFR, VEGF, E-cadherina y p120 catenina, el análisis multivariante de Cox del estadio, tipo histológico, diferenciación y estado de T y N reveló que el nivel de tinción de EGFR y el estado de N fueron variables que afectaron significativamente a la supervivencia (p=0,021 y p=0,010) (tabla 3).

Aunque se demostró que la tinción débil de EGFR guardó relación con una supervivencia menos prolongada, la tinción de VEGF, E-cadherina y p120 catenina no se relacionó con la supervivencia de pacientes en los que se obtuvieron muestras de la exéresis de un CPNM.

La sobreexpresión de EGFR se relacionó con la enfermedad en estadio avanzado, desarrollo de un fenotipo metastásico, disminución de la supervivencia y mal pronóstico3,13–15. Aunque en los estudios inmunohistoquímicos de los tejidos postoperatorios se ha descrito que EGFR es un factor pronóstico negativo en el CPNM16, en general se sugiere que, por sí mismo, este marcador no puede ser un factor pronóstico15,17,18. En el presente estudio, en pacientes con muestras EGFR negativas la tasa de supervivencia a 5 años fue del 32%, mientras que en el grupo EGFR positivo fue del 66,7% (p=0,02). Aunque se ha sugerido que la secreción excesiva o las características de tinción potente de EGFR dan lugar a una disminución de la supervivencia predecible18–20, también se han publicado estudios que han documentado que se relaciona con una supervivencia más prolongada, como se observó en el presente estudio21,22.

Rusch et al23 documentaron que la sobreexpresión de EGFR estuvo presente en el 70,8% de pacientes con CPNM, y en éstos se identificó una supervivencia a los 5 años más prolongada (p=0,023). En un estudio que incluyó una serie de 408 pacientes con resección tumoral completa, en los grupos EGFR positivo y EGFR negativo las tasas de supervivencia a 5 años fueron del 63 y del 61%, respectivamente13. En el presente estudio no se identificaron diferencias significativas por lo que respecta a las características de tinción de EGFR de acuerdo con el estadio determinado de la enfermedad. Así mismo, tampoco se detectó una diferencia significativa entre los grupos EGFR positivo y negativo por lo que respecta a la diferenciación o a las metástasis.

En algunos estudios se ha encontrado que la expresión elevada de VEGF y la frecuencia de metástasis a ganglios linfáticos guardan relación en los tejidos tumorales de pacientes con cáncer de pulmón sin metástasis a distancia, mientras que, en otros, no se ha descrito esta relación. En pacientes sin metástasis a ganglios linfáticos no se ha demostrado una relación entre el tamaño tumoral y los valores de VEGF6,7,24. Aunque previamente se ha sugerido que a medida que aumentan los valores de VEGF se produce un incremento de la afectación de ganglios linfáticos6, en el presente estudio no se detectó esta relación. Aunque en el grupo VEGF negativo la tasa de supervivencia a 5 años fue del 37,8%, en el grupo positivo fue del 50,7%. A pesar de los estudios que describen que la tinción VEGF positiva produce efectos negativos sobre la supervivencia8,25, también están disponibles estudios que sugieren que guarda relación con una mayor supervivencia26,27. Los resultados del presente estudio coinciden con este último grupo.

Sulzer et al28 describieron una correlación significativa entre la expresión de la E-cadherina y una mayor supervivencia. Hubo una correlación inversa significativa entre la expresión de E-cadherina y el estadio de los ganglios linfáticos, al igual que la diferenciación tumoral. La disminución de la expresión de E-cadherina se relacionó con la ausencia de diferenciación histológica tumoral, un aumento de las metástasis linfogénicas y una menor supervivencia. En el presente estudio no se detectó una diferencia significativa entre grupos E-cadherina positiva (24,1%) y negativa (23,9%) por lo que respecta a la frecuencia de N2. Aunque no fue estadísticamente significativo, en el grupo E-cadherina positiva se observó una tendencia hacia una mayor tasa de supervivencia comparado con los pacientes E-cadherina negativos en estadio III (50 y 30,2%, respectivamente; p=0,48).

Entre los 331 pacientes que se sometieron a resección, se demostró la expresión preservada de E-cadherina en 193 (58%) pacientes y una disminución de la expresión en 138 (42%) pacientes. Con respecto a la expresión de E-cadherina, las tasas de supervivencia a 5 años relacionada con el cáncer de pulmón fueron del 66,2% en el grupo con expresión preservada y del 56,3% en el de expresión reducida (p=0,065). Entre los casos con una expresión reducida tanto de E-cadherina como de β-catenina se demostró un pronóstico desfavorable significativo comparado con los casos de disminución de la expresión de E-cadherina o β-catenina y comparado con los casos de preservación de la expresión de ambas9.

En un estudio efectuado por Retera et al29 en pacientes con CPNM resecado, la disminución de la expresión de catenina se relacionó claramente con metástasis a ganglios linfáticos y un pronóstico desfavorable. La menor expresión de E-cadherina y β-catenina se relaciona con una menor supervivencia.

Una expresión deficiente de catenina se relaciona con un período libre de enfermedad y una supervivencia más breves en pacientes con adenocarcinoma y CPNM pT1-2 y pN030. Una tinción intensa de β-catenina se relaciona con una mayor supervivencia9. En el presente estudio, las tasas de supervivencia a 5 años fueron similares en los grupos positivos y negativos.

Las variaciones entre los resultados del estudio por lo que respecta a las tasas de supervivencia probablemente se deben a las variaciones en los criterios de valoración. Aunque la tinción de una célula se considera positiva para EGFR en algunos estudios, otros consideran positiva intensa una tinción >25% y negativa débil una tinción <25%. Esto da lugar a una diferencia sustancial de los resultados.

En el presente estudio, la presencia de negatividad de EGFR y enfermedad N2 se relacionó con un pronóstico desfavorable. Las variables que afectaron a la supervivencia fueron el grado de tinción de EGFR y el estado de N, mientras que la tinción de VEGF, E-cadherina y p120 catenina no produjo efectos sobre la supervivencia del cáncer de pulmón no microcítico resecado.

No se ha obtenido ninguna fuente de financiación ni ayuda en la redacción del manuscrito. No se ha declarado ningún conflicto de intereses.