La PBD es una enfermedad respiratoria crónica de etiología desconocida, descrita casi exclusivamente en varones adultos de Japón, que presenta numerosas similitudes con la FQ65. Se caracteriza por una inflamación crónica de las vías respiratorias junto con una destrucción progresiva del parénquima pulmonar. Los microorganismos que colonizan inicialmente las vías respiratorias de estos pacientes son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Posteriormente, se aísla hasta en el 70% de los pacientes P. aeruginosa con fenotipo mucoide, lo que conlleva una supervivencia a los 5 años de sólo un 8%. Al introducir eritromicina oral al tratamiento convencional, la mortalidad disminuye sustancialmente y la supervivencia aumenta hasta el 92%64–67. La claritromicina también ha demostrado su utilidad en esta enfermedad con unos resultados similares a los descritos por eritromicina68.

La FQ se caracteriza por una alteración o una ausencia de la CFTR que regula el paso del ión cloruro a través de la superficie de las células epiteliales. Esto hace que las secreciones gastrointestinales y respiratorias sean más viscosas y espesas, por lo que obliteran estas vías, y favorecen las infecciones y la aparición de lesiones por mediación de productos inflamatorios y tóxicos bacterianos. Los patógenos que dominan en las etapas iniciales de la enfermedad son S. aureus y H. influenzae. En fases más avanzadas, la colonización es por P. aeruginosa, predominante de tipo mucoide (productores de biofilms). El sistema inmunitario concentra la presencia de una gran cantidad de neutrófilos en las vías aéreas que desencadenan una gran respuesta inflamatoria con la producción de citocinas y productos oxidantes que dañan el parénquima pulmonar.

La utilización de macrólidos en la FQ se basa en los resultados obtenidos en pacientes con PBD y las numerosas similitudes que ambas enfermedades comparten65. La tabla 2 recoge los principales estudios clínicos realizados con macrólidos en FQ.

Desde que Jaffe et al69 publicaran el primer estudio del que se tiene constancia formal de la aportación de un macrólido (azitromicina) en el tratamiento de la FQ se han publicado nuevos resultados del uso de macrólidos. Diversos estudios observacionales del uso de azitromicina en FQ70–75 muestran una mejora de la función pulmonar en el forced expired volumen in first second (FEV1, ‘volumen espiratorio forzado del primer segundo’) con incrementos desde un 1,0773 hasta un 21%70. Existe también un incremento generalizado de la forced vital capacity (FVC, ‘capacidad vital forzada’) desde un 0,97 hasta un 16,4%, aunque no siempre con significación estadística71. Únicamente en uno de los estudios la ausencia de colonización por P. aeruginosa no fue criterio de exclusión72 y, aunque existen resultados positivos (mejoría de la función pulmonar e incremento en el peso de los pacientes), los resultados del estudio se presentan globalmente sin un análisis por subgrupo de los pacientes no colonizados. Estos estudios muestran otros resultados interesantes, como: i) el incremento generalizado tanto del peso como del índice de masa corporal; ii) la disparidad en cuanto a los controles microbiológicos, ya que si bien algunos estudios no muestran alteración en la flora habitual71, otros muestran un descenso significativo de P. aeruginosa morfotipo mucoide en muestras de esputo73,75, disminución de S. aureus o aumento de Stenotrophomonas maltophilia75, y iii) los efectos en la disminución de los síntomas de agudización y el uso de antibióticos intravenosos difieren entre los que muestran un efecto positivo, menos exacerbaciones y menos antibióticos74 y aquéllos en los que no existe alteración75. Cabe destacar que en ninguno de estos estudios se detectaron efectos secundarios importantes.

Desde que Wolter et al76 presentaran los resultados de su estudio, han sido 5 los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y placebo controlados que se han publicado con el uso de azitromicina en la FQ. Las poblaciones estudiadas corresponden principalmente a pacientes jóvenes y a menores de edad, y sólo un estudio se realizó en pacientes adultos76. La colonización por P. aeruginosa es criterio de inclusión solamente en 2 de los trabajos78,82, mientras que en el resto de los estudios no se tiene en cuenta este estado76,77,80. Las dosis de macrólidos utilizadas en todos ellos son similares: 250mg de azitromicina 3 veces por semana si el paciente pesa menos de 40kg o 500mg si el peso es mayor de 40kg, aunque en el estudio realizado sólo en adultos76 no se ajusta la dosis según el peso y todos los pacientes reciben la dosis fija de 250mg. Excepcionalmente, el estudio de Steinkamp et al82 es el único que utiliza una posología única semanal y ajustada según peso: 20–29kg (500mg); 30–39kg (750mg); 40–49kg (1.000mg), y mayor o igual a 50kg (1.250mg).

En referencia a los resultados, se observa la mejora de la función pulmonar en 3 de los estudios con un incremento del FEV1 y de la FVC en 2 de estos estudios. En otros 2 estudios80,82 no se hallan diferencias significativas en ninguno de estos 2 parámetros en comparación con placebo. En concreto, en uno de éstos82 se observa una tendencia a la inversa al disminuir la función pulmonar respecto a la basal, si bien esto puede justificarse por el hecho de que el estudio se inicia inmediatamente después de recibir un ciclo de antibióticos, a diferencia del resto de los estudios.

La mayoría de los ensayos coinciden en que el uso de azitromicina permite reducir no sólo el número de agudizaciones, sino también el número de ciclos de tratamiento antibiótico utilizados, lo que implica una disminución de la estancia hospitalaria de 3 a 5 días aproximadamente76,78. Los efectos del tratamiento en el estado nutricional sólo muestran un ligero incremento del peso (0,7kg) respecto a placebo en uno de los estudios78. La mejora en la calidad de vida de los pacientes se observó en 3 de los ensayos con escalas de valoración diversas76,78,82.

En cuanto a los mecanismos de acción implicados, 2 de los estudios documentan una disminución en la proteína C reactiva en el grupo tratado con azitromicina76,82, mientras que otros no encuentran diferencias en la producción de IL-8 respecto a los pacientes con placebo, aunque sí las encuentran en la producción de elastasa77,78. Dos de los ensayos reportan efectos adversos principalmente a nivel gastrointestinal76,78. En este aspecto, cabe destacar que la azitromicina en el estudio de Steinkamp et al82, en el que se administra en dosis única semanal, no presenta mayores efectos adversos que en los otros estudios, como era de esperar81.

En cuanto el efecto del tratamiento sobre la flora bacteriana, sólo el estudio de Saiman et al78 informa que el empleo de azitromicina a largo plazo produce la aparición de cepas de S. aureus meticilin sensibles (menos del 10% de los pacientes), mientras que en la colonización por P. aeruginosa no se observa alteración. En cambio, Steinkamp et al82 apuntan una reducción del 25% de cultivos positivos por P. aeruginosa en esputo después de 8 semanas de tratamiento con azitromicina así como una ligera disminución en los cultivos positivos por S. aureus.

Dada la heterogeneidad observada en la respuesta al tratamiento, Saiman et al78 decidieron estudiar la relación entre la respuesta clínica al tratamiento y el fenotipo in vitro de P. aeruginosa en un subgrupo formado por 41 de los 81 pacientes que incluyeron en el ensayo y que presentaban mayor variabilidad de respuesta a azitromicina (incrementos de FEV1>10% o descensos <5%)79. Se observó que el fenotipo que cumplía el criterio para seleccionarse como “cambio de fosfolipasa C” se correlacionaba con los posibles resultados obtenidos en la clínica, con una correlación significativa con el cambio del FEV1 y en el número y la duración de las agudizaciones, por lo que los autores concluyen que identificar previamente los fenotipos fosfolipasa C contribuiría a mejorar los efectos clínicos de la azitromicina en los pacientes con FQ dada la correlación de este fenotipo con la mejoría en los parámetros de función pulmonar. De la misma manera, Clement et al80 al realizar la estratificación de los resultados demuestran que la subpoblación de pacientes con FQ que carecen de colonización por P. aeruginosa por estar en las primeras etapas de la enfermedad también es candidata a beneficiarse de las mejorías clínicas del uso de azitromicina.

Las diferencias en la posología se han estudiado en un ensayo clínico, doble ciego, realizado en 208 pacientes jóvenes (edad media de 21,2 años) con FQ que se aleatorizan a recibir azitromicina diaria (250mg) o una única dosis semanal (1.200mg) durante 6 meses. No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al FEV1, a la FVC, al número de ingresos, a los días de hospitalización, a la calidad de vida ni a la población bacteriana en los cultivos. Tan sólo en los pacientes de menor edad se produjeron mejoras significativas respecto al peso y a la altura en el grupo de tratamiento diario. Los pacientes con dosis única semanal presentaron mayores efectos secundarios gastrointestinales respecto al otro grupo, y cabe destacar que 5 pacientes infectados por S. aureus desarrollaron resistencias a la azitromicina durante el tratamiento81.

Sólo un único estudio ha evaluado el efecto de la claritromicina en FQ. Tras 6 semanas de tratamiento no se hallaron mejoras significativas en la función pulmonar (FEV1 y FVC) ni en los diferentes marcadores de inflamación. Sólo un paciente presentó una mejoría clínicamente significativa en el FEV1, y resultó tener un mayor ajuste de la dosis de inmunoglobulinas (Ig) para Mycoplasma pneumoniae, por lo que en este caso parece que la mejoría mostrada no se atribuye al efecto antiinflamatorio (sin cambios en marcadores de inflamación), sino al efecto antibiótico de los macrólidos83.

Es a principios de los años 70 cuando se probó el efecto de los macrólidos como agentes ahorradores de esteroides en un ensayo clínico doble ciego y de grupos cruzados, en el que comparaban troleandomicina con placebo en 74 pacientes con asma grave dependiente de corticoides. Presentaron mejora clínica dos tercios de los pacientes con reducción en producción de esputo, mejora de la función pulmonar, disminución de la necesidad de broncodilatadores y mejora en la evaluación subjetiva de su enfermedad63.

En el año 2005 se publican los resultados de una revisión Cochrane84 que recoge los datos de 7 estudios que seleccionaron en total a 416 pacientes participantes. Se evaluaron sólo aquellos estudios que cumplían los siguientes criterios de inclusión: i) ensayos clínicos controlados aleatorizados y doble ciego; ii) pacientes (niños o adultos) con asma crónica y de gravedad variable (leve, intermitente, moderada y grave); iii) en tratamiento con macrólidos (claritromicina en 3 estudios, roxitromicina en 2 estudios y troleandomicina en otros 2 estudios) durante más de 4 semanas, y iv) que evalúen los síntomas asmáticos y al menos una de las siguientes medidas como resultado primario de la función pulmonar: FEV1, FVC y flujo espiratorio máximo. Los resultados en el FEV1 muestran que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los macrólidos y el placebo para los estudios de grupos cruzados, y la estimación del efecto agrupado para los 2 ensayos de grupos paralelos no fue significativa. Los resultados para la FVC no muestran diferencias estadísticamente significativas para los estudios cruzados. En cuanto al consumo de corticoides, tampoco se hallaron diferencias significativas. Respecto a las medidas de los resultados secundarios, en los síntomas generales hubo una diferencia a favor del macrólido en la reducción de los síntomas, y en cuanto a la tolerabilidad de los fármacos, no se informó de episodios adversos importantes en la función gastrointestinal, hepática ni de diferencias significativas en cuanto a la retirada de pacientes en los distintos grupos de tratamiento. Los autores recuerdan que para la interpretación de los resultados obtenidos debe tenerse en cuenta que se han empleado diferentes tipos de intervenciones, que se han incluido diferentes tipos de pacientes asmáticos (según gravedad e infección crónica por Chlamydia pneumoniae) y que las medidas de los resultados son heterogéneas entre los diferentes estudios, pero que a pesar de estas limitaciones, los estudios indican una cierta tendencia respecto a los efectos de los macrólidos sobre la reducción de los síntomas y la mejoría de la función pulmonar, como una mejoría en la puntuación de los síntomas, una reducción significativa de los marcadores de inflamación eosinofílica y una disminución de la hipersensibilidad bronquial. Asimismo, concluyen que de acuerdo con el número pequeño de pacientes evaluados, se necesitan estudios adicionales para establecer la eficacia de los macrólidos en esta enfermedad y, en especial, en algunos subgrupos de pacientes asmáticos, como aquéllos con indicios de infección bacteriana crónica.

Posterior a esta revisión, se han publicado nuevos estudios con el uso de claritromicina y azitromicina en asma. La claritromicina se ha estudiado en 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. En el primero de ellos, 45 pacientes con asma grave refractaria se aleatorizaron a recibir durante 8 semanas placebo o claritromicina (500mg/12h). Los resultados mostraron una reducción de IL-8 y del número de neutrófilos, sin observar cambios en el recuento de eosinófilos. Estos marcadores aumentaron hasta niveles basales 4 semanas después de suspender el tratamiento. En cuanto a los parámetros clínicos, existe una disminución de los sibilantes y una mejoría en los índices de calidad de vida en el grupo tratado, pero no existen cambios en el FEV1 ni en la respuesta dependiente de la dosis a suero salino hipertónico. En el análisis por subgrupo (asma no eosinofílica), se observa una mayor reducción de los marcadores de inflamación así como una mejoría superior en los índices de calidad de vida85. En el segundo de los ensayos, se evaluó el efecto de la claritromicina (15mg/kg/día en 2 tomas) durante 5 días en 43 niños con exacerbación aguda del asma. Únicamente las concentraciones nasofaríngeas de TNF-α, IL-1β e IL-10 se encuentran significativamente reducidas en el grupo de tratamiento a los 3 meses, y se observa, además, una tendencia de mayor efecto en los pacientes con evidencia de infección por C. pneumoniae o M. pneumoniae, por lo que los autores concluyen que dados los resultados microbiológicos, el mecanismo inmunomodulador no debe ser completamente independiente de la actividad de claritromicina como agente antiinfeccioso para el tratamiento del asma. En este estudio no se hallan diferencias en las citocinas en suero ni tampoco en las variables clínicas: disnea, tos, estertores, sibilancias, fiebre o escala de valoración del asma86.

La azitromicina se ha estudiado en 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. El primero de ellos, realizado en 16 niños, no demostró después de 8 semanas de tratamiento diferencias significativas en la función pulmonar. No obstante, sí mostró reducción significativa del número de neutrófilos y mejora en la hiperreactividad bronquial postinhalación de suero salino hipertónico87. En el segundo de los estudios, 45 pacientes con asma crónica de gravedad variable se aleatorizaron a recibir azitromicina (600mg/día durante 3 días consecutivos, seguido de 600mg/semana durante un total de 6 semanas [o una cantidad idéntica de placebo]). Se observa que existe una mejora en los síntomas de asma así como una disminución del uso de inhaladores de rescate en el grupo de azitromicina, y se mantienen las mejoras a los 3 meses de la finalización del tratamiento. Los niveles basales de IgA anti-Chlamydia elevados se asociaron positivamente a peores síntomas del asma y, aunque la mejora de los síntomas de asma atribuibles a azitromicina en pacientes con elevado ajuste de dosis de IgA fue del 28 frente al 12% de los pacientes con bajo ajuste de dosis de IgA, no se alcanzó significación estadística en las diferencias. Tampoco fue significativa la disminución de las IgA anti-Chlamydia tras el tratamiento88.

Los estudios de macrólidos en EPOC se han realizado con claritromicina, azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en general, un efecto antiinflamatorio por: i) disminución de la concentración sérica y en esputo de citocinas, como IL-8 y TNF-α89,90, y de otros mediadores, como la lactoferrina, la beta-2-microglobulina90, la mannose binding lectin, la surfactant protein D y la alveolar macrophage mannose receptor91,92, y ii) cambios en la función celular, como disminución de la degranulación y de los procesos oxidativos en neutrófilos89, incremento en la expresión de receptores de manosa91, aumento de la capacidad fagocítica de los macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las células epiteliales bronquiales92. No obstante, estos resultados no se correlacionan con los de los estudios de Bernajee et al93–95 realizados con claritromicina (500mg/día durante 3 meses), dado que no prueban alteración en los niveles de citocinas inflamatorias ni en el número de las células en esputo. Sin embargo, sí encuentran correlación significativa entre el número total de neutrófilos en esputo y los síntomas respiratorios.

Los resultados favorables en la respuesta clínica son escasos, ya que únicamente los estudios de Wilkinson-Seemungal et al96,97 realizados con eritromicina (250mg/12h durante un año en 109 pacientes aleatorizados en un ensayo clínico doble ciego y placebo controlado) informan de una reducción significativa en la incidencia de agudizaciones a pesar de no hallar diferencias significativas en el FEV1. Igualmente, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en determinados marcadores de inflamación: IL-6, IL-8 o proteína C reactiva.

Los diferentes estudios realizados (tabla 3) con macrólidos muestran mejoras diversas en los parámetros clínicos, y en todos ellos se aprecia una disminución de la producción mucosa y de las características purulentas de los esputos. Las mejoras en las pruebas espirométricas difieren entre: i) los estudios que prueban un incremento de la función pulmonar por mejoras en FEV1, FVC98,99,105, maximum change in forced expired volumen in first second (ΔFEV1max, ‘cambio máximo en el volumen espiratorio forzado del primer segundo’)100 y forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity (FEF25−75, ‘flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75% de la capacidad vital forzada’)101; ii) los estudios que muestran estabilización de los diferentes parámetros102, y iii) los estudios en los que no se hallan diferencias respecto a los valores pretratamiento de FEV1100,101. Los estudios realizados con azitromicina también informan sobre la reducción de agudizaciones, la necesidad de antibióticos parenterales y los reingresos hospitalarios99,102,103 así como de la disminución de cultivos positivos de esputo en pacientes colonizados105. Las mejoras clínicas asociadas al uso de claritromicina también disminuirían el número de ingresos hospitalarios104. La roxitromicina produce un aumento significativo de la dosis necesaria de metacolina necesaria para producir una caída del 20% (PD20) en el FEV1100. En cuanto a los marcadores de inflamación, tan sólo la azitromicina ha podido demostrar disminución de IL-8 en el bronchoalveolar lavage (BAL, ‘lavado broncoalveolar’)101, mientras que el resto de los marcadores, como IL-1, IL-10, TNF-α y leucotrieno B4 (LTB4), no muestran alteración98,101. Por otra parte, el recuento de neutrófilos y macrófagos no se ve alterado en esputo98, pero sí existe disminución en el BAL101.

Las primeras referencias al uso de macrólidos en esta enfermedad son de la década de 1990, cuando Ichikawa et al106 utilizaron eritromicina a dosis bajas (600mg/día) durante 3–4 meses en 6 pacientes con síndrome de bronquiolitis idiopático no asociado a trasplante, y obtuvieron unos buenos resultados clínicos, radiológicos y fisiológicos. A raíz de los resultados obtenidos, se introduce esta opción terapéutica (eritromicina [10mg/kg]) en las bronquiolitis postransplante y se observa una mejoría clínica en los parámetros de función pulmonar FEV1, FVC, diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO, ‘capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono’), pruebas de imagen y reducción en la dosis de corticoides107. Los estudios posteriores (tabla 4) muestran de forma general una mejora en la función pulmonar con incrementos del FEV1108–113, de la FVC110 o bien el enlentecimiento de la progresión negativa en estos parámetros114. No obstante, otros estudios no consiguen mostrar beneficio clínico alguno115.

Destaca la correlación entre los niveles iniciales de neutrófilos en BAL y la respuesta al tratamiento. Así, una neutrofilia superior al 15% en BAL tiene un valor predictivo positivo del 85% para una respuesta significativa en el FEV1, mientras que valores de neutrofilia menores al 15% en BAL tienen un valor predictivo negativo del 100%112. Otros estudios sitúan estos valores en una neutrofilia del 20% en BAL y el valor predictivo negativo del 91%113. Igualmente, un rápido descenso en el FEV1 antes de iniciar el tratamiento y el uso de sirolimus como inmunodepresor en el trasplante son predictores positivos para la progresión de la enfermedad, mientras que el uso de inhibidores de la bomba de protones y la respuesta al tratamiento a los 3 meses son predictores negativos para la progresión de la enfermedad113.

Estos beneficios clínicos podrían estar relacionados con los propios mecanismos de acción de los macrólidos: por un lado, al presentar un cierto efecto procinético harían disminuir el reflujo gastroesofágico (uno de los posibles mecanismos de acción que contribuirían a la progresión del BOS)108 y, por otro lado, al comportarse como inhibidores enzimáticos aumentarían las concentraciones plasmáticas de ciertos inmunodepresores (tacrolimus) y producirían una mayor tolerancia al aloinjerto con una reducción de la progresión de la bronquiolitis. No obstante, los estudios no muestran alteraciones a nivel gastrointestinal ni en las concentraciones plasmáticas de los inmunosupresores que permitan apoyar estas teorías109,111,112,114.

En cuanto a los marcadores de inflamación de los pacientes con bronquiolitis obliterante en tratamiento con azitromicina, se observa una disminución de las concentraciones séricas de IL-6, monocitos, CD14116, un menor recuento neutrofílico en el BAL, una disminución de los valores de ARNm de IL-8112 y la reducción del factor de estrés oxidativo 8-isoprostano y de la fosforilación de las mitogen active protein kinases (p38, c-jun N-terminal kinase y extracellular signal regulated kinase)117.

Relacionado con el BOS, los macrólidos también se han probado en la neumonía organizativa (anteriormente denominada como bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa). La claritromicina (250mg/12h durante 2 meses, seguido de 250mg/24h hasta completar 3–6 meses de tratamiento) ha mostrado beneficios en las pruebas radiológicas así como en la sintomatología, aunque a uno de los pacientes se le retiró el fármaco por los efectos adversos. Por lo que la claritromicina puede ser un tratamiento alternativo, especialmente en aquellos casos en que los pacientes no toleran los corticoides118.