Utilidad de los macrólidos como antiinflamatorios en las enfermedades respiratorias

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Todos ellos actúan inhibiendo la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano y bloquean el proceso de traslocación. Son antibióticos principalmente bacteriostáticos, aunque de acuerdo con la especie bacteriana, el tamaño del inóculo, la fase de crecimiento bacteriano y las concentraciones del antibiótico en biofase, pueden tener también efectos bactericidas. El primer macrólido (eritromicina) posee actividad antibacteriana sobre la mayor parte de cocos grampositivos y algunos anaerobios y bacilos grampositivos. Los bacilos gramnegativos son intrínsecamente resistentes a eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1">1</a>.La aparición de nuevos macrólidos, como claritromicina y azitromicina, ha permitido disponer de nuevas opciones terapéuticas en las infecciones bacterianas, en general, poco sensibles a otros antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a>. Las características farmacocinéticas de los macrólidos, como volumen de distribución elevado y acumulación intracelular, permiten alcanzar concentraciones tisulares elevadas, que en las vías respiratorias son del orden de 50 a 100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3">3,4</a>. La claritromicina presenta también actividad frente a Chlamydia sp., Legionella sp., Mycoplasma sp., Mycobacterium avium complex y Helicobacter pylori. A diferencia de la eritromicina, la azitromicina presenta actividad frente a la mayoría de los gérmenes gramnegativos, incluyendo aerobios, como Haemophillus sp., Moraxella sp. o Neisseria sp.Además, los macrólidos presentan una actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora, mostrada in vivo e in vitro, en modelos animales y humanos y en diferentes situaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6</a>. Estas otras propiedades les confieren a los macrólidos un papel diferente a las clásicas utilidades como antibióticos y nuevas posibilidades terapéuticas.Mecanismos de acciónAún no están del todo definidos los mecanismos de acción exactos por los que los macrólidos presentan esta actividad antiinflamatoria, si bien se conoce que actúan en diversos mecanismos moleculares, celulares y bacterianos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia>Los efectos de los macrólidos en las células huésped incluyen alteraciones en las propiedades reológicas y en la producción mucoide. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y placebo controlado, en el que se administró claritromicina a dosis de 100mg 2 veces al día durante 8 semanas a una poblacion de 31 pacientes con hipersecreción mucosa asociada a bronquitis crónica, a bronquiectasias o a panbronquiolits difusa, se observó en casi el 50% de los pacientes no sólo una disminución de la producción y la secreción mucosa, sino también un incremento del aclaramiento ciliar junto con una mayor facilidad en la expectoración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7">7</a>. Otros estudios mostraron datos similares al utilizar claritromicina a dosis de 400mg/día durante un período de 7 días, con un aumento en la producción de esputo en el 38% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8">8</a>. Estos mismos efectos se habían descrito previamente para eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>.Asimismo, los macrólidos interfieren en la función de los neutrófilos y los macrófagos del tracto respiratorio, lo que altera los procesos de quimiotaxis, la migración y la activación celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10">10,11</a>. Estas alteraciones afectan a la supervivencia celular, ya que la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina inducen apoptosis de linfocitos y neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12">12–16</a>. Las moléculas implicadas en los procesos de adherencia también ven alterada su función, ya que la eritromicina, la roxitromicina y la claritromicina son capaces de disminuir su expresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17">17–20</a>.La producción de citocinas proinflamatorias está disminuida tras la administración de macrólidos. Diversas interleucinas (IL) con un reconocido papel en la inflamación, como la IL-1, la IL-6 o la IL-8, entre otras, tienen claramente inhibida su expresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21">21–26</a>. Otros mediadores inflamatorios de fase aguda que también tienen reducida su expresión son el TNF-α y el IFN-γ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27">27–29</a>. Por el contrario, el efecto de los macrólidos en la expresión de leucotrienos o factores de crecimiento celular no parece ser de relevancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30">30,31</a>. Además, diversas especies con potencial oxidante que forman parte de la inmunidad innata de los neutrófilos, como el anión superóxido o el óxido nítrico, también se encuentran disminuidas por acción de la eritromicina, la claritromicina y la roxitromicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32">32–35</a>.Estos efectos en la disminución de los mediadores tendrían su origen en la alteración que los macrólidos causan en la unión de diversos factores de transcripción nuclear, como nuclear factor-kappa B (NF-κ-B, ‘factor nuclear kappa B’) y activator protein-1 (AP-1, ‘activador de proteína 1’), en la unión al ADN de los promotores de los genes implicados, y se especula que la deficiencia de glutatión podría activar estos mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36">36–40</a>. La alteración de varias vías de señalización intracelular, como las proteínas cinasas (mitogen active protein kinases), también podría inhibir la expresión de los genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41">41–44</a>.Los macrólidos inducen la expresión de transportadores celulares, como azitromicina administrada (500mg/día) durante un mes, que induce la expresión de la multidrug resistance-associated protein-1. Este transportador pertenece a la clase adenosine triphosphate binding cassette (ATP binding cassette, ‘adenosintrifosfato binding cassette’), la misma clase a la que pertenecen los transportadores de iones cloruro cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR, ‘proteína reguladora de la conductabilidad’), que se encuentran alterados en la fibrosis quística (FQ). Al tratarse de transportadores que actúan con mecanismos de acción similares, la expresión de la multidrug resistance-associated protein-1 supondría un mecanismo compensador en el transporte de iones cloruro, y así suplir los transportadores CFTR dañados, lo que tiene un resultado final de un beneficio clínico evidente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45">45–58</a>.La azitromicina también altera la unión entre las células. Las uniones herméticas o tight junctions están localizadas en la membrana de las células epiteliales y forman parte de la barrera que regula el movimiento de iones y solutos a través de ellas. La azitromicina induce la formación de las proteínas que forman las tight junctions, efecto que la eritromicina no parece presentar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49">49</a>.También se ha estudiado el efecto de la azitromicina sobre los antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against bactericidal permeability-increasing protein (BPI-ANCA). La BPI es una proteína asociada a la membrana de los neutrófilos que le confiere propiedades bactericidas y antiendotoxinas. Los anticuerpos anti-BPI se encuentran elevados en los pacientes con FQ, y anulan estos efectos defensivos, lo que se correlaciona con un deterioro de la función pulmonar y una mayor colonización por Pseudomonas aeruginosa. La hipótesis de que los macrólidos pueden disminuir los BPI-ANCA se ha estudiado en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 3 meses de duración, en el que se administró azitromicina (250mg 2 veces por semana) a 18 pacientes con FQ, y no se pudo demostrar efecto significativo en la disminución de los BPI-ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50">50</a>.Los efectos que ejercen los macrólidos sobre las poblaciones bacterianas y que permiten explicar su acción antiinflamatoria son la alteración de los factores de virulencia y los mecanismos de comunicación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51">51,52</a>. En el caso de P. aeruginosa, uno de los mecanismos que confiere resistencia a las defensas naturales del huésped y menor sensibilidad a la acción de antibióticos es la formación de una capa externa protectora compuesta de alginatos, también llamada “biofilm”. La claritromicina y la azitromicina inhiben el acoplamiento y retardan la formación del biofilm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53">53,54</a>. La formación del biofilm y los factores de virulencia en P. aeruginosa están controlados por un sistema de comunicación entre bacterias conocido como quorum sensing<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib55">55,56</a>. Los macrólidos inhiben varios de los genes implicados en la expresión de proteínas de este sistema, por ejemplo, la azitromicina reduce la transcripción de lasI y de rhlR y también ciertas proteínas de estrés, como Gro-ELK, lo que conlleva una menor movilidad bacteriana, un incremento de la susceptibilidad a la fagocitosis y una mayor mortalidad bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57">57–59</a>. Otros mecanismos propios de los macrólidos y que están implicados en la alteración de la formación del biofilm incluyen la inhibición del ciclo de la guanosino-difosfo-D-manosa-deshidrogenasa y la alteración de las fimbrias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60">60–62</a>.Efecto antiinflamatorio de los macrólidos y su utilidad en las enfermedades respiratoriasDesde que los macrólidos se empezaron a utilizar en la década de 1970 en el tratamiento del asma y tras los espectaculares resultados obtenidos en los pacientes afectados de panbronquiolitis difusa (PBD), su uso como tratamiento antiinflamatorio se extendió a otras enfermedades respiratorias, como la FQ, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias y el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS, bronchiolitis obliterans syndrome), entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63">63,64</a>.Panbronquiolitis difusaLa PBD es una enfermedad respiratoria crónica de etiología desconocida, descrita casi exclusivamente en varones adultos de Japón, que presenta numerosas similitudes con la FQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65">65</a>. Se caracteriza por una inflamación crónica de las vías respiratorias junto con una destrucción progresiva del parénquima pulmonar. Los microorganismos que colonizan inicialmente las vías respiratorias de estos pacientes son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. Posteriormente, se aísla hasta en el 70% de los pacientes P. aeruginosa con fenotipo mucoide, lo que conlleva una supervivencia a los 5 años de sólo un 8%. Al introducir eritromicina oral al tratamiento convencional, la mortalidad disminuye sustancialmente y la supervivencia aumenta hasta el 92%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib64">64–67</a>. La claritromicina también ha demostrado su utilidad en esta enfermedad con unos resultados similares a los descritos por eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68">68</a>.Fibrosis quísticaLa FQ se caracteriza por una alteración o una ausencia de la CFTR que regula el paso del ión cloruro a través de la superficie de las células epiteliales. Esto hace que las secreciones gastrointestinales y respiratorias sean más viscosas y espesas, por lo que obliteran estas vías, y favorecen las infecciones y la aparición de lesiones por mediación de productos inflamatorios y tóxicos bacterianos. Los patógenos que dominan en las etapas iniciales de la enfermedad son S. aureus y H. influenzae. En fases más avanzadas, la colonización es por P. aeruginosa, predominante de tipo mucoide (productores de biofilms). El sistema inmunitario concentra la presencia de una gran cantidad de neutrófilos en las vías aéreas que desencadenan una gran respuesta inflamatoria con la producción de citocinas y productos oxidantes que dañan el parénquima pulmonar.La utilización de macrólidos en la FQ se basa en los resultados obtenidos en pacientes con PBD y las numerosas similitudes que ambas enfermedades comparten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65">65</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> recoge los principales estudios clínicos realizados con macrólidos en FQ.<elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia>Desde que Jaffe et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a> publicaran el primer estudio del que se tiene constancia formal de la aportación de un macrólido (azitromicina) en el tratamiento de la FQ se han publicado nuevos resultados del uso de macrólidos. Diversos estudios observacionales del uso de azitromicina en FQ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70">70–75</a> muestran una mejora de la función pulmonar en el forced expired volumen in first second (FEV1, ‘volumen espiratorio forzado del primer segundo’) con incrementos desde un 1,07<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73">73</a> hasta un 21%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a>. Existe también un incremento generalizado de la forced vital capacity (FVC, ‘capacidad vital forzada’) desde un 0,97 hasta un 16,4%, aunque no siempre con significación estadística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a>. Únicamente en uno de los estudios la ausencia de colonización por P. aeruginosa no fue criterio de exclusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a> y, aunque existen resultados positivos (mejoría de la función pulmonar e incremento en el peso de los pacientes), los resultados del estudio se presentan globalmente sin un análisis por subgrupo de los pacientes no colonizados. Estos estudios muestran otros resultados interesantes, como: i) el incremento generalizado tanto del peso como del índice de masa corporal; ii) la disparidad en cuanto a los controles microbiológicos, ya que si bien algunos estudios no muestran alteración en la flora habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a>, otros muestran un descenso significativo de P. aeruginosa morfotipo mucoide en muestras de esputo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73">73,75</a>, disminución de S. aureus o aumento de Stenotrophomonas maltophilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>, y iii) los efectos en la disminución de los síntomas de agudización y el uso de antibióticos intravenosos difieren entre los que muestran un efecto positivo, menos exacerbaciones y menos antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a> y aquéllos en los que no existe alteración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a>. Cabe destacar que en ninguno de estos estudios se detectaron efectos secundarios importantes.Desde que Wolter et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a> presentaran los resultados de su estudio, han sido 5 los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y placebo controlados que se han publicado con el uso de azitromicina en la FQ. Las poblaciones estudiadas corresponden principalmente a pacientes jóvenes y a menores de edad, y sólo un estudio se realizó en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a>. La colonización por P. aeruginosa es criterio de inclusión solamente en 2 de los trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78">78,82</a>, mientras que en el resto de los estudios no se tiene en cuenta este estado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,77,80</a>. Las dosis de macrólidos utilizadas en todos ellos son similares: 250mg de azitromicina 3 veces por semana si el paciente pesa menos de 40kg o 500mg si el peso es mayor de 40kg, aunque en el estudio realizado sólo en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a> no se ajusta la dosis según el peso y todos los pacientes reciben la dosis fija de 250mg. Excepcionalmente, el estudio de Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a> es el único que utiliza una posología única semanal y ajustada según peso: 20–29kg (500mg); 30–39kg (750mg); 40–49kg (1.000mg), y mayor o igual a 50kg (1.250mg).En referencia a los resultados, se observa la mejora de la función pulmonar en 3 de los estudios con un incremento del FEV1 y de la FVC en 2 de estos estudios. En otros 2 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib80">80,82</a> no se hallan diferencias significativas en ninguno de estos 2 parámetros en comparación con placebo. En concreto, en uno de éstos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a> se observa una tendencia a la inversa al disminuir la función pulmonar respecto a la basal, si bien esto puede justificarse por el hecho de que el estudio se inicia inmediatamente después de recibir un ciclo de antibióticos, a diferencia del resto de los estudios.La mayoría de los ensayos coinciden en que el uso de azitromicina permite reducir no sólo el número de agudizaciones, sino también el número de ciclos de tratamiento antibiótico utilizados, lo que implica una disminución de la estancia hospitalaria de 3 a 5 días aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,78</a>. Los efectos del tratamiento en el estado nutricional sólo muestran un ligero incremento del peso (0,7kg) respecto a placebo en uno de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a>. La mejora en la calidad de vida de los pacientes se observó en 3 de los ensayos con escalas de valoración diversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,78,82</a>.En cuanto a los mecanismos de acción implicados, 2 de los estudios documentan una disminución en la proteína C reactiva en el grupo tratado con azitromicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,82</a>, mientras que otros no encuentran diferencias en la producción de IL-8 respecto a los pacientes con placebo, aunque sí las encuentran en la producción de elastasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77">77,78</a>. Dos de los ensayos reportan efectos adversos principalmente a nivel gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76">76,78</a>. En este aspecto, cabe destacar que la azitromicina en el estudio de Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a>, en el que se administra en dosis única semanal, no presenta mayores efectos adversos que en los otros estudios, como era de esperar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81">81</a>.En cuanto el efecto del tratamiento sobre la flora bacteriana, sólo el estudio de Saiman et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a> informa que el empleo de azitromicina a largo plazo produce la aparición de cepas de S. aureus meticilin sensibles (menos del 10% de los pacientes), mientras que en la colonización por P. aeruginosa no se observa alteración. En cambio, Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a> apuntan una reducción del 25% de cultivos positivos por P. aeruginosa en esputo después de 8 semanas de tratamiento con azitromicina así como una ligera disminución en los cultivos positivos por S. aureus.Dada la heterogeneidad observada en la respuesta al tratamiento, Saiman et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a> decidieron estudiar la relación entre la respuesta clínica al tratamiento y el fenotipo in vitro de P. aeruginosa en un subgrupo formado por 41 de los 81 pacientes que incluyeron en el ensayo y que presentaban mayor variabilidad de respuesta a azitromicina (incrementos de FEV1>10% o descensos <5%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79">79</a>. Se observó que el fenotipo que cumplía el criterio para seleccionarse como “cambio de fosfolipasa C” se correlacionaba con los posibles resultados obtenidos en la clínica, con una correlación significativa con el cambio del FEV1 y en el número y la duración de las agudizaciones, por lo que los autores concluyen que identificar previamente los fenotipos fosfolipasa C contribuiría a mejorar los efectos clínicos de la azitromicina en los pacientes con FQ dada la correlación de este fenotipo con la mejoría en los parámetros de función pulmonar. De la misma manera, Clement et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a> al realizar la estratificación de los resultados demuestran que la subpoblación de pacientes con FQ que carecen de colonización por P. aeruginosa por estar en las primeras etapas de la enfermedad también es candidata a beneficiarse de las mejorías clínicas del uso de azitromicina.Las diferencias en la posología se han estudiado en un ensayo clínico, doble ciego, realizado en 208 pacientes jóvenes (edad media de 21,2 años) con FQ que se aleatorizan a recibir azitromicina diaria (250mg) o una única dosis semanal (1.200mg) durante 6 meses. No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al FEV1, a la FVC, al número de ingresos, a los días de hospitalización, a la calidad de vida ni a la población bacteriana en los cultivos. Tan sólo en los pacientes de menor edad se produjeron mejoras significativas respecto al peso y a la altura en el grupo de tratamiento diario. Los pacientes con dosis única semanal presentaron mayores efectos secundarios gastrointestinales respecto al otro grupo, y cabe destacar que 5 pacientes infectados por S. aureus desarrollaron resistencias a la azitromicina durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81">81</a>.Sólo un único estudio ha evaluado el efecto de la claritromicina en FQ. Tras 6 semanas de tratamiento no se hallaron mejoras significativas en la función pulmonar (FEV1 y FVC) ni en los diferentes marcadores de inflamación. Sólo un paciente presentó una mejoría clínicamente significativa en el FEV1, y resultó tener un mayor ajuste de la dosis de inmunoglobulinas (Ig) para Mycoplasma pneumoniae, por lo que en este caso parece que la mejoría mostrada no se atribuye al efecto antiinflamatorio (sin cambios en marcadores de inflamación), sino al efecto antibiótico de los macrólidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83">83</a>.AsmaEs a principios de los años 70 cuando se probó el efecto de los macrólidos como agentes ahorradores de esteroides en un ensayo clínico doble ciego y de grupos cruzados, en el que comparaban troleandomicina con placebo en 74 pacientes con asma grave dependiente de corticoides. Presentaron mejora clínica dos tercios de los pacientes con reducción en producción de esputo, mejora de la función pulmonar, disminución de la necesidad de broncodilatadores y mejora en la evaluación subjetiva de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63">63</a>.En el año 2005 se publican los resultados de una revisión Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84">84</a> que recoge los datos de 7 estudios que seleccionaron en total a 416 pacientes participantes. Se evaluaron sólo aquellos estudios que cumplían los siguientes criterios de inclusión: i) ensayos clínicos controlados aleatorizados y doble ciego; ii) pacientes (niños o adultos) con asma crónica y de gravedad variable (leve, intermitente, moderada y grave); iii) en tratamiento con macrólidos (claritromicina en 3 estudios, roxitromicina en 2 estudios y troleandomicina en otros 2 estudios) durante más de 4 semanas, y iv) que evalúen los síntomas asmáticos y al menos una de las siguientes medidas como resultado primario de la función pulmonar: FEV1, FVC y flujo espiratorio máximo. Los resultados en el FEV1 muestran que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los macrólidos y el placebo para los estudios de grupos cruzados, y la estimación del efecto agrupado para los 2 ensayos de grupos paralelos no fue significativa. Los resultados para la FVC no muestran diferencias estadísticamente significativas para los estudios cruzados. En cuanto al consumo de corticoides, tampoco se hallaron diferencias significativas. Respecto a las medidas de los resultados secundarios, en los síntomas generales hubo una diferencia a favor del macrólido en la reducción de los síntomas, y en cuanto a la tolerabilidad de los fármacos, no se informó de episodios adversos importantes en la función gastrointestinal, hepática ni de diferencias significativas en cuanto a la retirada de pacientes en los distintos grupos de tratamiento. Los autores recuerdan que para la interpretación de los resultados obtenidos debe tenerse en cuenta que se han empleado diferentes tipos de intervenciones, que se han incluido diferentes tipos de pacientes asmáticos (según gravedad e infección crónica por Chlamydia pneumoniae) y que las medidas de los resultados son heterogéneas entre los diferentes estudios, pero que a pesar de estas limitaciones, los estudios indican una cierta tendencia respecto a los efectos de los macrólidos sobre la reducción de los síntomas y la mejoría de la función pulmonar, como una mejoría en la puntuación de los síntomas, una reducción significativa de los marcadores de inflamación eosinofílica y una disminución de la hipersensibilidad bronquial. Asimismo, concluyen que de acuerdo con el número pequeño de pacientes evaluados, se necesitan estudios adicionales para establecer la eficacia de los macrólidos en esta enfermedad y, en especial, en algunos subgrupos de pacientes asmáticos, como aquéllos con indicios de infección bacteriana crónica.Posterior a esta revisión, se han publicado nuevos estudios con el uso de claritromicina y azitromicina en asma. La claritromicina se ha estudiado en 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. En el primero de ellos, 45 pacientes con asma grave refractaria se aleatorizaron a recibir durante 8 semanas placebo o claritromicina (500mg/12h). Los resultados mostraron una reducción de IL-8 y del número de neutrófilos, sin observar cambios en el recuento de eosinófilos. Estos marcadores aumentaron hasta niveles basales 4 semanas después de suspender el tratamiento. En cuanto a los parámetros clínicos, existe una disminución de los sibilantes y una mejoría en los índices de calidad de vida en el grupo tratado, pero no existen cambios en el FEV1 ni en la respuesta dependiente de la dosis a suero salino hipertónico. En el análisis por subgrupo (asma no eosinofílica), se observa una mayor reducción de los marcadores de inflamación así como una mejoría superior en los índices de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85">85</a>. En el segundo de los ensayos, se evaluó el efecto de la claritromicina (15mg/kg/día en 2 tomas) durante 5 días en 43 niños con exacerbación aguda del asma. Únicamente las concentraciones nasofaríngeas de TNF-α, IL-1β e IL-10 se encuentran significativamente reducidas en el grupo de tratamiento a los 3 meses, y se observa, además, una tendencia de mayor efecto en los pacientes con evidencia de infección por C. pneumoniae o M. pneumoniae, por lo que los autores concluyen que dados los resultados microbiológicos, el mecanismo inmunomodulador no debe ser completamente independiente de la actividad de claritromicina como agente antiinfeccioso para el tratamiento del asma. En este estudio no se hallan diferencias en las citocinas en suero ni tampoco en las variables clínicas: disnea, tos, estertores, sibilancias, fiebre o escala de valoración del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86">86</a>.La azitromicina se ha estudiado en 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego. El primero de ellos, realizado en 16 niños, no demostró después de 8 semanas de tratamiento diferencias significativas en la función pulmonar. No obstante, sí mostró reducción significativa del número de neutrófilos y mejora en la hiperreactividad bronquial postinhalación de suero salino hipertónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87">87</a>. En el segundo de los estudios, 45 pacientes con asma crónica de gravedad variable se aleatorizaron a recibir azitromicina (600mg/día durante 3 días consecutivos, seguido de 600mg/semana durante un total de 6 semanas [o una cantidad idéntica de placebo]). Se observa que existe una mejora en los síntomas de asma así como una disminución del uso de inhaladores de rescate en el grupo de azitromicina, y se mantienen las mejoras a los 3 meses de la finalización del tratamiento. Los niveles basales de IgA anti-Chlamydia elevados se asociaron positivamente a peores síntomas del asma y, aunque la mejora de los síntomas de asma atribuibles a azitromicina en pacientes con elevado ajuste de dosis de IgA fue del 28 frente al 12% de los pacientes con bajo ajuste de dosis de IgA, no se alcanzó significación estadística en las diferencias. Tampoco fue significativa la disminución de las IgA anti-Chlamydia tras el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88">88</a>.Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaLos estudios de macrólidos en EPOC se han realizado con claritromicina, azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en general, un efecto antiinflamatorio por: i) disminución de la concentración sérica y en esputo de citocinas, como IL-8 y TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89">89,90</a>, y de otros mediadores, como la lactoferrina, la beta-2-microglobulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90">90</a>, la mannose binding lectin, la surfactant protein D y la alveolar macrophage mannose receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91">91,92</a>, y ii) cambios en la función celular, como disminución de la degranulación y de los procesos oxidativos en neutrófilos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89">89</a>, incremento en la expresión de receptores de manosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91">91</a>, aumento de la capacidad fagocítica de los macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las células epiteliales bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92">92</a>. No obstante, estos resultados no se correlacionan con los de los estudios de Bernajee et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib93">93–95</a> realizados con claritromicina (500mg/día durante 3 meses), dado que no prueban alteración en los niveles de citocinas inflamatorias ni en el número de las células en esputo. Sin embargo, sí encuentran correlación significativa entre el número total de neutrófilos en esputo y los síntomas respiratorios.Los resultados favorables en la respuesta clínica son escasos, ya que únicamente los estudios de Wilkinson-Seemungal et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib96">96,97</a> realizados con eritromicina (250mg/12h durante un año en 109 pacientes aleatorizados en un ensayo clínico doble ciego y placebo controlado) informan de una reducción significativa en la incidencia de agudizaciones a pesar de no hallar diferencias significativas en el FEV1. Igualmente, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en determinados marcadores de inflamación: IL-6, IL-8 o proteína C reactiva.BronquiectasiasLos diferentes estudios realizados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>) con macrólidos muestran mejoras diversas en los parámetros clínicos, y en todos ellos se aprecia una disminución de la producción mucosa y de las características purulentas de los esputos. Las mejoras en las pruebas espirométricas difieren entre: i) los estudios que prueban un incremento de la función pulmonar por mejoras en FEV1, FVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98">98,99,105</a>, maximum change in forced expired volumen in first second (ΔFEV1max, ‘cambio máximo en el volumen espiratorio forzado del primer segundo’)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a> y forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity (FEF25−75, ‘flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75% de la capacidad vital forzada’)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>; ii) los estudios que muestran estabilización de los diferentes parámetros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102">102</a>, y iii) los estudios en los que no se hallan diferencias respecto a los valores pretratamiento de FEV1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib100">100,101</a>. Los estudios realizados con azitromicina también informan sobre la reducción de agudizaciones, la necesidad de antibióticos parenterales y los reingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib99">99,102,103</a> así como de la disminución de cultivos positivos de esputo en pacientes colonizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105">105</a>. Las mejoras clínicas asociadas al uso de claritromicina también disminuirían el número de ingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104">104</a>. La roxitromicina produce un aumento significativo de la dosis necesaria de metacolina necesaria para producir una caída del 20% (PD20) en el FEV1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a>. En cuanto a los marcadores de inflamación, tan sólo la azitromicina ha podido demostrar disminución de IL-8 en el bronchoalveolar lavage (BAL, ‘lavado broncoalveolar’)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>, mientras que el resto de los marcadores, como IL-1, IL-10, TNF-α y leucotrieno B4 (LTB4), no muestran alteración<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98">98,101</a>. Por otra parte, el recuento de neutrófilos y macrófagos no se ve alterado en esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98">98</a>, pero sí existe disminución en el BAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia>Síndrome de bronquiolitis obliteranteLas primeras referencias al uso de macrólidos en esta enfermedad son de la década de 1990, cuando Ichikawa et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib106">106</a> utilizaron eritromicina a dosis bajas (600mg/día) durante 3–4 meses en 6 pacientes con síndrome de bronquiolitis idiopático no asociado a trasplante, y obtuvieron unos buenos resultados clínicos, radiológicos y fisiológicos. A raíz de los resultados obtenidos, se introduce esta opción terapéutica (eritromicina [10mg/kg]) en las bronquiolitis postransplante y se observa una mejoría clínica en los parámetros de función pulmonar FEV1, FVC, diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO, ‘capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono’), pruebas de imagen y reducción en la dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107">107</a>. Los estudios posteriores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>) muestran de forma general una mejora en la función pulmonar con incrementos del FEV1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib108">108–113</a>, de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a> o bien el enlentecimiento de la progresión negativa en estos parámetros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a>. No obstante, otros estudios no consiguen mostrar beneficio clínico alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia>Destaca la correlación entre los niveles iniciales de neutrófilos en BAL y la respuesta al tratamiento. Así, una neutrofilia superior al 15% en BAL tiene un valor predictivo positivo del 85% para una respuesta significativa en el FEV1, mientras que valores de neutrofilia menores al 15% en BAL tienen un valor predictivo negativo del 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a>. Otros estudios sitúan estos valores en una neutrofilia del 20% en BAL y el valor predictivo negativo del 91%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113">113</a>. Igualmente, un rápido descenso en el FEV1 antes de iniciar el tratamiento y el uso de sirolimus como inmunodepresor en el trasplante son predictores positivos para la progresión de la enfermedad, mientras que el uso de inhibidores de la bomba de protones y la respuesta al tratamiento a los 3 meses son predictores negativos para la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113">113</a>.Estos beneficios clínicos podrían estar relacionados con los propios mecanismos de acción de los macrólidos: por un lado, al presentar un cierto efecto procinético harían disminuir el reflujo gastroesofágico (uno de los posibles mecanismos de acción que contribuirían a la progresión del BOS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a> y, por otro lado, al comportarse como inhibidores enzimáticos aumentarían las concentraciones plasmáticas de ciertos inmunodepresores (tacrolimus) y producirían una mayor tolerancia al aloinjerto con una reducción de la progresión de la bronquiolitis. No obstante, los estudios no muestran alteraciones a nivel gastrointestinal ni en las concentraciones plasmáticas de los inmunosupresores que permitan apoyar estas teorías<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib109">109,111,112,114</a>.En cuanto a los marcadores de inflamación de los pacientes con bronquiolitis obliterante en tratamiento con azitromicina, se observa una disminución de las concentraciones séricas de IL-6, monocitos, CD14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116">116</a>, un menor recuento neutrofílico en el BAL, una disminución de los valores de ARNm de IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a> y la reducción del factor de estrés oxidativo 8-isoprostano y de la fosforilación de las mitogen active protein kinases (p38, c-jun N-terminal kinase y extracellular signal regulated kinase)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib117">117</a>.Relacionado con el BOS, los macrólidos también se han probado en la neumonía organizativa (anteriormente denominada como bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa). La claritromicina (250mg/12h durante 2 meses, seguido de 250mg/24h hasta completar 3–6 meses de tratamiento) ha mostrado beneficios en las pruebas radiológicas así como en la sintomatología, aunque a uno de los pacientes se le retiró el fármaco por los efectos adversos. Por lo que la claritromicina puede ser un tratamiento alternativo, especialmente en aquellos casos en que los pacientes no toleran los corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib118">118</a>.Efectos del tratamiento con macrólidos sobre la resistencia bacterianaEl uso de antibióticos a largo plazo puede condicionar la aparición de resistencias bacterianas. En el 2006 se publica el primer estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib119">119</a> respecto a las resistencias y al uso de azitromicina a largo plazo en pacientes con FQ. Para ello, estudian retrospectivamente durante un período de 5 años la susceptibilidad de S. aureus y de Haemophilus sp. a macrólidos en pacientes con FQ que recibieron azitromicina a largo plazo (500mg/día durante 3 días a la semana si>40kg o 250mg si<40kg). Se incluyó en el estudio a 155 pacientes con FQ, con cultivos bien documentados (edad media de 11,7 años). De ellos, el 41% recibía tratamiento con azitromicina (duración media de 397 días). Globalmente, los resultados muestran que la proporción de cultivos positivos para S. aureus se redujo significativamente de un 33 a un 25%, aunque la proporción de cultivos positivos para H. influenzae se mantuvo estable. En el total de los pacientes con FQ, tanto los tratados como los no tratados con azitromicina presentan una disminución de la colonización de S. aureus y se mantiene la de Haemophilus sp.En el análisis por subgrupos, el grupo tratado con azitromicina presentaba menos cultivos positivos, pero la proporción de cultivos por S. aureus resistente al macrólido testado se incrementó en relación directa con los tratamientos largos. Por el contrario, el número de cultivos positivos a H. influenzae resistente a macrólido testado aumentó por igual en los 2 grupos, aunque este incremento estuvo más marcado en el grupo tratado con azitromicina durante períodos largos de tiempo. Estas alteraciones se mostraron independientes de ser o no portador de P. aeruginosa. Al comparar el grupo FQ con un grupo control, la proporción de S. aureus resistente a eritromicina aumentó del 6,9 al 53,8%, mientras que en el grupo control permaneció constante. Para Haemophilus sp. los valores se incrementaron del 3,7 al 37,5% y en los controles del 9,4 al 26,7%.Por otra parte, Tramper et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib120">120</a> analizan los cultivos de esputo obtenidos de 100 pacientes con FQ colonizados por S. aureus y sus resistencias microbianas antes y durante 3 años de tratamiento de mantenimiento con azitromicina (5–10mg/kg/día). Los resultados muestran que la colonización no disminuye significativamente después del inicio del tratamiento y que comparado con el inicio del tratamiento, donde sólo un 10% de los pacientes mostraba cepas resistentes al macrólido testado (eritromicina), la aparición de resistencia se incrementó al 83% el primer año, al 97% el segundo año y al 100% el tercer año después de iniciar azitromicina. En cuanto a la función respiratoria, el FEV1 mejoró significativamente en el primer año de tratamiento (4,75%), pero disminuyó durante el segundo y el tercer año (el 5,15 y el 3,65%, respectivamente). No obstante, no se encontró relación estadística entre la aparición de cepas de S. aureus resistentes a macrólidos y la disfunción pulmonar.Kasahara et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121">121</a> estudian retrospectivamente la influencia del tratamiento con macrólidos a largo plazo con eritromicina (600mg/día) (media de tratamiento de 4,3 años) o claritromicina (400mg/día) (media de tratamiento de 4,1 años) en varias enfermedades respiratorias (PBD, bronquiectasias, enfisema y bronquitis) en 57 pacientes (31 con claritromicina y 26 con eritromicina) y sus efectos en la sensibilidad sobre S. pneumoniae. Los resultados indican que todos los aislados del grupo claritromicina y 25 de 26 del grupo eritromicina muestran resistencia in vitro al macrólido testado.Por último, Hansen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122">122</a> muestran cómo el tratamiento a largo plazo (media de tratamiento de 4,0 años) con dosis bajas de azitromicina (250mg/día si >40kg o 250mg a días alternos si≤40kg) en 70 pacientes reduce la prevalencia en esputo del crecimiento de S. aureus, S. pneumoniae y H. influenzae, pero incrementa la resistencia de S. aureus al macrólido testado, aunque de una forma clínicamente insignificante. No se hallaron resistencias en H. influenzae ni en S. pneumoniae a diferencia de los estudios anteriores, y sólo un cultivo de Moraxella catarrhalis resultó ser resistente a macrólidos.ConclusionesEl uso de macrólidos puede considerarse un complemento a los tratamientos actuales en diversas enfermedades respiratorias, cuyo sustrato fisiopatológico es un mecanismo inflamatorio. Los resultados clínicos obtenidos en enfermedades como la PBD o en la FQ, han permitido que su uso se haya extendido a otras enfermedades, como las bronquiectasias, la EPOC, el asma o la bronquiolitis obliterante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib123">123</a>. Otras enfermedades respiratorias que podrían verse beneficiadas de este tratamiento serían la displasia broncopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124">124</a> o la neumonía intersticial descamativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125">125</a>.Pero la utilidad de los macrólidos no está centrada solamente en el tratamiento de enfermedades respiratorias, dado que su uso se ha extendido a otras enfermedades, como la sinusitis crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib126">126–128</a>, la enfermedad arteriocoronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib129">129</a>, la rosácea y la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib130">130–133</a>, la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib134">134–136</a> y en el tratamiento de la artritis, la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo o la osteomielitis multifocal recurrente progresiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib137">137–140</a>.A pesar de los posibles beneficios clínicos que puede aportar este tratamiento, todavía deben resolverse cuestiones básicas, como la seguridad y la eficacia del tratamiento. De hecho, se trata de un tratamiento destinado a emplearse durante un período largo de tiempo, la duración óptima de éste no se ha estudiado formalmente para la gran mayoría de las enfermedades, con lo que la decisión de cuánto tiempo deben administrarse queda a juicio del clínico responsable, siempre sobre la base de la evolución del paciente y de la propia experiencia personal. Además, el uso a largo plazo de antibióticos no está exento de efectos colaterales sobre la resistencia microbiana de los patógenos habituales que colonizan las vías respiratorias. ¿Cómo podría afectar la alteración del patrón de resistencias de la flora bacteriana (debido al empleo de macrólidos) en el tratamiento de las agudizaciones de estas enfermedades, que requieren tratamiento antibiótico? ¿Qué efecto podría comportar sobre la evolución de la propia enfermedad? Éstas son preguntas que todavía permanecen sin respuesta. Otra incógnita no resuelta es la elección del macrólido idóneo. Ésta es una cuestión que debe resolverse en estudios comparativos que todavía no se han realizado.En cuanto a la eficacia del tratamiento, los estudios respaldan el empleo de la eritromicina en PBD (mejora a largo plazo de la supervivencia de la población). En FQ parece razonable la utilización de azitromicina, ya que los diferentes estudios presentados (ensayos clínicos, aleatorizados, doble ciego y placebo controlado) muestran ciertos beneficios que podrían justificar su uso. No obstante, la identificación de los subgrupos de pacientes que potencialmente se podrían beneficiar del tratamiento requiere la realización de nuevos ensayos o estudios clínicos.Más discutible puede ser el uso del tratamiento con macrólidos en otro tipo de enfermedades, ya sea: i) por los escasos resultados con relevancia clínica (EPOC, bronquiectasias y asma); ii) por las discrepancias entre ellos (BOS); iii) por ser estudios retrospectivos o prospectivos con escaso número de participantes; iv) por la descripción de casos clínicos esporádicos, o v) porque en muchos casos tan sólo se describen los efectos del tratamiento in vitro fuera de las condiciones reales de uso, lo que condiciona la validez de los resultados y el grado de recomendación en el uso generalizado de los macrólidos como antiinflamatorios. Es por esto que en este tipo de enfermedades así como en aquellas que no son respiratorias son necesarios nuevos estudios antes de su recomendación en la práctica clínica.Es de esperar que estos estudios y los futuros que se realicen aporten la validez necesaria para poder tomar una decisión respecto a la conveniencia o no del uso de los macrólidos como tratamiento antiinflamatorio eficaz.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres166661" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154893" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres166660" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec154892" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Mecanismos de acción" ] 6 => array:2 [ "titulo" => "Efecto antiinflamatorio de los macrólidos y su utilidad en las enfermedades respiratorias" "secciones" => array:6 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Panbronquiolitis difusa" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Fibrosis quística" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Asma" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Enfermedad pulmonar obstructiva crónica" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bronquiectasias" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Síndrome de bronquiolitis obliterante" ] ] ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Efectos del tratamiento con macrólidos sobre la resistencia bacteriana" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2009-09-09" "fechaAceptado" => "2009-10-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec154893" "palabras" => array:5 [ 0 => "Macrólidos" 1 => "Antibiótico" 2 => "Antiinflamatorio" 3 => "Enfermedad respiratoria" 4 => "Resistencias microbianas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec154892" "palabras" => array:5 [ 0 => "Macrolides" 1 => "Antibiotic" 2 => "Anti-inflammatory" 3 => "Respiratory disease" 4 => "Bacterial resistances" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Los macrólidos son antibióticos que además de su acción antibacteriana pueden presentar un cierto efecto antiinflamatorio por disminución de la actividad de las células inmunitarias y alteración de las células bacterianas.Ya en los años 80 se observó un aumento de la supervivencia en pacientes afectados de panbronquiolitis difusa después de tratarse con eritromicina. En la actualidad, el uso de macrólidos en diferentes enfermedades de carácter inflamatorio crónico ha aumentado significativamente. En la fibrosis quística, el asma, las bronquiectasias, entre otras, se han observado mejoras clínicas asociadas a la administración de macrólidos.Sin embargo, y a pesar del aparente beneficio clínico que parecen aportar, los resultados publicados hasta la fecha son controvertidos y no permiten obtener resultados concluyentes. Esto hace necesario realizar futuros ensayos clínicos para confirmar o rebatir el uso a largo plazo de estos fármacos, que no están exentos de efectos adversos, principalmente la aparición de especies bacterianas resistentes." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The macrolides are antibiotics that, besides their anti-bacterial action, have an anti-inflammatory effect, by decreasing the activity of the immune cells and bacteria cell changes.An increase the survival of patients suffering from diffuse panbronchiolitis was already seen in the 1980s, after being treated with erythromycin. Currently, the use of macrolides in various chronic inflammatory diseases has increased significantly. Clinical improvements associated to the administration of macrolides have been observed in diseases such as, cystic fibrosis, asthma, and bronchiectasis.However, despite the apparent clinical benefit they seem to provide, the published results up until now are controversial and conclusive results are unable to be obtained. This means that further clinical trials are necessary to confirm or refute the long-term use of these drugs, which are not free of adverse effects, mainly the appearance of resistant bacteria." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ADN: ácido desoxirribonucleico; AP-1: activator protein-1 ‘activador de proteína 1’; BPI-ANCA: antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against bactericidal permeability-increasing protein; CD: cluster of differentiation; ERK: extracellular signal regulated kinase ‘cinasa regulada por señal extracelular’; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor ‘factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos’; ICAM-1: intercellular adhesion molecule 1 ‘molécula de adhesión intercelular 1’; IFN: interferón; IL: interleucina; JAM: junctional adhesion molecules ‘moléculas de adhesión para la unión’; JNK: c-jun N-terminal kinase; LFA-3: lymphocyte function-associated antigen 3 ‘antígeno asociado a la función linfocitaria 3’; LTB4: leucotrieno B-4; Mac-1: macrophage adhesion molecule 1; MAPK: mitogen active protein kinase ‘mitógeno activador de proteincinasa’; MDR1: multidrug resistance protein 1 ‘proteína de resistencia a múltiples fármacos 1’; MPR1: multidrug resistance associated protein 1; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced ‘dinucleotido de nicotinamida y adenina, fosfato reducido’; NF-κ-B: nuclear factor-kappa B ‘factor nuclear kappa B’; PGE2: prostaglandina E-2; PGF1a: prostaglandina F-1a; TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1 ‘molécula de adhesión a célula vascular’." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos y características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mecanismos de acción de macrólidos en las células huésped</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción mucoide y propiedades reológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menor secreción, mayor elasticidad y movimiento ciliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Funcionalidad de las células del sistema inmunitario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución en neutrófilos y macrófagos de la quimiotaxis, la migración y de la activación celular. Aumento de apoptosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de la expresión de moléculas de adherencia celular: Mac-1, ICAM-1, beta-2-integrinas (CD11b/CD18), E-selectina, LFA-3 y VCAM-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción de citocinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de IL-1β, IL-6, IL-8, IL-4, IL-5, TNF-α, IFN-γ, PGF1α, PGE2 y GM-CSF. Sin alteración de IL-2 y LTB4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Producción de especies oxidantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de anión superóxido, NADPH oxidasa y nitroso-sintasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Factores de transcripción nuclear y vías de regulación génica</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteración de la unión a ADN de NF-κ-B y AP-1, promotores de genes de citocinas proinflamatorias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibición en la expresión de genes de proteínas mucoides vía ERK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vías metabólicas de señalización intracelulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteración de la vía de proteincinasas (MAPK): JNK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Transportadores de la membrana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento de la expresión de MPR1 y MDR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uniones celulares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Incremento en la expresión de moléculas tight junctions: claudins, occludins y JAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticuerpos plasmáticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efecto en BPI-ANCA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mecanismos de acción de macrólidos en poblaciones bacterianas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efectos en Pseudomonas aeruginosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteración de factores de virulencia: disminución de producción de biofilm (biocapa) y menor movilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteración del sistema quorum sensing (sistema de percepción por quorum): reducción de la transcripción de genes implicados (lasI y rhlR). Menor expresión de proteínas de estrés (Gro-ELK) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262721.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos de acción implicados en la actividad antiinflamatoria de los macrólidos" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ΔFEV1: diferencia entre final e inicio del volumen espiratorio forzado del primer segundo; ΔFVC: diferencia entre final e inicio de la capacidad vital forzada; ATB: antibiótico; AZM: azitromicina; DE: desviación estándar; IL: interleucina; IMC: índice de masa corporal; i.v.: intravenoso; LBP: proteína de unión a lipopolisacárido; ND: no datos; PCR: proteína C reactiva." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N.o de pacientes; edad media (intervalo ±DE) en años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco; posología; duración media (intervalo) en meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados y comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Jaffé et al, 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69">69</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, no aleatorizado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7; 12,1 (5,8–16,8)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; ND; 7,2 (3,6–14,4)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 11% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFVC: 11,3% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anstead et al, 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70">70</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, no aleatorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20; ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/48h; 9,4 (2–18)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 21% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efectos adversos destacables \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anstead et al, 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71">71</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, no aleatorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14; 24 (12–36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/48h; 22,3 (16–33)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1:18,9%; ΔFVC: 10,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin alteración de peso, colonización ni patrón de resistencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pirzada et al, 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72">72</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo, casos y controles</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36; ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día; 9,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 5,9%; ΔFVC: 9,4% (respecto al grupo control) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor incremento de peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ordoñez et al, 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83">83</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, simple ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10; ND (19–26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claritromicina; 500mg/12h; 1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin cambios en FEV1, FVC ni en los marcadores de la inflamación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hansen et al, 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73">73</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50; 30,1 (18,1–53,8)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día; 8 (4–12)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 1,07%; ΔFVC: 0,97%</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Wolter et al, 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76">76</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60; 27,9 (18–44) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día; 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 3,6%: ΔFVC: 5,7% (respecto al grupo control) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En el grupo con AZM: menos ciclos de ATB i.v., menos días de ATB i.v. y mejor calidad de vida. Descenso de PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Equi et al, 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77">77</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, grupos cruzados, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41; 13,8 (8,1–18,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día (si≤40kg) y 500mg/día (si >40kg); 6</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1 (respecto al grupo control): 5,4%. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En el grupo con AZM: menos ciclos de antibióticos orales; sin cambios en los marcadores de inflamación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pirzada et al, 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74">74</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo, casos y controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20; 18,6 (ND) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día; 21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 17,6% y ΔFVC: 16,4% (respecto al grupo control). En el grupo con AZM: menos exacerbaciones graves y mayor incremento de peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Saiman et al, 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78">78</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">185; 20,4 (ND) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día, 3 días a la semana (si ≤40 kg) o 500mg/día 3 días a la semana (si>40kg); 5,6</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La colonización por Pseudomonas aeruginosa es criterio de inclusión. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: 6,2%; ΔFVC: 5% (respecto al grupo placebo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En el grupo con AZM: menos exacerbaciones, menor estancia hospitalaria, mayor incremento de peso y sin cambios en marcadores de infamación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hansen et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75">75</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Observacional, prospectivo, estudio de cohortes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">45; 29 (17,5–50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día; 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejora del estado nutricional e IMC; mejora en FEV1 y FVC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ cepas P. aeruginosa mucosas; ↓ PCR; sin cambios en tratamiento ATB. Escasos efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clement et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80">80</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">82; 11 (±3,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día, 3 días a la semana (si≤40kg) o 500mg/día 3 días a la semana (si>40kg); 12</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1 sin diferencias significativas entre los 2 grupos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ n.o de exacerbaciones en grupo de AZM y subgrupo colonizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ n.o de ATB oral en grupo de AZM y subgrupo colonizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin efectos adversos destacados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Steinkamp et al, 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82">82</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38; 23,7 (±7,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="5" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 20–29kg: 500mg, 30–39kg: 750mg, 40–49kg: 1.000mg, ≥50kg: 1.250mg. Una vez/semana; 8</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La colonización por Pseudomonas aeruginosa es criterio de inclusión. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ΔFEV1: −3,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ en marcadores de inflamación: PCR, IL-8 y LBP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ de cultivos de P. aeruginosa y alginato en esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejora en calidad de vida. Escasos efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262719.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios realizados con macrólidos en pacientes con fibrosis quística" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AZM: azitromicina; DE: desviación estándar; FEV1: forced expired volumen in first second ‘volumen espiratorio forzado del primer segundo’; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; ND: no datos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N.o de pacientes; edad media (intervalo ±DE) en años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco; posología; duración media (±DE) en meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados y comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Koh et al, 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100">100</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aleatorizado, doble ciego, placebo controlado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25; 13 (±2,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Roxitromicina; 4mg/kg/12h; 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de la reactividad de la vía respiratoria (test de metacolina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tsang et al, 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98">98</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aleatorizado, doble ciego, placebo controlado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21; 54,28 (35–75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritromicina; 500mg/12h; 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1 y FVC; disminución en el volumen de esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Davies et al, 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99">99</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prospectivo, abierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39; 51,6 (18–77) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 500mg/día ×6 días, seguido de 250mg/día por 6 días y continúa con 250mg/3×semana; 20 (±10,1)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ síntomas y esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de la espirometría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cymbala et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102">102</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aleatorizado, abierto, cruzado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11; ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 500mg/2 veces por semana; 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ volumen de esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Yalcin et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101">101</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aleatorizado, placebo controlado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34; 12,5 (9–16) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claritromicina; 15mg/kg/día; 3</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ volumen de esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↓ marcadores de esputo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anwar et al, 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105">105</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo, abierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56; 63 (±12,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día, 3 días a la semana; 9,1 (±7,5)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1, disminución de la frecuencia de exacerbaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución clínicamente significativa de cultivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seis abandonos por efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262720.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios realizados con macrólidos en pacientes con bronquiectasias" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ARNm: ácido ribonucleico mensajero; AZM: azitromicina; BAL: labado broncoalveolar; DE: desviación estándar; FEV1: forced expired volumen in first second ‘volumen espiratorio forzado del primer segundo’; FVC: forced vital capacity ‘capacidad vital forzada’; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IL: interleucina; inh-mTOR: mammalian target of rapamycin ‘diana de mamíferos para rapamicina’; ND: no datos; VPN: valor predictivo negativo." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño del estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N.o de pacientes; edad media (intervalo ±DE) en años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco; posología; duración media (intervalo) en meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados y comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gerhardt et al, 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108">108</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6; 39,6 (23–53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día ×5 días, seguido de 250mg/3×semana; 3,19 (1,63–4,76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1 del 17,1% (absoluto de 0,5l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Verleden et al, 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109">109</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8; 36 (5–61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día por 5 días, seguido de 250mg/3 veces por semana; 5,95 (2,8–8,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1 del 18,3% (absoluto de 0,328l) a las 12 semanas; del 22,0% (absoluto de 0,353l) a las 24 semanas; del 33,3% (absoluto de 0,533l) a las 36 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Khalid et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110">110</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8; 36 (18–63) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 500mg/día por 3 días, seguido de 250mg/3 veces por semana; 2,8</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1 del 20,58% (absoluto de 280ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FVC del 21,57% (absoluto de 410ml). Sin efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Yates et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111">111</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20; 38 (17–59) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/48h; 3–11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ de FEV1 a los 3 meses de 110ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Shitrit et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114">114</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11; 53,5 (40–67) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/3 veces por semana; 10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No se encuentran mejoras en la función pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Stover et al, 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib118">118</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6; 63,3 (±7,11) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Claritromicina; 250mg/12h por 2 meses, seguido de 250mg/24h; 3–6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa. Mejoras clínicas y radiológicas mantenidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un abandono por rash cutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Angel et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115">115</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8; ND \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; dosis no especificada; 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No se encuentran mejoras en la función pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Verleden et al, 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112">112</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14; 47,7 (±12,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/día por 5 días, seguido de 250mg/3 veces por semana; 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">↑ FEV1, ↓ neutrófilos, ARNm e IL-8. Correlación de los resultados en función de la neutrofilia previa en BAL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gottlieb et al, 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113">113</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Abierto, prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81; 47 (±12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AZM; 250mg/3 veces por semana; 16,36 (±5,5)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El 30% de pacientes con mejoras a los 6 meses. Neutrofilia <20%, VPN del 91% para fracaso terapéutico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FEV1 inicial y uso de inh-mTOR (sirolimus y everolimus) predictores positivos para progresión de la enfermedad. IBP y respuesta a los 3 meses predictores negativos para la progresión de la enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab262718.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios realizados con macrólidos en pacientes con síndrome de bronquiolitis obliterante" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:140 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Drug therapy reviews: Antimicrobial spectrum, pharmacology and therapeutic use of erythromycin and its derivatives" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hosp Pharm" "fecha" => "1979" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "1185" "paginaFinal" => "1189" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] 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Revisión

Utilidad de los macrólidos como antiinflamatorios en las enfermedades respiratorias

Usefulness of Macrolides as Anti-Inflammatories in Respiratory Diseases

Daniel Sevilla-Sáncheza,

Corresponding author

danielsevillasanchez@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Dolors Soy-Munera,b, N.. Néstor Soler-Porcarb,c

a Servicio de Farmacia, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

b CIBER de Enfermedades Respiratorias, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

c Servicio de Neumología, Institut Clínic del Tórax, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

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El primer macr&#243;lido &#40;eritromicina&#41; posee actividad antibacteriana sobre la mayor parte de cocos grampositivos y algunos anaerobios y bacilos grampositivos&#46; Los bacilos gramnegativos son intr&#237;nsecamente resistentes a eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de nuevos macr&#243;lidos&#44; como claritromicina y azitromicina&#44; ha permitido disponer de nuevas opciones terap&#233;uticas en las infecciones bacterianas&#44; en general&#44; poco sensibles a otros antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas de los macr&#243;lidos&#44; como volumen de distribuci&#243;n elevado y acumulaci&#243;n intracelular&#44; permiten alcanzar concentraciones tisulares elevadas&#44; que en las v&#237;as respiratorias son del orden de 50 a 100 veces superiores a las concentraciones plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; La claritromicina presenta tambi&#233;n actividad frente a <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span> sp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> sp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma</span> sp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium avium complex</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span>&#46; A diferencia de la eritromicina&#44; la azitromicina presenta actividad frente a la mayor&#237;a de los g&#233;rmenes gramnegativos&#44; incluyendo aerobios&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Haemophillus</span> sp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Moraxella</span> sp&#46; o <span class="elsevierStyleItalic">Neisseria</span> sp&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; los macr&#243;lidos presentan una actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora&#44; mostrada in vivo e in vitro&#44; en modelos animales y humanos y en diferentes situaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Estas otras propiedades les confieren a los macr&#243;lidos un papel diferente a las cl&#225;sicas utilidades como antibi&#243;ticos y nuevas posibilidades terap&#233;uticas&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de acci&#243;n</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n no est&#225;n del todo definidos los mecanismos de acci&#243;n exactos por los que los macr&#243;lidos presentan esta actividad antiinflamatoria&#44; si bien se conoce que act&#250;an en diversos mecanismos moleculares&#44; celulares y bacterianos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos de los macr&#243;lidos en las c&#233;lulas hu&#233;sped incluyen alteraciones en las propiedades reol&#243;gicas y en la producci&#243;n mucoide&#46; En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego y placebo controlado&#44; en el que se administr&#243; claritromicina a dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a durante 8 semanas a una poblacion de 31 pacientes con hipersecreci&#243;n mucosa asociada a bronquitis cr&#243;nica&#44; a bronquiectasias o a panbronquiolits difusa&#44; se observ&#243; en casi el 50&#37; de los pacientes no s&#243;lo una disminuci&#243;n de la producci&#243;n y la secreci&#243;n mucosa&#44; sino tambi&#233;n un incremento del aclaramiento ciliar junto con una mayor facilidad en la expectoraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Otros estudios mostraron datos similares al utilizar claritromicina a dosis de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante un per&#237;odo de 7 d&#237;as&#44; con un aumento en la producci&#243;n de esputo en el 38&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estos mismos efectos se hab&#237;an descrito previamente para eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; los macr&#243;lidos interfieren en la funci&#243;n de los neutr&#243;filos y los macr&#243;fagos del tracto respiratorio&#44; lo que altera los procesos de quimiotaxis&#44; la migraci&#243;n y la activaci&#243;n celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Estas alteraciones afectan a la supervivencia celular&#44; ya que la azitromicina&#44; la claritromicina y la roxitromicina inducen apoptosis de linfocitos y neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;16</span></a>&#46; Las mol&#233;culas implicadas en los procesos de adherencia tambi&#233;n ven alterada su funci&#243;n&#44; ya que la eritromicina&#44; la roxitromicina y la claritromicina son capaces de disminuir su expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;20</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de citocinas proinflamatorias est&#225; disminuida tras la administraci&#243;n de macr&#243;lidos&#46; Diversas interleucinas &#40;IL&#41; con un reconocido papel en la inflamaci&#243;n&#44; como la IL-1&#44; la IL-6 o la IL-8&#44; entre otras&#44; tienen claramente inhibida su expresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib21"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;26</span></a>&#46; Otros mediadores inflamatorios de fase aguda que tambi&#233;n tienen reducida su expresi&#243;n son el TNF-&#945; y el IFN-&#947;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib27"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el efecto de los macr&#243;lidos en la expresi&#243;n de leucotrienos o factores de crecimiento celular no parece ser de relevancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; diversas especies con potencial oxidante que forman parte de la inmunidad innata de los neutr&#243;filos&#44; como el ani&#243;n super&#243;xido o el &#243;xido n&#237;trico&#44; tambi&#233;n se encuentran disminuidas por acci&#243;n de la eritromicina&#44; la claritromicina y la roxitromicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32&#8211;35</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos efectos en la disminuci&#243;n de los mediadores tendr&#237;an su origen en la alteraci&#243;n que los macr&#243;lidos causan en la uni&#243;n de diversos factores de transcripci&#243;n nuclear&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">nuclear factor-kappa B</span> &#40;NF-&#954;-B&#44; &#8216;factor nuclear kappa B&#8217;&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">activator protein-1</span> &#40;AP-1&#44; &#8216;activador de prote&#237;na 1&#8217;&#41;&#44; en la uni&#243;n al ADN de los promotores de los genes implicados&#44; y se especula que la deficiencia de glutati&#243;n podr&#237;a activar estos mecanismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib36"><span class="elsevierStyleSup">36&#8211;40</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; como las prote&#237;nas cinasas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen active protein kinases</span>&#41;&#44; tambi&#233;n podr&#237;a inhibir la expresi&#243;n de los genes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;lidos inducen la expresi&#243;n de transportadores celulares&#44; como azitromicina administrada &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; durante un mes&#44; que induce la expresi&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">multidrug resistance-associated protein-1</span>&#46; Este transportador pertenece a la clase <span class="elsevierStyleItalic">adenosine triphosphate binding cassette</span> &#40;ATP <span class="elsevierStyleItalic">binding cassette&#44;</span> &#8216;adenosintrifosfato <span class="elsevierStyleItalic">binding cassette</span>&#8217;&#41;&#44; la misma clase a la que pertenecen los transportadores de iones cloruro <span class="elsevierStyleItalic">cystic fibrosis transmembrane conductance regulator</span> &#40;CFTR&#44; &#8216;prote&#237;na reguladora de la conductabilidad&#8217;&#41;&#44; que se encuentran alterados en la fibrosis qu&#237;stica &#40;FQ&#41;&#46; Al tratarse de transportadores que act&#250;an con mecanismos de acci&#243;n similares&#44; la expresi&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">multidrug resistance-associated protein-1</span> supondr&#237;a un mecanismo compensador en el transporte de iones cloruro&#44; y as&#237; suplir los transportadores CFTR da&#241;ados&#44; lo que tiene un resultado final de un beneficio cl&#237;nico evidente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45&#8211;58</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La azitromicina tambi&#233;n altera la uni&#243;n entre las c&#233;lulas&#46; Las uniones herm&#233;ticas o <span class="elsevierStyleItalic">tight junctions</span> est&#225;n localizadas en la membrana de las c&#233;lulas epiteliales y forman parte de la barrera que regula el movimiento de iones y solutos a trav&#233;s de ellas&#46; La azitromicina induce la formaci&#243;n de las prote&#237;nas que forman las <span class="elsevierStyleItalic">tight junctions</span>&#44; efecto que la eritromicina no parece presentar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha estudiado el efecto de la azitromicina sobre los <span class="elsevierStyleItalic">antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against bactericidal permeability-increasing protein</span> &#40;BPI-ANCA&#41;&#46; La BPI es una prote&#237;na asociada a la membrana de los neutr&#243;filos que le confiere propiedades bactericidas y antiendotoxinas&#46; Los anticuerpos anti-BPI se encuentran elevados en los pacientes con FQ&#44; y anulan estos efectos defensivos&#44; lo que se correlaciona con un deterioro de la funci&#243;n pulmonar y una mayor colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#46; La hip&#243;tesis de que los macr&#243;lidos pueden disminuir los BPI-ANCA se ha estudiado en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; doble ciego y controlado con placebo de 3 meses de duraci&#243;n&#44; en el que se administr&#243; azitromicina &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana&#41; a 18 pacientes con FQ&#44; y no se pudo demostrar efecto significativo en la disminuci&#243;n de los BPI-ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos que ejercen los macr&#243;lidos sobre las poblaciones bacterianas y que permiten explicar su acci&#243;n antiinflamatoria son la alteraci&#243;n de los factores de virulencia y los mecanismos de comunicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; uno de los mecanismos que confiere resistencia a las defensas naturales del hu&#233;sped y menor sensibilidad a la acci&#243;n de antibi&#243;ticos es la formaci&#243;n de una capa externa protectora compuesta de alginatos&#44; tambi&#233;n llamada &#8220;<span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span>&#8221;&#46; La claritromicina y la azitromicina inhiben el acoplamiento y retardan la formaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; La formaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> y los factores de virulencia en <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> est&#225;n controlados por un sistema de comunicaci&#243;n entre bacterias conocido como <span class="elsevierStyleItalic">quorum sensing</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib55"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a>&#46; Los macr&#243;lidos inhiben varios de los genes implicados en la expresi&#243;n de prote&#237;nas de este sistema&#44; por ejemplo&#44; la azitromicina reduce la transcripci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">lasI</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">rhlR</span> y tambi&#233;n ciertas prote&#237;nas de estr&#233;s&#44; como Gro-ELK&#44; lo que conlleva una menor movilidad bacteriana&#44; un incremento de la susceptibilidad a la fagocitosis y una mayor mortalidad bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib57"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#46; Otros mecanismos propios de los macr&#243;lidos y que est&#225;n implicados en la alteraci&#243;n de la formaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> incluyen la inhibici&#243;n del ciclo de la guanosino-difosfo-D-manosa-deshidrogenasa y la alteraci&#243;n de las fimbrias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60&#8211;62</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efecto antiinflamatorio de los macr&#243;lidos y su utilidad en las enfermedades respiratorias</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que los macr&#243;lidos se empezaron a utilizar en la d&#233;cada de 1970 en el tratamiento del asma y tras los espectaculares resultados obtenidos en los pacientes afectados de panbronquiolitis difusa &#40;PBD&#41;&#44; su uso como tratamiento antiinflamatorio se extendi&#243; a otras enfermedades respiratorias&#44; como la FQ&#44; la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41;&#44; las bronquiectasias y el s&#237;ndrome de bronquiolitis obliterante &#40;BOS&#44; <span class="elsevierStyleItalic">bronchiolitis obliterans syndrome</span>&#41;&#44; entre otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46;</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Panbronquiolitis difusa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PBD es una enfermedad respiratoria cr&#243;nica de etiolog&#237;a desconocida&#44; descrita casi exclusivamente en varones adultos de Jap&#243;n&#44; que presenta numerosas similitudes con la FQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Se caracteriza por una inflamaci&#243;n cr&#243;nica de las v&#237;as respiratorias junto con una destrucci&#243;n progresiva del par&#233;nquima pulmonar&#46; Los microorganismos que colonizan inicialmente las v&#237;as respiratorias de estos pacientes son <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus influenzae</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#46; Posteriormente&#44; se a&#237;sla hasta en el 70&#37; de los pacientes <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> con fenotipo mucoide&#44; lo que conlleva una supervivencia a los 5 a&#241;os de s&#243;lo un 8&#37;&#46; Al introducir eritromicina oral al tratamiento convencional&#44; la mortalidad disminuye sustancialmente y la supervivencia aumenta hasta el 92&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib64"><span class="elsevierStyleSup">64&#8211;67</span></a>&#46; La claritromicina tambi&#233;n ha demostrado su utilidad en esta enfermedad con unos resultados similares a los descritos por eritromicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib68"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fibrosis qu&#237;stica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FQ se caracteriza por una alteraci&#243;n o una ausencia de la CFTR que regula el paso del i&#243;n cloruro a trav&#233;s de la superficie de las c&#233;lulas epiteliales&#46; Esto hace que las secreciones gastrointestinales y respiratorias sean m&#225;s viscosas y espesas&#44; por lo que obliteran estas v&#237;as&#44; y favorecen las infecciones y la aparici&#243;n de lesiones por mediaci&#243;n de productos inflamatorios y t&#243;xicos bacterianos&#46; Los pat&#243;genos que dominan en las etapas iniciales de la enfermedad son <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span>&#46; En fases m&#225;s avanzadas&#44; la colonizaci&#243;n es por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; predominante de tipo mucoide &#40;productores de <span class="elsevierStyleItalic">biofilms</span>&#41;&#46; El sistema inmunitario concentra la presencia de una gran cantidad de neutr&#243;filos en las v&#237;as a&#233;reas que desencadenan una gran respuesta inflamatoria con la producci&#243;n de citocinas y productos oxidantes que da&#241;an el par&#233;nquima pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de macr&#243;lidos en la FQ se basa en los resultados obtenidos en pacientes con PBD y las numerosas similitudes que ambas enfermedades comparten<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> recoge los principales estudios cl&#237;nicos realizados con macr&#243;lidos en FQ&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que Jaffe et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> publicaran el primer estudio del que se tiene constancia formal de la aportaci&#243;n de un macr&#243;lido &#40;azitromicina&#41; en el tratamiento de la FQ se han publicado nuevos resultados del uso de macr&#243;lidos&#46; Diversos estudios observacionales del uso de azitromicina en FQ<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70&#8211;75</span></a> muestran una mejora de la funci&#243;n pulmonar en el <span class="elsevierStyleItalic">forced expired volumen in first second</span> &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#8216;volumen espiratorio forzado del primer segundo&#8217;&#41; con incrementos desde un 1&#44;07<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> hasta un 21&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; Existe tambi&#233;n un incremento generalizado de la <span class="elsevierStyleItalic">forced vital capacity</span> &#40;FVC&#44; &#8216;capacidad vital forzada&#8217;&#41; desde un 0&#44;97 hasta un 16&#44;4&#37;&#44; aunque no siempre con significaci&#243;n estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; &#218;nicamente en uno de los estudios la ausencia de colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> no fue criterio de exclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y&#44; aunque existen resultados positivos &#40;mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar e incremento en el peso de los pacientes&#41;&#44; los resultados del estudio se presentan globalmente sin un an&#225;lisis por subgrupo de los pacientes no colonizados&#46; Estos estudios muestran otros resultados interesantes&#44; como&#58; i&#41; el incremento generalizado tanto del peso como del &#237;ndice de masa corporal&#59; ii&#41; la disparidad en cuanto a los controles microbiol&#243;gicos&#44; ya que si bien algunos estudios no muestran alteraci&#243;n en la flora habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#44; otros muestran un descenso significativo de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> morfotipo mucoide en muestras de esputo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73&#44;75</span></a>&#44; disminuci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> o aumento de <span class="elsevierStyleItalic">Stenotrophomonas maltophilia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; y iii&#41; los efectos en la disminuci&#243;n de los s&#237;ntomas de agudizaci&#243;n y el uso de antibi&#243;ticos intravenosos difieren entre los que muestran un efecto positivo&#44; menos exacerbaciones y menos antibi&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> y aqu&#233;llos en los que no existe alteraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Cabe destacar que en ninguno de estos estudios se detectaron efectos secundarios importantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que Wolter et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> presentaran los resultados de su estudio&#44; han sido 5 los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados&#44; doble ciego y placebo controlados que se han publicado con el uso de azitromicina en la FQ&#46; Las poblaciones estudiadas corresponden principalmente a pacientes j&#243;venes y a menores de edad&#44; y s&#243;lo un estudio se realiz&#243; en pacientes adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; La colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> es criterio de inclusi&#243;n solamente en 2 de los trabajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;82</span></a>&#44; mientras que en el resto de los estudios no se tiene en cuenta este estado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77&#44;80</span></a>&#46; Las dosis de macr&#243;lidos utilizadas en todos ellos son similares&#58; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de azitromicina 3 veces por semana si el paciente pesa menos de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg si el peso es mayor de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; aunque en el estudio realizado s&#243;lo en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> no se ajusta la dosis seg&#250;n el peso y todos los pacientes reciben la dosis fija de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Excepcionalmente&#44; el estudio de Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> es el &#250;nico que utiliza una posolog&#237;a &#250;nica semanal y ajustada seg&#250;n peso&#58; 20&#8211;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#59; 30&#8211;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#59; 40&#8211;49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; y mayor o igual a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg &#40;1&#46;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En referencia a los resultados&#44; se observa la mejora de la funci&#243;n pulmonar en 3 de los estudios con un incremento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y de la FVC en 2 de estos estudios&#46; En otros 2 estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;82</span></a> no se hallan diferencias significativas en ninguno de estos 2 par&#225;metros en comparaci&#243;n con placebo&#46; En concreto&#44; en uno de &#233;stos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se observa una tendencia a la inversa al disminuir la funci&#243;n pulmonar respecto a la basal&#44; si bien esto puede justificarse por el hecho de que el estudio se inicia inmediatamente despu&#233;s de recibir un ciclo de antibi&#243;ticos&#44; a diferencia del resto de los estudios&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los ensayos coinciden en que el uso de azitromicina permite reducir no s&#243;lo el n&#250;mero de agudizaciones&#44; sino tambi&#233;n el n&#250;mero de ciclos de tratamiento antibi&#243;tico utilizados&#44; lo que implica una disminuci&#243;n de la estancia hospitalaria de 3 a 5 d&#237;as aproximadamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;78</span></a>&#46; Los efectos del tratamiento en el estado nutricional s&#243;lo muestran un ligero incremento del peso &#40;0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; respecto a placebo en uno de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; La mejora en la calidad de vida de los pacientes se observ&#243; en 3 de los ensayos con escalas de valoraci&#243;n diversas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;78&#44;82</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los mecanismos de acci&#243;n implicados&#44; 2 de los estudios documentan una disminuci&#243;n en la prote&#237;na C reactiva en el grupo tratado con azitromicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;82</span></a>&#44; mientras que otros no encuentran diferencias en la producci&#243;n de IL-8 respecto a los pacientes con placebo&#44; aunque s&#237; las encuentran en la producci&#243;n de elastasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span></a>&#46; Dos de los ensayos reportan efectos adversos principalmente a nivel gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;78</span></a>&#46; En este aspecto&#44; cabe destacar que la azitromicina en el estudio de Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#44; en el que se administra en dosis &#250;nica semanal&#44; no presenta mayores efectos adversos que en los otros estudios&#44; como era de esperar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto el efecto del tratamiento sobre la flora bacteriana&#44; s&#243;lo el estudio de Saiman et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> informa que el empleo de azitromicina a largo plazo produce la aparici&#243;n de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> meticilin sensibles &#40;menos del 10&#37; de los pacientes&#41;&#44; mientras que en la colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> no se observa alteraci&#243;n&#46; En cambio&#44; Steinkamp et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> apuntan una reducci&#243;n del 25&#37; de cultivos positivos por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> en esputo despu&#233;s de 8 semanas de tratamiento con azitromicina as&#237; como una ligera disminuci&#243;n en los cultivos positivos por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la heterogeneidad observada en la respuesta al tratamiento&#44; Saiman et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> decidieron estudiar la relaci&#243;n entre la respuesta cl&#237;nica al tratamiento y el fenotipo in vitro de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> en un subgrupo formado por 41 de los 81 pacientes que incluyeron en el ensayo y que presentaban mayor variabilidad de respuesta a azitromicina &#40;incrementos de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#62;10&#37; o descensos &#60;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Se observ&#243; que el fenotipo que cumpl&#237;a el criterio para seleccionarse como &#8220;cambio de fosfolipasa C&#8221; se correlacionaba con los posibles resultados obtenidos en la cl&#237;nica&#44; con una correlaci&#243;n significativa con el cambio del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y en el n&#250;mero y la duraci&#243;n de las agudizaciones&#44; por lo que los autores concluyen que identificar previamente los fenotipos fosfolipasa C contribuir&#237;a a mejorar los efectos cl&#237;nicos de la azitromicina en los pacientes con FQ dada la correlaci&#243;n de este fenotipo con la mejor&#237;a en los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar&#46; De la misma manera&#44; Clement et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> al realizar la estratificaci&#243;n de los resultados demuestran que la subpoblaci&#243;n de pacientes con FQ que carecen de colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> por estar en las primeras etapas de la enfermedad tambi&#233;n es candidata a beneficiarse de las mejor&#237;as cl&#237;nicas del uso de azitromicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias en la posolog&#237;a se han estudiado en un ensayo cl&#237;nico&#44; doble ciego&#44; realizado en 208 pacientes j&#243;venes &#40;edad media de 21&#44;2 a&#241;os&#41; con FQ que se aleatorizan a recibir azitromicina diaria &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; o una &#250;nica dosis semanal &#40;1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; durante 6 meses&#46; No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; a la FVC&#44; al n&#250;mero de ingresos&#44; a los d&#237;as de hospitalizaci&#243;n&#44; a la calidad de vida ni a la poblaci&#243;n bacteriana en los cultivos&#46; Tan s&#243;lo en los pacientes de menor edad se produjeron mejoras significativas respecto al peso y a la altura en el grupo de tratamiento diario&#46; Los pacientes con dosis &#250;nica semanal presentaron mayores efectos secundarios gastrointestinales respecto al otro grupo&#44; y cabe destacar que 5 pacientes infectados por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> desarrollaron resistencias a la azitromicina durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib81"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#243;lo un &#250;nico estudio ha evaluado el efecto de la claritromicina en FQ&#46; Tras 6 semanas de tratamiento no se hallaron mejoras significativas en la funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y FVC&#41; ni en los diferentes marcadores de inflamaci&#243;n&#46; S&#243;lo un paciente present&#243; una mejor&#237;a cl&#237;nicamente significativa en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y result&#243; tener un mayor ajuste de la dosis de inmunoglobulinas &#40;Ig&#41; para <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span>&#44; por lo que en este caso parece que la mejor&#237;a mostrada no se atribuye al efecto antiinflamatorio &#40;sin cambios en marcadores de inflamaci&#243;n&#41;&#44; sino al efecto antibi&#243;tico de los macr&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asma</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es a principios de los a&#241;os 70 cuando se prob&#243; el efecto de los macr&#243;lidos como agentes ahorradores de esteroides en un ensayo cl&#237;nico doble ciego y de grupos cruzados&#44; en el que comparaban troleandomicina con placebo en 74 pacientes con asma grave dependiente de corticoides&#46; Presentaron mejora cl&#237;nica dos tercios de los pacientes con reducci&#243;n en producci&#243;n de esputo&#44; mejora de la funci&#243;n pulmonar&#44; disminuci&#243;n de la necesidad de broncodilatadores y mejora en la evaluaci&#243;n subjetiva de su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib63"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2005 se publican los resultados de una revisi&#243;n Cochrane<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> que recoge los datos de 7 estudios que seleccionaron en total a 416 pacientes participantes&#46; Se evaluaron s&#243;lo aquellos estudios que cumpl&#237;an los siguientes criterios de inclusi&#243;n&#58; i&#41; ensayos cl&#237;nicos controlados aleatorizados y doble ciego&#59; ii&#41; pacientes &#40;ni&#241;os o adultos&#41; con asma cr&#243;nica y de gravedad variable &#40;leve&#44; intermitente&#44; moderada y grave&#41;&#59; iii&#41; en tratamiento con macr&#243;lidos &#40;claritromicina en 3 estudios&#44; roxitromicina en 2 estudios y troleandomicina en otros 2 estudios&#41; durante m&#225;s de 4 semanas&#44; y iv&#41; que eval&#250;en los s&#237;ntomas asm&#225;ticos y al menos una de las siguientes medidas como resultado primario de la funci&#243;n pulmonar&#58; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; FVC y flujo espiratorio m&#225;ximo&#46; Los resultados en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> muestran que no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los macr&#243;lidos y el placebo para los estudios de grupos cruzados&#44; y la estimaci&#243;n del efecto agrupado para los 2 ensayos de grupos paralelos no fue significativa&#46; Los resultados para la FVC no muestran diferencias estad&#237;sticamente significativas para los estudios cruzados&#46; En cuanto al consumo de corticoides&#44; tampoco se hallaron diferencias significativas&#46; Respecto a las medidas de los resultados secundarios&#44; en los s&#237;ntomas generales hubo una diferencia a favor del macr&#243;lido en la reducci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; y en cuanto a la tolerabilidad de los f&#225;rmacos&#44; no se inform&#243; de episodios adversos importantes en la funci&#243;n gastrointestinal&#44; hep&#225;tica ni de diferencias significativas en cuanto a la retirada de pacientes en los distintos grupos de tratamiento&#46; Los autores recuerdan que para la interpretaci&#243;n de los resultados obtenidos debe tenerse en cuenta que se han empleado diferentes tipos de intervenciones&#44; que se han incluido diferentes tipos de pacientes asm&#225;ticos &#40;seg&#250;n gravedad e infecci&#243;n cr&#243;nica por <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span>&#41; y que las medidas de los resultados son heterog&#233;neas entre los diferentes estudios&#44; pero que a pesar de estas limitaciones&#44; los estudios indican una cierta tendencia respecto a los efectos de los macr&#243;lidos sobre la reducci&#243;n de los s&#237;ntomas y la mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar&#44; como una mejor&#237;a en la puntuaci&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; una reducci&#243;n significativa de los marcadores de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica y una disminuci&#243;n de la hipersensibilidad bronquial&#46; Asimismo&#44; concluyen que de acuerdo con el n&#250;mero peque&#241;o de pacientes evaluados&#44; se necesitan estudios adicionales para establecer la eficacia de los macr&#243;lidos en esta enfermedad y&#44; en especial&#44; en algunos subgrupos de pacientes asm&#225;ticos&#44; como aqu&#233;llos con indicios de infecci&#243;n bacteriana cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posterior a esta revisi&#243;n&#44; se han publicado nuevos estudios con el uso de claritromicina y azitromicina en asma&#46; La claritromicina se ha estudiado en 2 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y doble ciego&#46; En el primero de ellos&#44; 45 pacientes con asma grave refractaria se aleatorizaron a recibir durante 8 semanas placebo o claritromicina &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#46; Los resultados mostraron una reducci&#243;n de IL-8 y del n&#250;mero de neutr&#243;filos&#44; sin observar cambios en el recuento de eosin&#243;filos&#46; Estos marcadores aumentaron hasta niveles basales 4 semanas despu&#233;s de suspender el tratamiento&#46; En cuanto a los par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; existe una disminuci&#243;n de los sibilantes y una mejor&#237;a en los &#237;ndices de calidad de vida en el grupo tratado&#44; pero no existen cambios en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> ni en la respuesta dependiente de la dosis a suero salino hipert&#243;nico&#46; En el an&#225;lisis por subgrupo &#40;asma no eosinof&#237;lica&#41;&#44; se observa una mayor reducci&#243;n de los marcadores de inflamaci&#243;n as&#237; como una mejor&#237;a superior en los &#237;ndices de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib85"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; En el segundo de los ensayos&#44; se evalu&#243; el efecto de la claritromicina &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en 2 tomas&#41; durante 5 d&#237;as en 43 ni&#241;os con exacerbaci&#243;n aguda del asma&#46; &#218;nicamente las concentraciones nasofar&#237;ngeas de TNF-&#945;&#44; IL-1&#946; e IL-10 se encuentran significativamente reducidas en el grupo de tratamiento a los 3 meses&#44; y se observa&#44; adem&#225;s&#44; una tendencia de mayor efecto en los pacientes con evidencia de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">C&#46; pneumoniae</span> o <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; pneumoniae</span>&#44; por lo que los autores concluyen que dados los resultados microbiol&#243;gicos&#44; el mecanismo inmunomodulador no debe ser completamente independiente de la actividad de claritromicina como agente antiinfeccioso para el tratamiento del asma&#46; En este estudio no se hallan diferencias en las citocinas en suero ni tampoco en las variables cl&#237;nicas&#58; disnea&#44; tos&#44; estertores&#44; sibilancias&#44; fiebre o escala de valoraci&#243;n del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La azitromicina se ha estudiado en 2 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados y doble ciego&#46; El primero de ellos&#44; realizado en 16 ni&#241;os&#44; no demostr&#243; despu&#233;s de 8 semanas de tratamiento diferencias significativas en la funci&#243;n pulmonar&#46; No obstante&#44; s&#237; mostr&#243; reducci&#243;n significativa del n&#250;mero de neutr&#243;filos y mejora en la hiperreactividad bronquial postinhalaci&#243;n de suero salino hipert&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib87"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; En el segundo de los estudios&#44; 45 pacientes con asma cr&#243;nica de gravedad variable se aleatorizaron a recibir azitromicina &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 3 d&#237;as consecutivos&#44; seguido de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana durante un total de 6 semanas &#91;o una cantidad id&#233;ntica de placebo&#93;&#41;&#46; Se observa que existe una mejora en los s&#237;ntomas de asma as&#237; como una disminuci&#243;n del uso de inhaladores de rescate en el grupo de azitromicina&#44; y se mantienen las mejoras a los 3 meses de la finalizaci&#243;n del tratamiento&#46; Los niveles basales de IgA anti-<span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span> elevados se asociaron positivamente a peores s&#237;ntomas del asma y&#44; aunque la mejora de los s&#237;ntomas de asma atribuibles a azitromicina en pacientes con elevado ajuste de dosis de IgA fue del 28 frente al 12&#37; de los pacientes con bajo ajuste de dosis de IgA&#44; no se alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica en las diferencias&#46; Tampoco fue significativa la disminuci&#243;n de las IgA anti-<span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span> tras el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de macr&#243;lidos en EPOC se han realizado con claritromicina&#44; azitromicina y eritromicina&#46; Los resultados muestran&#44; en general&#44; un efecto antiinflamatorio por&#58; i&#41; disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica y en esputo de citocinas&#44; como IL-8 y TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></a>&#44; y de otros mediadores&#44; como la lactoferrina&#44; la beta-2-microglobulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">mannose binding lectin</span>&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">surfactant protein D</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">alveolar macrophage mannose receptor</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#44; y ii&#41; cambios en la funci&#243;n celular&#44; como disminuci&#243;n de la degranulaci&#243;n y de los procesos oxidativos en neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib89"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; incremento en la expresi&#243;n de receptores de manosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib91"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; aumento de la capacidad fagoc&#237;tica de los macr&#243;fagos alveolares y reducci&#243;n de la apoptosis de las c&#233;lulas epiteliales bronquiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib92"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; No obstante&#44; estos resultados no se correlacionan con los de los estudios de Bernajee et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib93"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;95</span></a> realizados con claritromicina &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 3 meses&#41;&#44; dado que no prueban alteraci&#243;n en los niveles de citocinas inflamatorias ni en el n&#250;mero de las c&#233;lulas en esputo&#46; Sin embargo&#44; s&#237; encuentran correlaci&#243;n significativa entre el n&#250;mero total de neutr&#243;filos en esputo y los s&#237;ntomas respiratorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados favorables en la respuesta cl&#237;nica son escasos&#44; ya que &#250;nicamente los estudios de Wilkinson-Seemungal et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96&#44;97</span></a> realizados con eritromicina &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante un a&#241;o en 109 pacientes aleatorizados en un ensayo cl&#237;nico doble ciego y placebo controlado&#41; informan de una reducci&#243;n significativa en la incidencia de agudizaciones a pesar de no hallar diferencias significativas en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Igualmente&#44; no se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en determinados marcadores de inflamaci&#243;n&#58; IL-6&#44; IL-8 o prote&#237;na C reactiva&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bronquiectasias</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes estudios realizados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>&#41; con macr&#243;lidos muestran mejoras diversas en los par&#225;metros cl&#237;nicos&#44; y en todos ellos se aprecia una disminuci&#243;n de la producci&#243;n mucosa y de las caracter&#237;sticas purulentas de los esputos&#46; Las mejoras en las pruebas espirom&#233;tricas difieren entre&#58; i&#41; los estudios que prueban un incremento de la funci&#243;n pulmonar por mejoras en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; FVC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99&#44;105</span></a>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">maximum change in forced expired volumen in first second</span> &#40;&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1max</span>&#44; &#8216;cambio m&#225;ximo en el volumen espiratorio forzado del primer segundo&#8217;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">forced expiratory flow between 25&#37; and 75&#37; of forced vital capacity</span> &#40;FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8722;75</span>&#44; &#8216;flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75&#37; de la capacidad vital forzada&#8217;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#59; ii&#41; los estudios que muestran estabilizaci&#243;n de los diferentes par&#225;metros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#44; y iii&#41; los estudios en los que no se hallan diferencias respecto a los valores pretratamiento de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46; Los estudios realizados con azitromicina tambi&#233;n informan sobre la reducci&#243;n de agudizaciones&#44; la necesidad de antibi&#243;ticos parenterales y los reingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;102&#44;103</span></a> as&#237; como de la disminuci&#243;n de cultivos positivos de esputo en pacientes colonizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46; Las mejoras cl&#237;nicas asociadas al uso de claritromicina tambi&#233;n disminuir&#237;an el n&#250;mero de ingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib104"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; La roxitromicina produce un aumento significativo de la dosis necesaria de metacolina necesaria para producir una ca&#237;da del 20&#37; &#40;PD<span class="elsevierStyleInf">20</span>&#41; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En cuanto a los marcadores de inflamaci&#243;n&#44; tan s&#243;lo la azitromicina ha podido demostrar disminuci&#243;n de IL-8 en el <span class="elsevierStyleItalic">bronchoalveolar lavage</span> &#40;BAL&#44; &#8216;lavado broncoalveolar&#8217;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#44; mientras que el resto de los marcadores&#44; como IL-1&#44; IL-10&#44; TNF-&#945; y leucotrieno B<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;LTB<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; no muestran alteraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;101</span></a>&#46; Por otra parte&#44; el recuento de neutr&#243;filos y macr&#243;fagos no se ve alterado en esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#44; pero s&#237; existe disminuci&#243;n en el BAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">S&#237;ndrome de bronquiolitis obliterante</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras referencias al uso de macr&#243;lidos en esta enfermedad son de la d&#233;cada de 1990&#44; cuando Ichikawa et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib106"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a> utilizaron eritromicina a dosis bajas &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; durante 3&#8211;4 meses en 6 pacientes con s&#237;ndrome de bronquiolitis idiop&#225;tico no asociado a trasplante&#44; y obtuvieron unos buenos resultados cl&#237;nicos&#44; radiol&#243;gicos y fisiol&#243;gicos&#46; A ra&#237;z de los resultados obtenidos&#44; se introduce esta opci&#243;n terap&#233;utica &#40;eritromicina &#91;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#93;&#41; en las bronquiolitis postransplante y se observa una mejor&#237;a cl&#237;nica en los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; FVC&#44; <span class="elsevierStyleItalic">diffusing lung capacity for carbon monoxide</span> &#40;DLCO&#44; &#8216;capacidad de difusi&#243;n pulmonar del mon&#243;xido de carbono&#8217;&#41;&#44; pruebas de imagen y reducci&#243;n en la dosis de corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Los estudios posteriores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>&#41; muestran de forma general una mejora en la funci&#243;n pulmonar con incrementos del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108&#8211;113</span></a>&#44; de la FVC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> o bien el enlentecimiento de la progresi&#243;n negativa en estos par&#225;metros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; No obstante&#44; otros estudios no consiguen mostrar beneficio cl&#237;nico alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Destaca la correlaci&#243;n entre los niveles iniciales de neutr&#243;filos en BAL y la respuesta al tratamiento&#46; As&#237;&#44; una neutrofilia superior al 15&#37; en BAL tiene un valor predictivo positivo del 85&#37; para una respuesta significativa en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; mientras que valores de neutrofilia menores al 15&#37; en BAL tienen un valor predictivo negativo del 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; Otros estudios sit&#250;an estos valores en una neutrofilia del 20&#37; en BAL y el valor predictivo negativo del 91&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; Igualmente&#44; un r&#225;pido descenso en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> antes de iniciar el tratamiento y el uso de sirolimus como inmunodepresor en el trasplante son predictores positivos para la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; mientras que el uso de inhibidores de la bomba de protones y la respuesta al tratamiento a los 3 meses son predictores negativos para la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos beneficios cl&#237;nicos podr&#237;an estar relacionados con los propios mecanismos de acci&#243;n de los macr&#243;lidos&#58; por un lado&#44; al presentar un cierto efecto procin&#233;tico har&#237;an disminuir el reflujo gastroesof&#225;gico &#40;uno de los posibles mecanismos de acci&#243;n que contribuir&#237;an a la progresi&#243;n del BOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> y&#44; por otro lado&#44; al comportarse como inhibidores enzim&#225;ticos aumentar&#237;an las concentraciones plasm&#225;ticas de ciertos inmunodepresores &#40;tacrolimus&#41; y producir&#237;an una mayor tolerancia al aloinjerto con una reducci&#243;n de la progresi&#243;n de la bronquiolitis&#46; No obstante&#44; los estudios no muestran alteraciones a nivel gastrointestinal ni en las concentraciones plasm&#225;ticas de los inmunosupresores que permitan apoyar estas teor&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109&#44;111&#44;112&#44;114</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los marcadores de inflamaci&#243;n de los pacientes con bronquiolitis obliterante en tratamiento con azitromicina&#44; se observa una disminuci&#243;n de las concentraciones s&#233;ricas de IL-6&#44; monocitos&#44; CD14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib116"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#44; un menor recuento neutrof&#237;lico en el BAL&#44; una disminuci&#243;n de los valores de ARNm de IL-8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> y la reducci&#243;n del factor de estr&#233;s oxidativo 8-isoprostano y de la fosforilaci&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">mitogen active protein kinases</span> &#40;p38&#44; <span class="elsevierStyleItalic">c-jun N-terminal kinase</span> y <span class="elsevierStyleItalic">extracellular signal regulated kinase</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relacionado con el BOS&#44; los macr&#243;lidos tambi&#233;n se han probado en la neumon&#237;a organizativa &#40;anteriormente denominada como bronquiolitis obliterante con neumon&#237;a organizativa&#41;&#46; La claritromicina &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 2 meses&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h hasta completar 3&#8211;6 meses de tratamiento&#41; ha mostrado beneficios en las pruebas radiol&#243;gicas as&#237; como en la sintomatolog&#237;a&#44; aunque a uno de los pacientes se le retir&#243; el f&#225;rmaco por los efectos adversos&#46; Por lo que la claritromicina puede ser un tratamiento alternativo&#44; especialmente en aquellos casos en que los pacientes no toleran los corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib118"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46;</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos del tratamiento con macr&#243;lidos sobre la resistencia bacteriana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de antibi&#243;ticos a largo plazo puede condicionar la aparici&#243;n de resistencias bacterianas&#46; En el 2006 se publica el primer estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib119"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a> respecto a las resistencias y al uso de azitromicina a largo plazo en pacientes con FQ&#46; Para ello&#44; estudian retrospectivamente durante un per&#237;odo de 5 a&#241;os la susceptibilidad de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y de <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> sp&#46; a macr&#243;lidos en pacientes con FQ que recibieron azitromicina a largo plazo &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 3 d&#237;as a la semana si&#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg si&#60;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#46; Se incluy&#243; en el estudio a 155 pacientes con FQ&#44; con cultivos bien documentados &#40;edad media de 11&#44;7 a&#241;os&#41;&#46; De ellos&#44; el 41&#37; recib&#237;a tratamiento con azitromicina &#40;duraci&#243;n media de 397 d&#237;as&#41;&#46; Globalmente&#44; los resultados muestran que la proporci&#243;n de cultivos positivos para <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> se redujo significativamente de un 33 a un 25&#37;&#44; aunque la proporci&#243;n de cultivos positivos para <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> se mantuvo estable&#46; En el total de los pacientes con FQ&#44; tanto los tratados como los no tratados con azitromicina presentan una disminuci&#243;n de la colonizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y se mantiene la de <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> sp&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis por subgrupos&#44; el grupo tratado con azitromicina presentaba menos cultivos positivos&#44; pero la proporci&#243;n de cultivos por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> resistente al macr&#243;lido testado se increment&#243; en relaci&#243;n directa con los tratamientos largos&#46; Por el contrario&#44; el n&#250;mero de cultivos positivos a <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> resistente a macr&#243;lido testado aument&#243; por igual en los 2 grupos&#44; aunque este incremento estuvo m&#225;s marcado en el grupo tratado con azitromicina durante per&#237;odos largos de tiempo&#46; Estas alteraciones se mostraron independientes de ser o no portador de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46; Al comparar el grupo FQ con un grupo control&#44; la proporci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> resistente a eritromicina aument&#243; del 6&#44;9 al 53&#44;8&#37;&#44; mientras que en el grupo control permaneci&#243; constante&#46; Para <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span> sp&#46; los valores se incrementaron del 3&#44;7 al 37&#44;5&#37; y en los controles del 9&#44;4 al 26&#44;7&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; Tramper et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib120"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a> analizan los cultivos de esputo obtenidos de 100 pacientes con FQ colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y sus resistencias microbianas antes y durante 3 a&#241;os de tratamiento de mantenimiento con azitromicina &#40;5&#8211;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Los resultados muestran que la colonizaci&#243;n no disminuye significativamente despu&#233;s del inicio del tratamiento y que comparado con el inicio del tratamiento&#44; donde s&#243;lo un 10&#37; de los pacientes mostraba cepas resistentes al macr&#243;lido testado &#40;eritromicina&#41;&#44; la aparici&#243;n de resistencia se increment&#243; al 83&#37; el primer a&#241;o&#44; al 97&#37; el segundo a&#241;o y al 100&#37; el tercer a&#241;o despu&#233;s de iniciar azitromicina&#46; En cuanto a la funci&#243;n respiratoria&#44; el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> mejor&#243; significativamente en el primer a&#241;o de tratamiento &#40;4&#44;75&#37;&#41;&#44; pero disminuy&#243; durante el segundo y el tercer a&#241;o &#40;el 5&#44;15 y el 3&#44;65&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; No obstante&#44; no se encontr&#243; relaci&#243;n estad&#237;stica entre la aparici&#243;n de cepas de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> resistentes a macr&#243;lidos y la disfunci&#243;n pulmonar&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kasahara et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a> estudian retrospectivamente la influencia del tratamiento con macr&#243;lidos a largo plazo con eritromicina &#40;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; &#40;media de tratamiento de 4&#44;3 a&#241;os&#41; o claritromicina &#40;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; &#40;media de tratamiento de 4&#44;1 a&#241;os&#41; en varias enfermedades respiratorias &#40;PBD&#44; bronquiectasias&#44; enfisema y bronquitis&#41; en 57 pacientes &#40;31 con claritromicina y 26 con eritromicina&#41; y sus efectos en la sensibilidad sobre <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span>&#46; Los resultados indican que todos los aislados del grupo claritromicina y 25 de 26 del grupo eritromicina muestran resistencia in vitro al macr&#243;lido testado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; Hansen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a> muestran c&#243;mo el tratamiento a largo plazo &#40;media de tratamiento de 4&#44;0 a&#241;os&#41; con dosis bajas de azitromicina &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a si &#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a d&#237;as alternos si&#8804;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; en 70 pacientes reduce la prevalencia en esputo del crecimiento de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> y <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span>&#44; pero incrementa la resistencia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> al macr&#243;lido testado&#44; aunque de una forma cl&#237;nicamente insignificante&#46; No se hallaron resistencias en <span class="elsevierStyleItalic">H&#46; influenzae</span> ni en <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; pneumoniae</span> a diferencia de los estudios anteriores&#44; y s&#243;lo un cultivo de <span class="elsevierStyleItalic">Moraxella catarrhalis</span> result&#243; ser resistente a macr&#243;lidos&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de macr&#243;lidos puede considerarse un complemento a los tratamientos actuales en diversas enfermedades respiratorias&#44; cuyo sustrato fisiopatol&#243;gico es un mecanismo inflamatorio&#46; Los resultados cl&#237;nicos obtenidos en enfermedades como la PBD o en la FQ&#44; han permitido que su uso se haya extendido a otras enfermedades&#44; como las bronquiectasias&#44; la EPOC&#44; el asma o la bronquiolitis obliterante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib123"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46; Otras enfermedades respiratorias que podr&#237;an verse beneficiadas de este tratamiento ser&#237;an la displasia broncopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a> o la neumon&#237;a intersticial descamativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero la utilidad de los macr&#243;lidos no est&#225; centrada solamente en el tratamiento de enfermedades respiratorias&#44; dado que su uso se ha extendido a otras enfermedades&#44; como la sinusitis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib126"><span class="elsevierStyleSup">126&#8211;128</span></a>&#44; la enfermedad arteriocoronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib129"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#44; la ros&#225;cea y la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib130"><span class="elsevierStyleSup">130&#8211;133</span></a>&#44; la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib134"><span class="elsevierStyleSup">134&#8211;136</span></a> y en el tratamiento de la artritis&#44; la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo o la osteomielitis multifocal recurrente progresiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib137"><span class="elsevierStyleSup">137&#8211;140</span></a>&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los posibles beneficios cl&#237;nicos que puede aportar este tratamiento&#44; todav&#237;a deben resolverse cuestiones b&#225;sicas&#44; como la seguridad y la eficacia del tratamiento&#46; De hecho&#44; se trata de un tratamiento destinado a emplearse durante un per&#237;odo largo de tiempo&#44; la duraci&#243;n &#243;ptima de &#233;ste no se ha estudiado formalmente para la gran mayor&#237;a de las enfermedades&#44; con lo que la decisi&#243;n de cu&#225;nto tiempo deben administrarse queda a juicio del cl&#237;nico responsable&#44; siempre sobre la base de la evoluci&#243;n del paciente y de la propia experiencia personal&#46; Adem&#225;s&#44; el uso a largo plazo de antibi&#243;ticos no est&#225; exento de efectos colaterales sobre la resistencia microbiana de los pat&#243;genos habituales que colonizan las v&#237;as respiratorias&#46; &#191;C&#243;mo podr&#237;a afectar la alteraci&#243;n del patr&#243;n de resistencias de la flora bacteriana &#40;debido al empleo de macr&#243;lidos&#41; en el tratamiento de las agudizaciones de estas enfermedades&#44; que requieren tratamiento antibi&#243;tico&#63; &#191;Qu&#233; efecto podr&#237;a comportar sobre la evoluci&#243;n de la propia enfermedad&#63; &#201;stas son preguntas que todav&#237;a permanecen sin respuesta&#46; Otra inc&#243;gnita no resuelta es la elecci&#243;n del macr&#243;lido id&#243;neo&#46; &#201;sta es una cuesti&#243;n que debe resolverse en estudios comparativos que todav&#237;a no se han realizado&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la eficacia del tratamiento&#44; los estudios respaldan el empleo de la eritromicina en PBD &#40;mejora a largo plazo de la supervivencia de la poblaci&#243;n&#41;&#46; En FQ parece razonable la utilizaci&#243;n de azitromicina&#44; ya que los diferentes estudios presentados &#40;ensayos cl&#237;nicos&#44; aleatorizados&#44; doble ciego y placebo controlado&#41; muestran ciertos beneficios que podr&#237;an justificar su uso&#46; No obstante&#44; la identificaci&#243;n de los subgrupos de pacientes que potencialmente se podr&#237;an beneficiar del tratamiento requiere la realizaci&#243;n de nuevos ensayos o estudios cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s discutible puede ser el uso del tratamiento con macr&#243;lidos en otro tipo de enfermedades&#44; ya sea&#58; i&#41; por los escasos resultados con relevancia cl&#237;nica &#40;EPOC&#44; bronquiectasias y asma&#41;&#59; ii&#41; por las discrepancias entre ellos &#40;BOS&#41;&#59; iii&#41; por ser estudios retrospectivos o prospectivos con escaso n&#250;mero de participantes&#59; iv&#41; por la descripci&#243;n de casos cl&#237;nicos espor&#225;dicos&#44; o v&#41; porque en muchos casos tan s&#243;lo se describen los efectos del tratamiento in vitro fuera de las condiciones reales de uso&#44; lo que condiciona la validez de los resultados y el grado de recomendaci&#243;n en el uso generalizado de los macr&#243;lidos como antiinflamatorios&#46; Es por esto que en este tipo de enfermedades as&#237; como en aquellas que no son respiratorias son necesarios nuevos estudios antes de su recomendaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es de esperar que estos estudios y los futuros que se realicen aporten la validez necesaria para poder tomar una decisi&#243;n respecto a la conveniencia o no del uso de los macr&#243;lidos como tratamiento antiinflamatorio eficaz&#46;</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Efectos y caracter&#237;sticas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos de acci&#243;n de macr&#243;lidos en las c&#233;lulas hu&#233;sped</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Producci&#243;n mucoide y propiedades reol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Funcionalidad de las c&#233;lulas del sistema inmunitario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n en neutr&#243;filos y macr&#243;fagos de la quimiotaxis&#44; la migraci&#243;n y de la activaci&#243;n celular&#46; Aumento de apoptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adherencia celular&#58; Mac-1&#44; ICAM-1&#44; beta-2-integrinas &#40;CD11b&#47;CD18&#41;&#44; E-selectina&#44; LFA-3 y VCAM-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Producci&#243;n de citocinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de IL-1&#946;&#44; IL-6&#44; IL-8&#44; IL-4&#44; IL-5&#44; TNF-&#945;&#44; IFN-&#947;&#44; PGF<span class="elsevierStyleInf">1&#945;</span>&#44; PGE<span class="elsevierStyleInf">2</span> y GM-CSF&#46; Sin alteraci&#243;n de IL-2 y LTB<span class="elsevierStyleInf">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Producci&#243;n de especies oxidantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de ani&#243;n super&#243;xido&#44; NADPH oxidasa y nitroso-sintasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factores de transcripci&#243;n nuclear y v&#237;as de regulaci&#243;n g&#233;nica</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alteraci&#243;n de la uni&#243;n a ADN de NF-&#954;-B y AP-1&#44; promotores de genes de citocinas proinflamatorias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibici&#243;n en la expresi&#243;n de genes de prote&#237;nas mucoides v&#237;a ERK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&#237;as metab&#243;licas de se&#241;alizaci&#243;n intracelulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Alteraci&#243;n de la v&#237;a de proteincinasas &#40;MAPK&#41;&#58; JNK</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Transportadores de la membrana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incremento de la expresi&#243;n de MPR1 y MDR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Uniones celulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incremento en la expresi&#243;n de mol&#233;culas <span class="elsevierStyleItalic">tight junctions</span>&#58; <span class="elsevierStyleItalic">claudins</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">occludins</span> y JAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anticuerpos plasm&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin efecto en BPI-ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Mecanismos de acci&#243;n de macr&#243;lidos en poblaciones bacterianas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Efectos en <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alteraci&#243;n de factores de virulencia&#58; disminuci&#243;n de producci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">biofilm</span> &#40;biocapa&#41; y menor movilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alteraci&#243;n del sistema <span class="elsevierStyleItalic">quorum sensing</span> &#40;sistema de percepci&#243;n por quorum&#41;&#58; reducci&#243;n de la transcripci&#243;n de genes implicados &#40;<span class="elsevierStyleItalic">lasI</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rhlR</span>&#41;&#46; Menor expresi&#243;n de prote&#237;nas de estr&#233;s &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Gro-ELK</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Referencia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o del estudio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de pacientes&#59; edad media &#40;intervalo</span> &#177;<span class="elsevierStyleBold">DE&#41; en a&#241;os</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmaco&#59; posolog&#237;a&#59; duraci&#243;n media &#40;intervalo&#41; en meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Resultados y comentarios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Jaff&#233; et al&#44; 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib69"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Abierto&#44; no aleatorizado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#59; 12&#44;1 &#40;5&#44;8&#8211;16&#44;8&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AZM&#59; ND&#59; 7&#44;2 &#40;3&#44;6&#8211;14&#44;4&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 11&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#916;FVC&#58; 11&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anstead et al&#44; 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; no aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&#59; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 9&#44;4 &#40;2&#8211;18&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 21&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin efectos adversos destacables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anstead et al&#44; 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib71"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; no aleatorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#59; 24 &#40;12&#8211;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 22&#44;3 &#40;16&#8211;33&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58;18&#44;9&#37;&#59; &#916;FVC&#58; 10&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin alteraci&#243;n de peso&#44; colonizaci&#243;n ni patr&#243;n de resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pirzada et al&#44; 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&#44; casos y controles</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#59; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; 9&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 5&#44;9&#37;&#59; &#916;FVC&#58; 9&#44;4&#37; &#40;respecto al grupo control&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mayor incremento de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ordo&#241;ez et al&#44; 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; simple ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#59; ND &#40;19&#8211;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Claritromicina&#59; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin cambios en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; FVC ni en los marcadores de la inflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hansen et al&#44; 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib73"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&#59; 30&#44;1 &#40;18&#44;1&#8211;53&#44;8&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; 8 &#40;4&#8211;12&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 1&#44;07&#37;&#59; &#916;FVC&#58; 0&#44;97&#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Wolter et al&#44; 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib76"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">60&#59; 27&#44;9 &#40;18&#8211;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 3&#44;6&#37;&#58; &#916;FVC&#58; 5&#44;7&#37; &#40;respecto al grupo control&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En el grupo con AZM&#58; menos ciclos de ATB i&#46;v&#46;&#44; menos d&#237;as de ATB i&#46;v&#46; y mejor calidad de vida&#46; Descenso de PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Equi et al&#44; 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; grupos cruzados&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41&#59; 13&#44;8 &#40;8&#44;1&#8211;18&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;si&#8804;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; y 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#40;si &#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#59; 6</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;respecto al grupo control&#41;&#58; 5&#44;4&#37;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En el grupo con AZM&#58; menos ciclos de antibi&#243;ticos orales&#59; sin cambios en los marcadores de inflamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pirzada et al&#44; 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&#44; casos y controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#59; 18&#44;6 &#40;ND&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; 21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 17&#44;6&#37; y &#916;FVC&#58; 16&#44;4&#37; &#40;respecto al grupo control&#41;&#46; En el grupo con AZM&#58; menos exacerbaciones graves y mayor incremento de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Saiman et al&#44; 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">185&#59; 20&#44;4 &#40;ND&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as a la semana &#40;si &#8804;40 kg&#41; o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a 3 d&#237;as a la semana &#40;si&#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#59; 5&#44;6</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> es criterio de inclusi&#243;n&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; 6&#44;2&#37;&#59; &#916;FVC&#58; 5&#37; &#40;respecto al grupo placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En el grupo con AZM&#58; menos exacerbaciones&#44; menor estancia hospitalaria&#44; mayor incremento de peso y sin cambios en marcadores de infamaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hansen et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Observacional&#44; prospectivo&#44; estudio de cohortes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#59; 29 &#40;17&#44;5&#8211;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#59; 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora del estado nutricional e IMC&#59; mejora en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y FVC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; cepas <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> mucosas&#59; &#8595; PCR&#59; sin cambios en tratamiento ATB&#46; Escasos efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clement et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&#59; 11 &#40;&#177;3&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as a la semana &#40;si&#8804;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; o 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a 3 d&#237;as a la semana &#40;si&#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#59; 12</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> sin diferencias significativas entre los 2 grupos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; n&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de exacerbaciones en grupo de AZM y subgrupo colonizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; n&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de ATB oral en grupo de AZM y subgrupo colonizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin efectos adversos destacados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Steinkamp et al&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib82"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#59; 23&#44;7 &#40;&#177;7&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 20&#8211;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 30&#8211;39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 40&#8211;49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; &#8805;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#58; 1&#46;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Una vez&#47;semana&#59; 8</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span> es criterio de inclusi&#243;n&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#916;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#58; &#8722;3&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; en marcadores de inflamaci&#243;n&#58; PCR&#44; IL-8 y LBP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; de cultivos de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> y alginato en esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora en calidad de vida&#46; Escasos efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Referencia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o del estudio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de pacientes&#59; edad media &#40;intervalo</span> &#177;<span class="elsevierStyleBold">DE&#41; en a&#241;os</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmaco&#59; posolog&#237;a&#59; duraci&#243;n media &#40;&#177;DE&#41; en meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Resultados y comentarios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Koh et al&#44; 1997<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib100"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#44; doble ciego&#44; placebo controlado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25&#59; 13 &#40;&#177;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roxitromicina&#59; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la reactividad de la v&#237;a respiratoria &#40;test de metacolina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tsang et al&#44; 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#44; doble ciego&#44; placebo controlado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#59; 54&#44;28 &#40;35&#8211;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eritromicina&#59; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y FVC&#59; disminuci&#243;n en el volumen de esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Davies et al&#44; 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib99"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prospectivo&#44; abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#59; 51&#44;6 &#40;18&#8211;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#215;6 d&#237;as&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por 6 d&#237;as y contin&#250;a con 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3&#215;semana&#59; 20 &#40;&#177;10&#44;1&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; s&#237;ntomas y esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de la espirometr&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cymbala et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib102"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#44; abierto&#44; cruzado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#59; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 veces por semana&#59; 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595; volumen de esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Yalcin et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib101"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aleatorizado&#44; placebo controlado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#59; 12&#44;5 &#40;9&#8211;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Claritromicina&#59; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#59; 3</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8595; volumen de esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8595; marcadores de esputo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anwar et al&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&#44; abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">56&#59; 63 &#40;&#177;12&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; 3 d&#237;as a la semana&#59; 9&#44;1 &#40;&#177;7&#44;5&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; disminuci&#243;n de la frecuencia de exacerbaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n cl&#237;nicamente significativa de cultivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seis abandonos por efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Referencia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o del estudio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">N&#46;<span class="elsevierStyleSup">o</span> de pacientes&#59; edad media &#40;intervalo</span> &#177;<span class="elsevierStyleBold">DE&#41; en a&#241;os</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmaco&#59; posolog&#237;a&#59; duraci&#243;n media &#40;intervalo&#41; en meses</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Resultados y comentarios</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gerhardt et al&#44; 2003<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#59; 39&#44;6 &#40;23&#8211;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a &#215;5 d&#237;as&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3&#215;semana&#59; 3&#44;19 &#40;1&#44;63&#8211;4&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 17&#44;1&#37; &#40;absoluto de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Verleden et al&#44; 2004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#59; 36 &#40;5&#8211;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por 5 d&#237;as&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 veces por semana&#59; 5&#44;95 &#40;2&#44;8&#8211;8&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 18&#44;3&#37; &#40;absoluto de 0&#44;328<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41; a las 12 semanas&#59; del 22&#44;0&#37; &#40;absoluto de 0&#44;353<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41; a las 24 semanas&#59; del 33&#44;3&#37; &#40;absoluto de 0&#44;533<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#41; a las 36 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Khalid et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#59; 36 &#40;18&#8211;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por 3 d&#237;as&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 veces por semana&#59; 2&#44;8</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> del 20&#44;58&#37; &#40;absoluto de 280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; FVC del 21&#44;57&#37; &#40;absoluto de 410<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&#46; Sin efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Yates et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#59; 38 &#40;17&#8211;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;48h&#59; 3&#8211;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8593; de FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> a los 3 meses de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Shitrit et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib114"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#59; 53&#44;5 &#40;40&#8211;67&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 veces por semana&#59; 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se encuentran mejoras en la funci&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Stover et al&#44; 2005<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib118"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#59; 63&#44;3 &#40;&#177;7&#44;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Claritromicina&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h por 2 meses&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; 3&#8211;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con bronquiolitis obliterante con neumon&#237;a organizativa&#46; Mejoras cl&#237;nicas y radiol&#243;gicas mantenidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un abandono por <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Angel et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#59; ND&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZM&#59; dosis no especificada&#59; 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se encuentran mejoras en la funci&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Verleden et al&#44; 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#59; 47&#44;7 &#40;&#177;12&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a por 5 d&#237;as&#44; seguido de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 veces por semana&#59; 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8593; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#8595; neutr&#243;filos&#44; ARNm e IL-8&#46; Correlaci&#243;n de los resultados en funci&#243;n de la neutrofilia previa en BAL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gottlieb et al&#44; 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Abierto&#44; prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">81&#59; 47 &#40;&#177;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AZM&#59; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;3 veces por semana&#59; 16&#44;36 &#40;&#177;5&#44;5&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">El 30&#37; de pacientes con mejoras a los 6 meses&#46; Neutrofilia &#60;20&#37;&#44; VPN del 91&#37; para fracaso terap&#233;utico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> inicial y uso de inh-mTOR &#40;sirolimus y everolimus&#41; predictores positivos para progresi&#243;n de la enfermedad&#46; IBP y respuesta a los 3 meses predictores negativos para la progresi&#243;n de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 03002896
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.arbres.2009.10.008

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2024 November	150	6	156
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2021 August	1576	113	1689
2021 July	1909	120	2029
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2020 December	1644	108	1752
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2017 January	463	8	471
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2016 November	549	25	574
2016 October	255	37	292
2016 September	408	29	437
2016 August	1007	65	1072
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2016 April	142	1	143
2016 March	139	2	141
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2016 January	161	27	188
2015 December	282	27	309
2015 November	814	68	882
2015 October	1019	5	1024
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2015 June	752	0	752
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2013 November	218	0	218
2013 October	177	0	177
2013 September	106	0	106
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