Teorías actuales de la desensibilización ~·

Desensibilización específica.

Sus indicaciones y contraindicaciones

Profe sor Gronemeyer

Es para mí un gran honor poderles dirigir

la palabra con ocasión de su V Simposio

sobre el Asma, a propósito de "Desensi bilización

específ ica, sus indicaciones y contraindicaciones".

He aceptado muy complacido su invitac

ión, teniendo además en cuenta que desde

hace muchos años dedico mi actividad

alergológica - tanto en lo que se refiere al

diagnóstico como también a la terapia específica

de desensibilización- empleando

preparados -entre otros- de la casa Abelió.

Por ello, en mi ponencia he de expresar

también mi agradecimiento por la amistosa

colaboración desarrollada con diversos alergólogos

españoles -especialmente el grupo

del profesor Oehling en Pamplona-, así

como por el espléndido apoyo de la industria

farmacéutica española.

Al examinar las actuales bases, tanto

teóricas como hipotéticas del procedimiento

de desensibilización, hay que hacer un

estudio histórico retroactivo. Poco tiempo

después de descubrirse el fenómeno de la

anafilaxis por parte de Charles Richet

(1850- 1935) y Paul Portier (186 6- 1962)

se planteó en el año 1902 la cuestión de

los cuerpos de rea cción que desencadenaban

este curioso fenómeno. Richet elaboró

Jn esquema, según el cual una toxina contenida

en los extractos " Physalien" agregados

por vía parenteral, al entrar en contacto

con las células del cuerpo, forma una

"toxogenina" atóxica primaria , y con una

segunda inyección, después de un período

de latencia necesario en este proceso,

produce por influencia de la toxina sobre la

toxogenina previamente existente, una apotoxina

que lleva a la anafi laxis.

Como pudieron demostrar las posteriores

investigaciones de anafilaxis, se observa

que un animal al que se le ha hecho un

shock anafiláctico experimenta una fase

refractaria pasajera que puede durar hasta

catorce días. Las demás dosis del alergeno

específico provocadoras del shock administradas

en este período no acusaron ninguna

reacción. El animal se encuentra, según

la escasez temporal de anti cuerpos (consumo

o .saturación) , en un estado que Von

Otto ( 1906) ha descrito como " antianafilaxis".

Según Besredka, se alcanza también

este estado cuando, en lugar de una sola

dosis de shock -mortal a veces - ,se administra

el antígeno bajo precauciones especia

les de inyección, muy diluido por medio

de " Refracta dosi". Según ello, Besredka

denominó el método que introdujo en

1919 para la desensibilización una " Neutralization

lente de la Sensibilisine par I'An-

427

tigene". Comparó el proceso con una reacción

química simple: el ácido sulfúrico se

calienta intensamente mediante adición

súbita de agua. pudiendo incluso llegar a

explotar. Se produce una especie de shock.

En cambio, si el agua se añade lentamente,

no se produce ningún fenómeno espectacular.

ya que el calor tiene tiempo de irse

mitigando. Esto correspondería al proceso

de la desensibilización.

Este procedimiento, para llegar a la ~ntia

·nafilaxis. constituye la base para el tratamiento

de la fiebre del heno con extractos

de pólenes. introducido primero por Dunbar

( 1903) y más tarde por Noon y su colaborador

Freemann. Este principio de tratamiento.

denominado como desensibilización

específica, se amplió pronto. logrando éxito a

gran número de otros alergenos.

Entendemos como desensibilización especifica

(Desensitization) todas las formas

de tratamiento, en las que, mediante aplicación

de dosis subclínicas del alergeno específico,

se consigue un estado -semejante a

la antianafilaxis- en que se logra una subo

insensibilidad transitoria o duradera. La

eficacia del tratamiento de desensibilización

está ahora fuera de toda duda, después

de más de cincuenta años. Está demostrada

por innumerables informes sobre gran número

de enfermos y sigue siendo hoy, a pesar

de la introducción de los antihistamínicos y

esteroides, el método de elección.

Contrariamente a los destacados éxitos

de tratamiento. siempre confirmados clínicamente

y a pesar de las décadas de experimentación

con la terapia de desensibilización,

sigue sin conocerse hoy todavía el

"proceso básico biológico" en el que se

apoya la eficacia clínica. Por ello no es de

extrañar que se discutan una serie de hipótesis

con argumentos más o menos válidos.

de las cuales quisiera citar algunas para

luego entrar en más detalles de ésta o aquella

hipótesis. Además de la que ya he mencionado:

1. Antianafilaxis por desgaste de anticuerpos

o neutralización, cito:

2. Aparición e intervención de aglutininas.

3. Teoría de anticuerpos inhibidores,

según Ferstl.

428

4. lnactivación de las toxinas de shock,

a saber: sustancias mediadoras en el sentido

de una taquifilaxis.

5. El efecto en el sentido de una estimuloterapla

mespecífica, o sea. estimulación

del sistema hipófisis-corteza suprarrenal

con la distribución consecutiva de corticoides

(mediante microshocks repetidos).

6 . Inducción de una tolerancia inmunológica.

o sea: supresión específica de la

producción de anticuerpos en el sentido de

una síntesis de reagina.

No me refiero a aquellas teorías o versiones

que suponen una combinación de uno

n varios de los citados métodos.

1) Los fenómenos de antianafilaxis obtenidos

mediante investigación con animales

de ensayo como fundamento del éxito

del tratamiento clínico demostraron en seguida

seguir una pista falsa. El desgaste o

neutralización de la reagina no se puede

determinar ni por la prueba de contagio

según Praasnitz-'Küstner, ni por la reacción

de la piel. Por el contrario -como ha demostrado

Sherman, entre otros-, sube el

título de reagina especialmente al iniciarse

el tratamiento, y luego regresa lentamente

al valor inicial. siendo poco frecuente que

descienda por debajo de éste.

Según el método empleado, y dependiendo

también del grado de pureza del extracto

de alergeno, al cabo de varios meses o

años con tratamiento de éxito, aparece un

marcado descenso del título de reagina.

que no es espontáneo según la edad ni

depende de la duración de la enfermedad,

sino que es un auténtico efecto del tratamiento.

Al principio, sin embargo -según

la opinión de la mayoría de los autores-, el

éxito clínico del tratamiento no está en

correlación -o sólo en forma dudosa- con

la elevación del título de reagina. Por el

contrario, parece estar el título de reagina

en relación directa con la dosis tolerada de

alergenos. según los valores de titulación

1ue pueden facilitarse después de los ensayos

con diluciones crecientes de antígeno.

Esto se refiere tanto a la oportunidad como

a la envergadura de los fenómenos de

shock después de las inyecciones terapéuticas

de alergenos, así también como a la

posibilidad de diferenciación entre una sensibilización

latente y clínicamente actual.

Contra más baja es la dosis de titulación

cutánea, tanto más frecuentemente es la

expresión de fenómenos clínicos actuales.

Estos antiguos datos que existían en la

literatura han sido confirmados mediante

nuevas investigaciones, que han sido posibles

gracias al descubrimiento del lgE por

lshizaka y Johansson. Tanto con ayuda de

la prueba Radio-lnmuno-Sorbent (RIST).

como de la prueba R adio-Aiergo-Sorbent

(RAST) -se trata de métodos ''in vitro"

para determinar la reagina circulante total,

así como de la reagina específica-. Johansson

y colaboradores pudieron comprobar

que. al continuar la titulación de la reagina

en el curso de una "desensibilización rush"

(o brusca), se produce ante todo un

atJmento que, al cabo de unos diecisiete

días, supone aproximadamente el 161 por

100 para los anticuerpos reagínicos específkos

y aproximadamente el 41 por 100

para la reagina total. Sólo al cabo de aproximadamente

seis meses de tratamiento se

observó un claro descenso de la concentración

de reagina en el suero, lo que está

supeditado a variaciones -tanto en el descenso

como en el aumento- según el alergeno.

Gracias a estos nuevos métodos "in vitro"

- que fu eron posibles gracias al descubrimiento

del lgE- pueden explicarse algunos

de los resultados contradictorios en

cuanto al movimiento de la titulación de

los diversos anticuerpos.

2) 8/ocking antibodies (aglutininas)

El supuesto de Cooke de que, además del

cambio del título de reagina bajo el efecto

de alergeno. aparecía un nuevo anticuerpo

con características bloqueadoras (los denominados

blocking antibodies) pudo ser confirmado

gracias a Loveless, demostrándose

que los anticuerpos bloqueadores, al contrario

de lo que les ocurre a las reaginas

sensibilizadoras de la piel, mediante un

calentamiento prolongado a 56 grados no

son destruidos, sino que se convierten en

termoestables. La pres~ncia de anticuerpos

bloqueadores en el suero inactivado por

calor de enfermos alérgicos sometidos a

tratamiento puede demostrarse de varias

formas. El método más sencillo es la prueba

de una serie de diluciones del alergeno

.\r< h. Bron<·orwum. núm. ') · ~

con el suero inactivado por calor de un

enfermo alérgico sometido a tratamiento,

comparándolo con el suero normal mediante

ensayo intracutáneo en un enfermo alérgico

no tratado. Para el examen cuantitativo

se emplea el ensayo de 'neutralización,

mientras que para la neutral ización del

alergeno "in vitro" se hace cuantitativamente

mediante el empleo de una reacción

Prausnitz-Küstner. No entro en más detalles

del método. Una importante mejora del

método de ensayo de neutralización. es la

aolicación que da' Von Feinberq y MonroeAshmann

(denommada "autoensayo por e.l

enfermo" (Patient self test) que por la aplicación

del PK se ve obstaculizada no solo

por inexactitudes en el método, sino también

por el contagio de infecciones de virus.

En este caso. antes del tratamiento de

hiposensibilización se toma suero del enfermo,

congelándolo hasta que se vuelva a

emplear. Al cabo de tres o cuatro semanas

después de haber terminado la desensibilización,

se vuelve a tomar suero del enfermo.

Para el propio ensayo se prepara una

serie de diluciones de un extracto acuoso

de alergeno. Para los pólenes . se empieza

con 100 PN U por mililitro con cinco fases

de dilución hasta 0,32 PNU por mifilitro.

Una serie de estas diluciones se prepara

cada vez con la misma cantidad del suero

previo al tratamiento. Las mezclas se dejan

incuba r durante la noche, para que los anticuerpos

bloqueadores tengan oportunidad

de unirse a los alergenos. Como control se

mezcla el suero anterior y posterior con

una cantidad correspondiente de solución

de cloruro sódico. Seguidamente, se aplican

unas pruebas intra cutáneas en filas

paralelas en la espalda del enfermo -inyectando

cada vez 0 .02 mililitros-. La proporción

de las reacciones positivas en las

respectivas fases de dilución proporciona la

expresión numérica sobre la actual situación

de los anticuerpos bloqueadores. Creo

que la prueba P. S. es, basándose en los

resultados publicados hasta ahora. un importante

hallazgó metódico para la determinación

de los anticuerpos bloqueadores.

Teniendo en cuenta que, según las nuevas

investigaciones en desensibilizaciones realizadas

con éxito con tratamiento clínico

positivo, la concentración del suero en los

anticuemos hlnnueadores es relativamente

429

pequeña, especialmente también después

del descenso del título de reagina, quisiera

además agregar a la teoría mantenida hasta

ahora sobre el enlace neutralizador de

alérgenos de los anticuerpos bloqueadores,

la opinión de Strannegart y Behlin, que

suponen además el bloqueo de la síntesis

de reagina. Esto explicaría por qué el aumento

·inicial del título de lgE ·va seguido

de un descenso duradero y firme del espectro

de la reagina en suero. Con esto se

desvirtúa al mismo tiempo la objeción

hecha por Von Filipp, de que un anticuerpo

bloqueador que se precipita por la circula·

ción de la sangre no puede evitar inmunológicamente

una reacción entre la reagina

sesil de la mucosa de la nariz y el alergeno

de polen que llega a la mucosa de la nariz,

ya que el alergeno ,de inhalación llega al

órgano de shock en el torrente circulatorio,

por lo que al ir con ·la sangre no tiene ninguna

posibilidad de intervenir en la reacción

del alergeno con los anticuerpos bloqueadores.

3) Anticuerpos inhibidores

Según el concepto de Von. Ferstl, se produce

con el alergeno específico la aparición

de los denominados anticuerpos inhibidores,

o sea, anticuer'pos de reagina en el

suero del enfermo sometido a desensibili~

zación, que conducen a una neutralización

de la reagina que circula en el torrente

sanguíneo. Como, según su concepto, existe

una relación constante entre la cantidad de

reagina sésil y la reagina circu lante, al producirse

la neutralización de la reagina circulante

sobreviene una expulsión constante

de la reagina sésil de los tejidos, con lo

que se produce una disminución de la reagina

sésil de los anticuerpos inhibidores.

La demostración inmunoelectroforética

que da Von Fer stl de los anticuerpos inhibídores

en el suero de los sometidos a desensibi

lización, cuya formación se revela

por una mayor negatividad en las reacciones

cutáneas hasta la desparición, precisa

por tanto una minuciosa confirmación.

4) lnactivación de las toxinas de shock

Basándose en· los ensayos experimentales

(Scheiffarth, Paton, entre otros), es ve-

430

rosímil que, bajo el efecto de una administración

continuada de alergenos, se liberen

cantidades infrau mbrales de toxinas de

shock -especialmente histamina-, y que

esta retención continuada igualmente conduzca

a una taquifilaxis, o sea, una menor

sensibilidad a la histamina, o sea, que se

produce histamina liberada multiplicada en

formas biológicamente inactivas, como la

acetilhistamina. No puede negarse que estos

efectos son demostrables. Sin embargo,

no resultan suficientes para explicar cómo

con la afluencia natural de alergeno -como

es el caso en la alergia al polen- se

llega al éxito del tratamiento en una desensibilización.

Lo mismo puede decirse para:

5) La activación

Postulada teóricamente de hipófisis-corteza

suprarrenal con aportación de corticoides.

Esta no se ha acreditado por el espectro

en sangre en el curso de un tratamiento

de desensibilización, ni debe bastar. teniendo

en cuenta las cantidades precisas

terapéuticamente de cortisona para lograr

un efecto positivo en el tratamiento, ni

controlar eficazmente la producción de

reagina.

6) lnmunotolerancia

La inmunotolerancia inducida que postula

Von Filipp como consecuencia de un tratamiento

de desensibilización contra alerqenos

heterogéneos, primarios apatógenos, se

basa en primer lugar sólo en datos de experiencias

hechas con animales y no posee

en el tratamiento humano de desensibilización

- independiente de las otras suposiciones

(lapso de .tiempo entre sensibilización y

desensibilización) ningún ejemplo adecuado

humano-patológico.

Definitivamente, llego a la conclusión

que - como ya dije al principio- todavía no

existe una teo;-ía válida en general para el

mecanismo básico biológico de los fenómenos

observados en los tratamientos de

desensibilización.

Tanto más he de alegrarme que ahora,

en la segunda parte de mi ponencia, deba

regresar del "cielo de los supuestos inmunológi

cos" - tal como dijo Letterer una

vez- a los "proble~a s práctil;o-clínicos ligados

a la tierra". refiriéndome a algunas

premisas básicas para las indi caciones y

contraindicaciones del tratamiento específico

de desensibilización.

La realizaci6n de una desensibilización

específi ca requiere que se "conozca el alergeno

" actual" causante. o sea, que entre

varios alergenos se abarque completamente

su espe ctro. Esto en principio se da por

des~ontado , pero supone, sin embargo, una

exigencia que, según nuestras propias experiencias.

no se cumple siempre ni mucho

menos. Ya que, independientemente de un

diagnóstico incompleto y defectuoso, es

absolutamente preciso. para estar seguros

en cuanto al diagnóstico, no contenta rse

solamente con una anamnesi s en conexión

con una reacción positiva de la piel o la

mucosa. o incluso sólo una de ellas. sino

que ha de confirmarse la actualidad del

alergeno sospechoso mediante las correspondientes

pruebas de provocación en la

mucosa bronquial, en ensayos de nariz y

de ojos entre otros. Especialmente se hace

resa ltar esto último en el citado trabajo de

Von Johansson. el cual manifiesta que un

aumento de la reagina específica después

de la desensibilización "rush" está en ciara

correlación con el resultado positivo de las

pruebas de provocación. y es realmente

más alto que con el resultado de las reacciones

cutáneas positivas. En nuestras propias

investigaciones hemos intentado establecer

una relación correlativa entre los

tres principales criterios de reacciones alér~

gicas:

Anamnesis, reacción cutánea y ensayo

bronquial.

Hemos observado que con una anamnesis

positiva y reacción cutánea positiva el

ensayo bronquial es positivo en un 80 por

1 00; con reacción cutánea positiva, solamente

en 69 por 1 OO. y con una clara

anamnesis, aproximadamente sólo en un 50

por 1 OO. Á cifras parecidas llegaron Ten

Cate y otros muchos. Todavía más elocuente

se revelan las cifras al referirse a

alergenos aislados. Así, halló Coldal en una

alergia al polvo doméstico cutáneo-positiva

una prueba de provocación positiva en el

72 por 1 00; en una alergia al polen, el 59

por 100, y en una alergia al pelo de animales,

sólo el 20 por 1 OO. Por consiguiente,

ha de recalcarse que el poder patógeno de

los alergenos sospechosos - especialmente

cuando éstos coinciden exposicionalmente

y, consiguientemente, falla la anamnesisha

de aclararse mediante las correspondientes

pruebas de provocación.

En prin cipio, se plantea la introducción

de una desensibilización únicamente cuando

no se puede controlar la ausencia de

los alergenos o. por moti:;¡os especiales, no

resulta oportuna. Se facilitan entonces las

siguientes tres indicaciones, que al mismo

tiempo comprenden el catálogo de alergenos

para un tratamiento de desensibilizáción:

Alérgenos ubicuos, que no pueden eliminarse.

Son: polen de árboles. hierbas y. flore

s; polvo doméstico. ácaros domésticos,

esporas de hongos y al~rge nos de picadura

de insectos.

Medicamentos de importancia vital: insulina

y otros preparados hormonales. PAS,

estreptom icina, p eni cilina, etcétera . (Los

enfermos ta nto como el personal asi stencial.)

Algunos alergenos profesionales. para los

cuales una profilaxis de exposición supone

un cambio de profesión, el desempeño de

una tarea. etcétera. ta les como el polvo de

harina y de cereales. pelo de animales, polvo

textil, polvo de madera y otros más.

La mayoría de los alimentos se pueder

eliminar sin dificultad, y por ello no se citan

en el catálogo de alergenos antes aludido.

Excepción hecha de la desensibilización

peroral en los niños. los resultados de

los tratami_entos no son satisfactorios (Rowe).

Además. para el elevado grado de

sensibilización que se halla frecuentemente

-especialmente frente al pescado y huevos

de gallina- resulta peligrosa una desensibilización.

CONTRAINDICACIONES

Como contraind i caciones para llevar a

cabo una desensibilización específica aparecen

las siguientes:

Los procesos con complicaciones infeccioso-

inflam atorias dentro del área del órgano

de reacción, especialmente la rinitis

puru lenta. la bronquitis, sinusitis y bronquiectasias.

Por ello es preciso un trata-

431

miento de desinfección, y en determinadas

circunstancias intervención quirúrgica antes

de iniciar una de sensibilización.

En el embarazo se recomienda por lo

general abstenerse de efectuar una desensibilización.

Hay que tener en cuenta que el

aumento hormonal provocado por el embarazo

puede influenciar en el 30 por 100 de

las embarazadas el curso de la reaccionabilidad

alérgica, tanto en sentido positivo

como negativo. de tal forma que el grado

actual de sensibilización -para fijar una

dosificación adecuada- puede experimentar

complicadas variaciones. A esto hay

que añadir que las sustancias intermedias

que se liberan por la. reacción alergenó-anticuerpos

(histamina, entre otras) se encuentran

con un útero de mayor reaccionabilidad,

de forma que en determinadas circunstancias

pueden surgir trastornos. tales

como hemorragias, aparición de dolores de

parto e incluso abortos. Por el contrario, no

es necesario interrumpir generalmente -en

el caso de haber embarazo- un tratamiento

de desensibilización, una vez alcan.zada

la dosis final.

En las enfermedades de ojos tuberculosas.

así como las tuberculoso-alérgicas, no

432

es aconsejable un tratamiento de desensibilización,

ya que algunas reacciones focales

inespecíficas en el sentido del fenómeno

de Sanarelli-Schwartzmann pueden llevar

a importantes complicaciones del padecimiento

oftalmológico.

Todas las enfermedades internas, especialmente

aquellas en cuya base hay principalmente

o secundariamente un auto-inmunomecanismo

-como el hígado inflamado-

y enfermedades renales, tireotoxicosis,

encefalitis, etcétera, hacen descartar un

tratamiento de desensibilización.

La falta que se comete más a menudo

es iniciar una desensibilización en una fase

avanzada de la enfermedad (enfisema, "cor

pulmonale", bronquiectasia, etcétera) en la

que la patogénesis primaria tiene sólo un

significado secundario y ofrece solamente

un interés histórico.

Señoras y señores, para terminar, debo

insistir una vez más en que, siguiendo estrictamente

las indicaciones, así como las

cqntraindica.ciones citadas, la desensibilización

puede ser una excelente medida terapéutica

que cumpla las esperanzas del

médico y del enfermo.