El asma es una afección inflamatoria crónica compleja de las vías respiratorias caracterizada por obstrucción respiratoria e hiperreactividad. En los niños, el asma suele aparecer por inflamaciones alérgicas y puede causar distintos grados de obstrucción respiratoria, como disnea, tos, tensión torácica y episodios recurrentes de sibilancia, entre otros. En China, al igual que en el resto del mundo, el asma infantil es una preocupación importante de salud pública dentro de la neumología pediátrica. La prevalencia del asma infantil ha aumentado anualmente1,2.

Mycoplasma pneumoniae es un patógeno importante, conocido principalmente como agente causante de la neumonía extrahospitalaria, en especial entre los niños3. La sospecha de la relación entre la infección por M.pneumoniae y el asma existe desde hace décadas4. Más recientemente han surgido varias líneas de evidencia que implican a la infección por M.pneumoniae en la aparición y la exacerbación del asma5,6. La infección por M.pneumoniae causa lesiones en las células epiteliales respiratorias, lo que aumenta la reactividad de las vías respiratorias y activa un gran número de linfocitosT7. Los linfocitosT fomentan la activación de los linfocitosB que producen anticuerpos y liberan citoquinas inflamatorias, lo que, a su vez, contribuye a la aparición de síntomas asmáticos.

A pesar de la complejidad de los mecanismos subyacentes a la manifestación del asma, se sabe que las interleucinas (IL), en especial IL-2 e IL-4, desempeñan un papel central en este proceso8. La IL-2 favorece la maduración de los linfocitos T primitivos, mientras que la IL-4, mediante su compleja interacción con la IL-12, ayuda a tomar la importante decisión de si los linfocitosT deben diferenciarse en Th1 o Th2 que producen distintos tipos de citoquinas9. Estos eventos causan cambios fisiopatológicos importantes durante el asma y, por lo tanto, son un paso clave en su evolución. Además, el papel destacado de la IL-2 y la IL-4 en el sistema inmunitario adaptativo sugiere que las citoquinas podrían influir en la eficiencia de las células inmunitarias a la hora de rechazar las infecciones por M.pneumoniae. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la variación del nivel de IL-2 e IL-4 y su actividad podría relacionarse con el riesgo de padecer asma e infección por M.pneumoniae10,11. Un factor potencial que podría influir en la variación interindividual del nivel y actividad de IL-2 e IL-4, y por lo tanto en el riesgo de padecer asma, son los polimorfismos de nucleótido simple (SNP por sus siglas en inglés) dentro de los genes que codifican las citoquinas12,13. En este estudio intentamos establecer la relación entre los SNP en los genes de IL2 e IL4 y el riesgo de padecer asma en niños. En concreto, nos planteamos estudiar los polimorfismos rs6822844, rs6534349, rs2069762 y rs3136534 de IL2 y rs2243250, rs2070874, rs2227284 y rs2243290 de IL4. También deseamos investigar la presencia de niveles séricos diferenciales de expresión de IL-2 e IL-4 en pacientes infectados y no infectados por M.pneumoniae y estudiar la relación entre los mismos SNP y el riesgo de infecciones con alta carga de M.pneumoniae.

El asma es una enfermedad de las vías respiratorias que se debe principalmente a la inflamación crónica del sistema respiratorio. Se considera que la infección por M.pneumoniae fomenta la exacerbación de los síntomas asmáticos5,6. Las citoquinas son mediadores clave en las reacciones inmunitarias e inflamatorias, por lo que podrían desempeñar un papel importante en la aparición del asma y la erradicación de la infección por M.pneumoniae. La IL-2 y la IL-4 son 2 citoquinas importantes que se han vinculado al desarrollo de asma. Partimos de la hipótesis de que los polimorfismos en los genes de IL2 e IL4 podrían estar relacionados con el riesgo de padecer asma e infección por M.pneumoniae en niños.

Hemos investigado la relación entre 4 polimorfismos de IL2 y 4 polimorfismos de IL4 y el riesgo de padecer asma en niños. Nuestros resultados demostraron que el polimorfismo rs6534349 de IL2 y el polimorfismo rs2227284 de IL4 podían aumentar y reducir, respectivamente, el riesgo de padecer asma de forma significativa. Esta relación dependía de la dosis. En otras palabras, el riesgo y los efectos protectores de los polimorfismos fueron mayores cuando los alelos variantes estaban presentes en 2 copias (variante homocigótica) que cuando estaban solo en una copia (heterocigótico). Además, también hemos analizado la relación entre los polimorfismos con distintos niveles de control y gravedad del asma, conforme a la clasificación GINA. Hemos descubierto que entre los pacientes del grupo «controlada», solo un polimorfismo (rs2069762) se asociaba al riesgo de padecer asma, mientras que en el grupo «parcialmente controlada» fueron 4 polimorfismos (rs6822844, rs6534349, rs2069762 y rs2227284) y en el grupo «no controlada» fueron 5 polimorfismos (rs6534349, rs2069762, rs3136534, rs2243250 y rs2227284). El aumento del número de polimorfismos asociados al riesgo de padecer asma y el incremento de la pérdida de control sugieren la implicación de una amplia red de interacciones genéticas, lo que resalta la complejidad de la afección.

De todos modos, el número de polimorfismos significativamente relacionados con el riesgo de padecer asma fue similar en pacientes de distintos niveles de gravedad. Los pacientes con asma leve presentaron asociación de riesgo con 2 polimorfismos (rs2069762 y rs2227284), mientras que los pacientes con asma moderada o grave tuvieron asociación con un polimorfismo cada uno (rs6534349 en moderada, rs2243290 en grave). Es interesante resaltar que los pacientes asmáticos con distintos grados de gravedad presentaban polimorfismos totalmente diferentes. Esto sugiere que cada polimorfismo podría ejercer un efecto único y exclusivo que contribuye a la aparición del asma. Sin embargo, cabe mencionar también que cuando se realizó el análisis conforme a los niveles de gravedad del asma, el tamaño muestral fue demasiado bajo como para garantizar una interpretación fiable de los datos14. Esta cuestión es una de las limitaciones del presente estudio.

Nuestra propuesta es que estos polimorfismos podrían alterar la expresión de los productos proteicos, lo que causaría las modificaciones del riesgo explicadas más arriba15. En concreto, postulamos que los alelos variantes de los polimorfismos rs6822844, rs2069762 y rs3136534 podrían reducir la expresión de los productos proteicos, mientras que los de los polimorfismos rs6534349, rs2243250, rs2227284 y rs2243290 podrían aumentar la expresión de los mismos. Nuestro postulado se basa en el hecho de que la IL-2 es una citoquina proinflamatoria, por lo que una mayor expresión de IL-2 puede conllevar un mayor nivel de inflamación, lo que facilita el desarrollo de asma, y viceversa16. Por el contrario, la IL-4 es una proteína antiinflamatoria, de modo que un aumento de la expresión de IL-4 podría conllevar una reducción del nivel de inflamación, lo que, a su vez, protegería al anfitrión frente al asma, y viceversa. No obstante, se precisan más estudios experimentales para confirmar nuestros postulados. También observamos que no existía relación entre el polimorfismo rs2070874 y el riesgo de padecer asma en todas las clasificaciones de los sujetos del estudio (es decir, clasificación basada en control según GINA y clasificación basada en la gravedad según GINA). Esto sugiere que el polimorfismo no participa en la aparición del asma.

También estudiamos la diferencia en los niveles séricos de expresión de IL-2 e IL-4 entre sujetos con y sin infección por M.pneumoniae. Encontramos una expresión significativamente mayor de IL-2 e IL-4 en los pacientes no infectados por M.pneumoniae e infectados por M.pneumoniae, respectivamente. No se trata de un hallazgo inesperado, ya que la inflamación es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario17. Suponemos que un nivel de IL-2 mayor, que estimula la inflamación, es importante a la hora de rechazar las infecciones patógenas18. Los sujetos con mayor nivel de IL-2 fueron, por lo tanto, los que no estaban infectados por M.pneumoniae. La relación entre los niveles de IL-2 y la infección por M.pneumoniae fue significativa solo entre los pacientes asmáticos, pero no en los controles. Esta observación coincide con el hecho de que la IL-2 desempeña un papel importante en la patogenia del asma19. Por su parte, la IL-4 suprime la inflamación, de modo que un alto nivel de IL-4 no permite al sistema inmunitario del anfitrión funcionar de forma óptima. Los pacientes que presentaban un nivel mayor de IL-4 fueron, por lo tanto, los que estaban infectados por M.pneumoniae, independientemente de si se trataba de pacientes asmáticos o controles no asmáticos.

Las enfermedades respiratorias más graves en términos clínicos presentaban cargas mayores de infección por M.pneumoniae20. Por eso, seguimos comparando la distribución de los 8 polimorfismos de IL2 e IL4 en sujetos con alta y baja carga de M.pneumoniae con el objetivo de identificar si alguno de los polimorfismos está relacionado con infección con baja carga del patógeno. No se hallaron diferencias significativas en la distribución de los polimorfismos entre ambos grupos, pero se observó una asociación de riesgo significativa en el genotipo de variante homocigótica del polimorfismo rs2227284. Esto sugiere que el genotipo de variante homocigótica del polimorfismo rs2227284 podría predisponer a sus portadores a infecciones con alta carga de M.pneumoniae, tal y como explicaban Wang et al.21 cuando demostraron que el polimorfismo rs2227284 podía afectar a la respuesta humoral.

De hecho, varios estudios han investigado la relación entre distintos polimorfismos en los genes de IL2 e IL4 y el riesgo de padecer asma22-24. No obstante, la mayoría de dichos estudios solo incluían uno o 2 polimorfismos en su análisis, lo que podría ocasionar interpretaciones engañosas, ya que el efecto de un polimorfismo podría compensarse con la presencia de otros polimorfismos en el mismo gen25. La fuerza de nuestro estudio radica en la incorporación de un gran número de polimorfismos en 2 genes estrechamente relacionados.

En este estudio identificamos 2 polimorfismos que podrían usarse como biomarcadores predictivos para calcular el riesgo de padecer asma en niños. También hemos demostrado que los niveles séricos de IL-2 e IL-4 diferían significativamente entre los sujetos con y sin infección por M.pneumoniae. Entre los sujetos infectados por M.pneumoniae demostramos que el genotipo GG rs2227284 presentaba mayores probabilidades de sufrir una infección con alta carga. Sin embargo, reconocemos que existen varias limitaciones en el presente estudio, como el pequeño tamaño muestral, especialmente por lo que respecta a sujetos con infección por M.pneumoniae. En este sentido, se necesitan estudios adicionales con un mayor tamaño muestral.

Este estudio ha sido financiado por los autores.

RSW y HXJ seleccionaron a los sujetos del estudio, extrajeron el ADN de todas las muestras y realizaron la detección de la infección por Mycoplasma pneumoniae. SQS genotipó los SNP y redactó el artículo. XYL y SJC cuantificaron los niveles séricos de expresión de IL-2 e IL-4 y realizaron los análisis estadísticos. ZBJ ideó el estudio y participó en su diseño y coordinación, y también ayudó a redactar el artículo. Todos los autores han leído y dado su aprobación al artículo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses, ni directo ni indirecto, respecto al contenido del artículo.