La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza fundamentalmente por la presencia de obstrucción al flujo aéreo no completamente reversible1. En los últimos años se ha dado gran importancia al papel de la inflamación en esta enfermedad. Esta inflamación podría explicar algunas de las manifestaciones extrapulmonares de la EPOC descritas en los últimos años2–4, tales como la pérdida de peso, la atrofia muscular, el incremento de la morbimortalidad cardiovascular, la alteración del metabolismo óseo, la anemia y la depresión.

La prevalencia de anemia en la EPOC es muy variable según los estudios, y oscila entre el 4,9 y el 33%5–12. Esta disparidad en los datos podría deberse a diversos factores, como el carácter retrospectivo de algunos estudios, el empleo de poblaciones heterogéneas (EPOC en fase estable o exacerbada; pacientes ambulatorios u hospitalizados), el uso de diferentes puntos de corte para definir la anemia y la existencia de factores de confusión como son la presencia de otras causas conocidas de anemia, como la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal, las neoplasias, etc.

Por ello, diseñamos un estudio epidemiológico, observacional y prospectivo que nos permitiera, por un lado, conocer la prevalencia de anemia en una muestra de pacientes con EPOC en fase estable no atribuible a otras causas, y por otro, analizar la relación de la anemia con variables clínicas, pronósticas y marcadores inflamatorios con un papel relevante en la EPOC.

Se incluyeron pacientes diagnosticados de EPOC, según los criterios de la GOLD1, en seguimiento en la consulta externa de neumología, que no habían presentado agudizaciones en los 2últimos meses. El estudio tuvo lugar entre julio de 2008 y junio de 2010.

Para evitar un posible sesgo de selección se excluyeron todos los pacientes con diagnóstico de asma bronquial y los que tuvieran alguna patología o comorbilidad que pudiera afectar a los niveles de hemoglobina y/o a los marcadores inflamatorios (patología tiroidea, historia de cáncer en los últimos 5años, enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia renal crónica, enfermedades reumatológicas inflamatorias crónicas, historia previa de hemorragia digestiva o pérdidas de sangre, déficit de vitamina B12 y ácido fólico).

El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado previo a la realización de cualquier procedimiento del estudio. Se revisó la historia clínica del paciente y se realizó una entrevista personal para comprobar la ausencia de criterios de exclusión.

Se registraron los siguientes datos epidemiológicos: peso, talla, índice de masa corporal (IMC), grado de disnea según la escala modificada Medical Research Council (mMRC), calidad de vida medida mediante el EQ-5D13, historia de tabaquismo, tratamiento farmacológico habitual, comorbilidad mediante el índice de Charlson y número de exacerbaciones moderadas y graves en los últimos 12meses. A todos los pacientes se les realizó una espirometría forzada con test broncodilatador utilizando el equipo Masterlab Screen Body Jaeger, test de la marcha de 6min, una gasometría arterial basal y se calculó el índice BODE (índice de masa corporal [B], obstrucción al flujo aéreo medido por el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) [O], disnea medida por la escala mMRC [D] y capacidad de ejercicio medida por la prueba de la marcha en 6min [E])14.

Se obtuvo una muestra de sangre venosa periférica para el análisis del hemograma, fibrinógeno, bioquímica sérica y eritropoyetina (método inmunométrico con detección quimioluminiscente: Inmulite 2000, Siemens). Una de las muestras de sangre periférica se centrifugó y se distribuyó en alícuotas que se congelaron a –70°C para el análisis posterior de los marcadores inflamatorios (IL-6, IL-8, TNF-α, PCR ultrasensible). El análisis de las interleucinas y del TNF-α se realizó mediante técnica de enzimoinmunoanálisis (DRG diagnostic, GmbH, Alemania) con unos límites de detección de 2pg/ml para IL-6, 1,1pg/ml para IL-8 y 0,7pg/ml para TNF-α. La PCR ultrasensible se analizó por nefelometría automatizada (BNprospect, Siemens).

Los pacientes que aunque fueron incluidos inicialmente en el estudio presentaban una alteración de los valores de las hormonas tiroideas (tanto elevados como disminuidos), déficit de vitamina B12 y ácido fólico, filtrado glomerular por debajo de 60ml/min15 y elevación de las enzimas hepáticas 2veces por encima del límite alto de la normalidad se excluyeron del análisis final.

Se definió anemia, siguiendo los criterios de la OMS, por la presencia de niveles de hemoglobina <13g/dl en los hombres y <12g/dl en las mujeres16.

Se incluyeron inicialmente 147pacientes diagnosticados de EPOC y en seguimiento en la consulta externa, de los cuales 17fueron excluidos del análisis final porque mostraron alguno de los criterios de exclusión descritos previamente. La causa más frecuente de exclusión fue la insuficiencia renal en 6casos (35%), seguida de ausencia de diagnóstico de EPOC (5casos, 29,4%), alteración en el perfil tiroideo (2casos), alteración en los niveles de ácido fólico/vitamina B12 (2casos: uno por alteración en el perfil hepático y otro por insuficiencia cardiaca crónica). La prevalencia de anemia en los pacientes con EPOC que fueron excluidos (12) fue del 16,6%.

De los 130pacientes incluidos finalmente en el estudio, 8 presentaron anemia, lo que representa una prevalencia del 6,2%. En todos los casos se trató de una anemia normocrómica normocítica con un coeficiente de variación del volumen globular elevado con ferropenia y niveles de transferrina y ferritina normales. Todos estos datos son compatibles con una anemia de trastornos crónicos.

La anemia fue leve en la gran mayoría de casos, con un valor medio de hemoglobina de 11,9±0,95g/dl. Las principales características de los pacientes de nuestra serie y las diferencias de las características epidemiológicas y datos analíticos entre el grupo de casos con anemia y sin anemia se muestran en las tablas 1 y 2.

Los pacientes del grupo con anemia presentaron un IMC más bajo (p=0,03) y un índice de Charlson más elevado (p=0,002) y niveles de eritropoyetina más elevados (p=0,016). Los pacientes con anemia tenían una mayor gravedad de su EPOC en términos de FEV1% post-broncodilatador, aunque sin obtener significación estadística (p=0,08). No existieron diferencias en la edad, el sexo, la historia de tabaquismo, la disnea, la calidad de vida (medida mediante el EQ-5D), las cifras de PaO2 o de PaCO2 arteriales en sangre, las exacerbaciones en el año previo, la puntuación en el índice BODE o los metros recorridos en la prueba de la marcha de 6min entre los pacientes con y sin anemia.

Los niveles de hemoglobina presentaron una correlación inversa con el índice de Charlson (Tau-b de Kendall=−0,13; p=0,046, y Rho de Spearman=−0,17; p=0,044) y con los niveles de eritropoyetina (Tau-b de Kendall=−0,15; p=0,020, y Rho de Spearman=−0,21; p=0,022). Las correlaciones con el resto de parámetros analizados, incluyendo la PaO2, la PaCO2, el FEV1%, la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6min, el tabaquismo acumulado (paquetes/año) o el índice de BODE no fueron significativas.

Se registró el tratamiento habitual de los pacientes de cada grupo. Cuatro pacientes con anemia estaban en tratamiento con bloqueadores de los receptores de angiotensina ii vs. 14 pacientes del grupo sin anemia (50 vs. 11,5%; p=0,03), y un paciente con anemia estaba en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina frente a 21 del grupo que no presentó anemia (12,5 vs.17,2%; p=0,61). La prevalencia de anemia en los pacientes con EPOC no tratados con estos fármacos fue del 3,3%. Solo 6 de los 130pacientes estaban en tratamiento con teofilinas y ninguno de ellos presentó anemia.

En la tabla 3 se puede ver la distribución de los pacientes según el grado de obstrucción: el 8,8% de los pacientes con EPOC muy grave vs 0% en los pacientes con EPOC leve tuvieron anemia. En la tabla 4 se muestran los marcadores inflamatorios analizados. El grupo de pacientes con anemia presentó valores de IL-6 significativamente inferiores, pero no se encontraron diferencias en el resto de parámetros. Se observó una correlación directa entre los niveles de hemoglobina y los de IL-6 en suero (Tau-b de Kendall=0,16; p=0,018, y Rho de Spearman=–0,20; p=0,021). Las correlaciones con el resto de parámetros inflamatorios analizados no fueron significativas.

En nuestro estudio la prevalencia de la anemia fue del 6,2%, que es inferior a la mayoría de las cifras publicadas hasta el momento5–11. Todos los estudios publicados muestran una prevalencia por encima del 10%, excepto los trabajos de Watz et al.8 y Nowinski et al.12. Estas diferencias de prevalencia se deben muy probablemente a diferencias metodológicas entre los trabajos: la mayoría son trabajos retrospectivos6,7; análisis de diferentes poblaciones: estables5,8,9 o exacerbados10–12, ambulantes6–9 u hospitalizados10,11; diferentes definiciones de anemia5,8; diferentes grados de obstrucción con FEV1 entre el 375 al 56%8; factores de confusión incluidos en el análisis, como la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal o las neoplasias asociadas.

Existen artículos que demuestran que la prevalencia y la gravedad de la anemia en la población general se incrementan con la edad y se correlacionan con el estado subyacente del paciente. Así, en el grupo de Guralnik et al.20 la prevalencia de anemia de causa desconocida en el grupo de edad entre 50 y 64años era del 4,4% en hombres y del 6,8% en mujeres, mientras que en el grupo de edad entre 65 y 74años fue del 7,8% en hombres y del 8,5% en mujeres. Estos valores son similares a los encontrados en nuestro estudio, donde la media de edad es de 64,2años (DE=8,4).

El objetivo principal de nuestro estudio era determinar la prevalencia de anemia en pacientes con EPOC no atribuible a otras causas, y por esta razón se excluyeron los casos con otras causas de anemia conocidas que se describen en los métodos del estudio. El índice de Charlson de la población incluida en nuestro estudio se sitúa alrededor de 2. De estos, el 43% de los pacientes tenían hipertensión, el 33% hipercolesterolemia y el 16% diabetes mellitus. Estos datos son muy similares a los de otros estudios que evalúan la presencia de comorbilidades en los pacientes con EPOC21,22. Esto reafirma que nuestra muestra se trata de una población representativa de pacientes con EPOC y su espectro de comorbilidades más habituales, dado que solo se excluyeron las que pueden cursar con anemia.

La anemia fue generalmente leve (valores medios de hemoglobina de 11,9±0,95g/dl) y sus características eran compatibles con anemia asociada a enfermedad crónica, de forma similar a otros estudios previos5,7,9. Aplicando criterios de exclusión muy estrictos, nuestro estudio sugiere que la prevalencia de la anemia no atribuible a otras causas en pacientes con EPOC en fase estable es más baja que lo que se reflejaba hasta ahora en la literatura y podría aproximarse a la prevalencia de anemia en la población general en el mismo rango de edad.

Aunque no se alcanzó la significación estadística, los pacientes con anemia presentaron una tendencia a tener una mayor gravedad de su EPOC en términos de FEV1, con una prevalencia de anemia en los pacientes con EPOC muy grave cercana al 9%. La mayoría de trabajos previos no describen una relación entre la prevalencia de anemia y la gravedad de la EPOC, a excepción del de Watz et at.8, en el que la prevalencia de anemia era mayor en los pacientes con EPOC muy grave (14%), y del de Boutou et al.9, en el que el grupo con anemia tenía un FEV1 más bajo que el grupo sin anemia.

Son pocos los estudios que analizan la repercusión de la anemia en los pacientes con EPOC. La eficiencia del intercambio de gases depende de los niveles de hemoglobina; si se disminuyen estos, ese intercambio debería empeorar y, por tanto, la capacidad de ejercicio23. En nuestro estudio no se objetivaron diferencias en cuanto a la escala de disnea, ni en metros recorridos en la prueba de la marcha de 6min, a diferencia de 2estudios previos que lo analizaron7,9, en los que los pacientes con anemia presentaron mayor grado de disnea y recorrieron menor distancia en el test de la marcha de 6min.

Aunque cada vez hay más datos en relación con el papel de la inflamación sistémica en la EPOC, hay pocos estudios que hagan mención a la fisiopatología de la anemia asociada a la EPOC. En teoría esta podría ser similar a la de otras enfermedades inflamatorias crónicas, donde se ha postulado que su origen estaría en una respuesta inmunológica e inflamatoria, mediada por el TNF-α, la IL-1, la IL-6 y el interferón gamma, que generaría cambios en el metabolismo del hierro, disminuyendo su absorción a nivel intestinal y alterando la hematopoyesis2,24. En los pacientes con EPOC se produce una elevación de estos mediadores, que podrían considerarse como factores relacionados con la aparición de anemia asociada a esta enfermedad25. En nuestro estudio la anemia presentó hallazgos compatibles con una anemia de enfermedad crónica, y al igual que en otros 2estudios previos5,25, cursó con ferropenia y con niveles de eritropoyetina significativamente más elevados, lo que iría a favor de la teoría de resistencia periférica a la acción de la eritropoyetina mediada por un componente inflamatorio. Estos hallazgos, que son comunes a los de otras enfermedades crónicas que cursan con anemia, son importantes, ya que recientemente se han llevado a cabo estudios que sugieren que la corrección del déficit de hierro en pacientes con insuficiencia cardiaca podría mejorar el pronóstico de estos pacientes, lo que abre nuevas dianas terapéuticas a estudiar en un futuro26.

Solo en un trabajo previo5 se comparan los valores de interleucinas y PCR en pacientes con EPOC con y sin anemia en relación con controles sanos. En este estudio, la IL-6 y la PCR fueron significativamente más elevadas en los pacientes con EPOC que en los controles, sin que se encontraran diferencias en el resto de interleucinas (IL-8 e IL-10). En el grupo de EPOC, los pacientes con anemia presentaron valores significativamente más elevados de PCR que los no anémicos, pero no encontraron diferencias en los valores de IL-6, IL-8 e IL-10. En nuestro estudio encontramos una elevación no significativa de los niveles de PCR, y los pacientes con anemia presentaron valores de IL-6 significativamente más bajos y una correlación directa entre los niveles de hemoglobina y de IL-6. No hemos encontrado una explicación fisiopatológica para estos hallazgos, que deberían ser confirmados en futuros estudios.

Por otra parte, existen otros factores añadidos que influyen en la respuesta eritropoyética y que también pueden estar presentes en los pacientes con EPOC27. Así, es conocido que determinados fármacos pueden influir en los niveles de hemoglobina, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los inhibidores de los receptores de angiotensina ii que provocan una disminución de los niveles de hemoglobina y de eritropoyetina. Estos fármacos son utilizados frecuentemente para el tratamiento de la hipertensión arterial y, según algunos trabajos, la prevalencia de hipertensión arterial en los pacientes con EPOC puede estar alrededor del 50%28. Otros tratamientos, como la teofilina, también pueden influir en la eritropoyesis, por un mecanismo complejo de apoptosis que está inducida por el propio fármaco29. En nuestro trabajo, el 50% de los pacientes con anemia estaba en tratamiento con bloqueadores de los receptores de angiotensina ii frente al 11,5% del grupo sin anemia (p=0,03), sin que se encontraran diferencias en relación con el empleo de otros fármacos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y las teofilinas.

Nuestro estudio no está exento de limitaciones, en especial de las que podrían derivarse del tamaño muestral o del empleo de algunos criterios de exclusión no incluidos en estudios previos, lo que podría limitar la comparación de nuestros datos con los publicados previamente. A pesar de ello nuestros datos nos parecen de interés, pues reflejan una prevalencia de anemia asociada a la EPOC inferior a lo descrito y abren la puerta a teorías fisiopatológicas que explicarían la aparición de anemia en estos pacientes. Son necesarios estudios con poblaciones de pacientes con EPOC más amplias y criterios de inclusión más estrictos con el fin de eliminar factores de confusión y que permitan un mejor conocimiento de la aparición de anemia en estos pacientes desde el punto de vista fisiopatológico y de las implicaciones clínicas y pronósticas.

Estudio financiado parcialmente por GlaxoSmithKline S.A. (CRT114268).

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.