Las alteraciones genéticas con más relevancia clínica son: mutaciones en los genes que mantienen la longitud de los telómeros (TERT, TERC), que son más frecuentes en las formas familiares, en la proteína C del surfactante y en la región promotora de la mucina 5B (MUC5B). No existe ninguna prueba genética establecida para valorar la predisposición a la FPI8,9.

El tabaquismo (>20 paquetes/año) y la exposición al sílice, al latón, al acero, al plomo y al polvo de madera, las actividades laborales en ganadería y en agricultura, y la construcción de casas de madera son considerados factores de riesgo8,10,11.

Varios estudios han demostrado que el reflujo gastroesofágico (RGE) es un factor de riesgo para la predisposición y la progresión de la FPI12.

No existe evidencia suficiente para considerar que las infecciones víricas (virus de la hepatitisC, herpes virus, adenovirus) sean factores etiológicos de la FPI, aunque su contribución sigue siendo objeto de estudio.

El posible origen autoinmune de la FPI se basa en que las manifestaciones radiológicas y/o histológicas de la NIU se asocian a enfermedades del tejido conectivo, aunque estas suelen cursar con histología de neumonía intersticial no específica

El cuadro clínico de la FPI es de comienzo insidioso y se suele caracterizar por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompañada de tos improductiva. El inicio de los síntomas es lento, pero van empeorando con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico final es variable y puede estar entre los 6meses y los 2años14. La presencia de síntomas/signos sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo. Se auscultan estertores crepitantes en el 90% de los pacientes y se objetivan acropaquías en el 50%3.

No hay alteraciones de laboratorio específicas para esta enfermedad. Sin embargo, aun en ausencia de signos o síntomas específicos de enfermedades del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serológicas de autoinmunidad en todos los pacientes2. En efecto, se puede detectar positividad en los anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en el 20% de los casos de FPI3. Deben valorarse de forma sistemática la presencia de IgG específicas en suero frente a los antígenos que con más frecuencia pueden causar neumonitis por hipersensibilidad, dado que sus manifestaciones clínicas en ocasiones son similares a las de la FPI. En caso de positividad a alguna de ellas, en el contexto de una exposición plausible y lavado broncoalveolar (LBA) con aumento de porcentaje de linfocitos, deberá practicarse una prueba de provocación frente al antígeno en cuestión y/o biopsia pulmonar quirúrgica, con el fin de confirmar o no el diagnóstico de neumonía por hipersensibilidad crónica3. Por otra parte, en los últimos años ha cobrado interés la posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnóstico y la caracterización de esta enfermedad. Algunos —como KL-6, SP-A y SP-D, fibrocitos circulantes y metaloproteinasas1 y 7— están bajo investigación en el momento actual15–18.

El LBA ha sido ampliamente empleado en el estudio de las EPID. Su análisis en la FPI suele mostrar neutrofilia discreta con o sin eosinofilia, y su empleo clásicamente ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras entidades2,3. En el último consenso internacional se señala que el LBA con análisis celular no debería realizarse de forma sistemática a todos los pacientes en el proceso diagnóstico pero, sin embargo, podría ser apropiado para una minoría2. No obstante, en casos determinados el LBA puede ser de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades, como la neumonitis por hipersensibilidad crónica o la neumonía intersticial no específica.

La biopsia transbronquial es útil en las enfermedades con distribución linfática y centrolobulillar o en las que presentan rasgos diagnósticos característicos y que tienen una distribución difusa19. Con mayor frecuencia se utiliza para el diagnóstico de sarcoidosis, infecciones y tumores19. En cambio, no tiene utilidad en el diagnóstico de la FPI, dado que no es posible observar la distribución de la lesión por el tamaño de la muestra. La incorporación a la práctica de la criobiopsia es muy prometedora, pero se precisan más estudios para corroborar su utilidad en las EPID20.

La TCAR representa posiblemente el mayor avance diagnóstico de las 2 últimas décadas en el estudio de las enfermedades pulmonares difusas. La TCAR, ya sea mediante adquisición secuencial («adquisición corte a corte») o volumétrica («adquisición continua»), es la técnica indiscutible en el diagnóstico de la FPI. El conocimiento de la dosis de radiación empleada en la TCAR es muy importante, pues la dosis de radiación empleada en la TCAR volumétrica triplica los valores alcanzados mediante la TCAR secuencial. La decisión entre utilizar una u otra técnica dependerá del balance entre la información esperada y el riesgo individual por el aumento de la radiación recibida. Se recomienda el seguimiento de los protocolos establecidos, teniendo en cuenta que la edad y el sexo del paciente son factores decisivos (p.ej., TCAR secuencial, con intervalos de 10mm, en la valoración inicial de pacientes menores de 40años, y tomografía computarizada multidetector (TCMD) en pacientes de 50años o mayores)21.

El objetivo es identificar los hallazgos típicos del patrón de NIU (fig. 3) y distinguirlos de los patrones menos específicos presentes en las otras neumonías intersticiales idiopáticas. Para evitar errores descriptivos y de concepto, la lectura radiológica debe utilizar una terminología descriptiva basada en la correlación radiológico-patológica, como la recomendada por la sociedad Fleischner22.

Figura 3.

El corte de TCAR a nivel de las bases pulmonares muestra un patrón reticular de localización subpleural y la presencia de múltiples quistes de pequeño tamaño que representan áreas de panalización asociada (flechas).

(0.19MB).

El consenso oficial ATS/ERS/JRS/ALAT 20112 establece que, en la TCAR, el diagnóstico de certeza de la NIU se basa en la identificación de los 4 hallazgos «típicos»: a)la afectación pulmonar debe tener un predominio basal y una localización subpleural; b)presencia de reticulación evidente; c)existencia de panalización con/sin bronquiectasias/bronquiolectasias de tracción, y d)demostrar la ausencia de hallazgos considerados excluyentes de un patrón de NIU (tabla 1, fig. 3). La presencia de vidrio deslustrado debe ser mínima o inexistente.

La panalización, formada por grupos de quistes con paredes finas, con una localización subpleural y un diámetro de entre 3 y 10mm, es un hallazgo imprescindible para diagnosticar con certeza el patrón de NIU. Cuando no hay panalización visible, el diagnóstico mediante la TCAR será el de posible patrón de NIU; en estos casos, el diagnóstico definitivo de NIU deberá realizarse mediante biopsia. La biopsia pulmonar puede evitarse únicamente cuando la TCAR muestre un patrón de certeza típico de NIU. El valor predictivo positivo de la TCAR en el diagnóstico de la NIU es del 90 al 100%. Un patrón de NIU puede identificarse también en la neumonitis por hipersensibilidad crónica, la asbestosis y algunas conectivopatías23.

La TCAR permite además valorar la presencia de comorbilidades asociadas (enfisema, hipertensión pulmonar [HP], cáncer de pulmón) que pueden condicionar el curso clínico de la enfermedad. Otras enfermedades pulmonares difusas diferentes a las neumonías intersticiales idiopáticas pueden ser también sospechadas mediante la TCAR.

El consenso oficial ATS/ERS/JRS/ALAT 20112 recomienda que el diagnóstico de las neumonías intersticiales idiopáticas se base en el consenso entre el clínico, el radiólogo y el patólogo.

Si la TCAR no muestra un patrón de certeza típico de NIU, el diagnóstico definitivo deberá realizarse mediante biopsia pulmonar quirúrgica.

Las biopsias se deben obtener en más de un lóbulo, y a ser posible hay que evitar el lóbulo medio y la língula, ya que suelen mostrar cambios inespecíficos que no aportan información diagnóstica. La atelectasia por la extracción se puede minimizar mediante la instilación suave de formol con una aguja, o bien agitando el tejido en el recipiente con formol tras la retirada de la sutura.

El patrón histológico de NIU (fig. 4) viene definido por el cumplimiento de 4criterios: a)evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura pulmonar, asociada o no a panalización y con un predominio subpleural y paraseptal; b)presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan áreas fibróticas con zonas de pulmón sano; c)presencia de focos fibroblásticos en áreas de interfase de fibrosis con parénquima sano, y d)ausencia de hallazgos histopatológicos inconsistentes con NIU. Entre las características no compatibles con patrón NIU estaría la presencia de membranas hialinas, la presencia de focos con neumonía organizativa, granulomas, marcado infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalización, cambios predominantemente centrados en la vía aérea o la presencia de otros hallazgos sugestivos de un diagnóstico alternativo2 (tabla 2).

Figura 4.

Patrón de neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar: fibrosis periférica (A) con focos de actividad fibroblástica en áreas de interfase (B) y focos de micropanal (C).

(0.6MB).

Un patrón histológico indistinguible de la NIU se puede observar en enfermedades sistémicas (p.ej., artritis reumatoide y esclerodermia), neumonitis por hipersensibilidad crónica, neumonitis por fármacos, asbestosis y fibrosis familiares, por lo que hay que descartar la presencia de granulomas, cuerpos de asbesto, infecciones específicas u otros agentes exógenos en la biopsia. Son estas las razones por las que un patrón de NIU no debe ser interpretado directamente como el de FPI sin haber descartado previamente todas estas enfermedades. La integración de los hallazgos de la TCAR con el patrón histopatológico sirve para establecer el diagnóstico de FPI, excluirlo o, si los datos no son concluyentes, mantenerlo como probable o posible (tabla 3).

Se define como el rápido deterioro de la enfermedad en ausencia de infección, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar u otra causa identificable. El diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos clínicos (empeoramiento de la disnea basal en menos de 4semanas) y radiológicos (opacidades en vidrio deslustrado o consolidaciones superpuestas a un patrón típico de NIU en la TCAR)41. Los hallazgos histológicos corresponden habitualmente a patrones de daño alveolar difuso, aunque en ocasiones se caracterizan por neumonía organizativa o focos fibroblásticos añadidos al patrón morfológico de NIU. Su incidencia y su mortalidad varían según las series, dependiendo de los criterios diagnósticos y del tiempo de seguimiento, con incidencia a un año del 9-14% y a 3años del 21-24%38, y mortalidad de hasta el 60-70% en 3-6meses. Varios estudios han establecido posibles factores de riesgo para el desarrollo de exacerbaciones agudas, como la FVC y DLCO bajas y la presencia de enfisema y de HP42.

La HP que aparece en la FPI se incluye en el grupo clínico de HP asociada a enfermedad pulmonar intersticial (grupo3) de la clasificación actualizada de Dana Point y se define por una presión arterial pulmonar media (PaPm) >25mmHg43. Su prevalencia se estima en un 30-45% en pacientes evaluados para trasplante pulmonar, pero es mucho mayor en aquellos con más tiempo de evolución de la enfermedad y en el momento del trasplante. El desarrollo de HP empeora la calidad de vida y la situación funcional de estos pacientes, que presentan más disnea, menor DLCO y capacidad de ejercicio disminuida, con menor distancia recorrida y mayor desaturación en la PM6M43. Además se asocia a una menor supervivencia, con una mortalidad a un año del 28% en pacientes con HP frente al 5,5% en su ausencia44. Aunque en un estudio se han relacionado las resistencias vasculares pulmonares elevadas con mortalidad precoz en FPI45, está por definir qué parámetro hemodinámico tiene más importancia pronóstica en estos pacientes. Los pacientes con FPI pueden presentar otras comorbilidades que también contribuyen al desarrollo de HP, como enfisema, síndrome de apneas-hipoapneas durante el sueño, enfermedad tromboembólica venosa, enfermedad coronaria y disfunción diastólica.

La combinación de FPI y enfisema (CFPE) es un síndrome cuyo diagnóstico se basa en los hallazgos en el TCAR de enfisema centrolobulillar y paraseptal en lóbulos superiores y lesiones compatibles con NIU en lóbulos inferiores46. Su prevalencia es del 30 al 47% en pacientes con FPI, y suele aparecer en varones con antecedentes de tabaquismo y disnea importante. La espirometría y los volúmenes pulmonares son normales o están mínimamente disminuidos (efecto opuesto entre la hiperinsuflación debida al enfisema y la pérdida de volumen debida a la fibrosis), pero hay un descenso marcado y desproporcionado de la DLCO e hipoxemia importante con el ejercicio (probablemente por el efecto aditivo del enfisema, la fibrosis y la enfermedad vascular pulmonar). En la CFPE, el descenso de FVC y DLCO es más lento que en los pacientes con FPI aislada y puede llevar a error en las estimaciones pronósticas. Un reciente estudio ha demostrado que en estos pacientes el mejor predictor de mortalidad es el descenso del FEV132.

En la CFPE aparece HP precapilar más frecuente, precoz y marcada que en los pacientes con FPI sin enfisema, que representa un mal pronóstico y es el principal determinante de mortalidad. Está por determinar si la CFPE representa un fenotipo concreto de FPI en fumadores, con factores predisponentes genéticos diferenciados y pronóstico diferente.

Diversos estudios han documentado la alta prevalencia (66-87%) de RGE en pacientes con FPI, que es asintomático en gran parte de ellos47. La existencia de RGE y hernia de hiato, también más frecuente en pacientes con FPI, puede representar un factor en la patogenia y en su progresión en relación con la presencia de microaspiraciones.

Los pacientes con FPI tienen una elevada prevalencia de síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) y otros trastornos respiratorios durante el sueño48. No se ha encontrado correlación entre la gravedad del SAHS y parámetros fisiológicos como FVC, DLCO y volúmenes pulmonares48.

Existe mayor riesgo de desarrollar carcinoma broncogénico en los pacientes con FPI. La prevalencia es del 5-10% y aumenta con el tiempo de evolución de la enfermedad y en los pacientes con CFPE49. Además del tabaquismo como factor predisponente, se han descrito diversas mutaciones genéticas que podrían asociarse a su aparición en estos pacientes. En los pacientes con FPI también se encuentra aumentado el riesgo de enfermedades cardiovasculares (enfermedad coronaria y enfermedad tromboembólica venosa)50. El neumotórax puede ser causa de empeoramiento de la FPI. Su incidencia es del 11%2.

El enfoque terapéutico en la FPI empezó a cambiar a partir de la nueva hipótesis fisiopatológica de la enfermedad, en la que se planteó el desarrollo del proceso como una alteración reparativa epitelio-mesenquimal que podía iniciarse sin una inflamación previa y donde el tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador no habían demostrado modificar el curso evolutivo de la enfermedad52,53. A partir de este nuevo concepto y tras diversos avances en el conocimiento patogénico de la fibrosis pulmonar se abrieron diferentes vías de investigación con el objetivo de inhibir el proceso fibrogénico desencadenado, lo que fue el inicio de la era «antifibrótica». Dada la ausencia de otras opciones terapéuticas clínicas y a pesar que desde 2003 se constataba la ineficacia de los glucocorticoides en la FPI52,54, hasta el año pasado se seguía considerando en las guías de consenso como opción de tratamiento el uso de glucocorticoides ±inmunomoduladores (azatioprina o ciclofosfamida) ±N-acetilcisteína. En la tabla 5 se especifican las recomendaciones y evidencias para el tratamiento farmacológico de la FPI.

Pirfenidona (Esbriet®)

La pirfenidona es un fármaco con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas. Inhibe la proliferación fibroblástica y la síntesis de proteínas pro-fibrogénicas y citocinas. Diversos estudios experimentales han demostrado el efecto antifibrótico de la pirfenidona57. Su eficacia clínica se ha evaluado en 3ensayos clínicos fase iii, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con FPI en Europa y Estados Unidos (estudios CAPACITY) y Japón. Los resultados de los estudios CAPACITY han mostrado que la pirfenidona a dosis de 2.403mg/24h reduce la progresión de la enfermedad en un 30% y disminuye en un 30% la caída de la FVC. Además, un menor porcentaje de pacientes presentaron progresión rápida (20% pirfenidona respecto a 35% placebo), y se observó una mejoría significativa en la capacidad de esfuerzo, determinada por la distancia recorrida en la PM6M, así como un aumento del intervalo libre de progresión (fig. 5)54,58,59. Hasta la fecha, la pirfenidona es el único fármaco con eficacia contrastada en el tratamiento de la FPI. En marzo de 2011 fue aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de la FPI de leve-moderada intensidad, definida por FVC>50% y DLCO>35% (www.ema.europa.eu). En la actualidad, y como consecuencia de los resultados de los ensayos clínicos, se aconseja su uso en pacientes con FVC>50%, y DLCO>35%. Se están desarrollando estudios abiertos con el fin de confirmar la eficacia del fármaco y optimizar sus indicaciones El fármaco está disponible en varios países de la Unión Europea, y próximamente en España. Debe considerarse como el fármaco de primera línea para el tratamiento de la FPI leve-moderada (tabla 5). La dosis que se utiliza es de una cápsula de 267mg/8h durante una semana, en la segunda semana 2cápsulas/8h y, a partir de la tercera semana, 3cápsulas/8h. La duración recomendable del tratamiento es de 12meses como mínimo. Si existe mejoría o estabilización de la enfermedad, parece lógico que debe continuarse el tratamiento. En caso de empeoramiento, debe considerarse en cada paciente si es aconsejable continuar el tratamiento o instaurar otras estrategias terapéuticas. En este contexto, debe puntualizarse que no existen datos que demuestren que la adición de NAC incremente la eficacia de la pirfenidona (fig. 6). Las principales contraindicaciones son hipersensibilidad al fármaco, uso concomitante de fluvoxamina, hepatopatía o nefropatía grave, y embarazo (no comprobado su uso en esta población). La pirfenidona interacciona con el omeprazol, por lo que es aconsejable sustituir este fármaco por pantoprazol. Los efectos secundarios más frecuentes son mareos, fotosensibilidad (imprescindible protección solar cutánea y ocular), molestias digestivas (administrar el fármaco con la ingesta de alimentos) y alteraciones de la función hepática, en general reversibles al disminuir la dosis60.

Figura 5.

Efectos beneficiosos de la pirfenidona versus placebo en el metaanálisis de los ensayos clínicos del programa CAPACITY. Para las abreviaturas, véase el texto.

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Figura 6.

Tratamiento farmacológico de la fibrosis pulmonar idiopática.

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Las complicaciones de la FPI y la coexistencia de comorbilidades tienen un papel determinante en la evolución de la enfermedad, de ahí la importancia de su detección y tratamiento precoces. Las situaciones más relevantes por su gravedad e implicaciones pronósticas son la exacerbación aguda, la HP y el RGE2.

Actualmente, tanto la terapia celular como la terapia génica en la FPI están en fase de estudio experimental, por lo que todavía se deberá esperar un tiempo para conocer su efectividad como tratamiento alternativo o asociado a los tratamientos farmacológicos.

La FPI se caracteriza por la muerte de las células del epitelio alveolar, que son reemplazadas por fibroblastos. Por ello, las aproximaciones terapéuticas basadas en terapias celulares van encaminadas hacia la reposición de las células alveolares encargadas de regenerar el epitelio alveolar. Durante esta última década la implantación de células madre, con la capacidad de proliferar y diferenciarse a células alveolares, se ha planteado como una estrategia terapéutica. Las células madre mesenquimales son probablemente las células más estudiadas y utilizadas, ya que se ha aprovechado su capacidad de diferenciarse a numerosos tipos celulares diferentes. Los resultados obtenidos al administrar células mesenquimales son contradictorios. Por un lado, se ha observado que son capaces de adherirse al alvéolo y adoptar un fenotipo de células alveolares, pero por otro lado también se ha descrito que, en contra de lo esperado, se diferencian a fibroblastos, por lo que estarían aumentando la intensidad de la fibrosis en lugar de disminuirla Esto plantea dudas sobre si la administración de células mesenquimales podría considerarse una terapia ideal en pacientes con FPI76.

Hasta el momento, la mejor opción planteada como terapia celular ha sido la administración de células alveolares tipo ii, que consigue revertir el proceso de fibrogénesis en un modelo animal de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina77. Estos resultados indican que la administración de células alveolares tipo ii podría convertirse en una terapia para la FPI. Para ello será necesario esperar los resultados de estudios clínicos actualmente en curso.

Aunque la FPI no es una enfermedad genética, hay numerosos estudios que demuestran que determinados polimorfismos genéticos podrían estar asociados a una mayor susceptibilidad en el desarrollo de FPI8. Al igual que las terapias celulares, la terapia génica solo se ha realizado a nivel experimental, básicamente inhibiendo o administrando diferentes microARN que regulan la expresión de diferentes genes relacionados con la FPI.

El tratamiento de la tos —especialmente la nocturna que dificulta el sueño— y de la disnea es un factor determinante para mantener una aceptable calidad de vida en pacientes con FPI. La codeína y otros opiáceos y los glucocorticoides a bajas dosis (prednisona 5-10mg/día) han mostrado cierta eficacia en el control de la tos78.

En un ensayo clínico se ha demostrado que la talidomida mejora la tos y la calidad de vida respiratoria (recomendación consistente, calidad de evidencia moderada)79. Dosis bajas de morfina pueden mejorar tanto la sensación de disnea como la tos persistente en pacientes con enfermedad avanzada78.

Los cuidados paliativos deben ir encaminados a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias frente a los problemas inherentes a esta enfermedad progresiva y hasta ahora incurable. De esta manera, es importante la identificación, valoración y tratamiento precoces de síntomas como el dolor, la disnea y la tos incoercible, así como cualquier otro síntoma relacionado con la progresión de la enfermedad, tanto en la esfera física como en la psicosocial80. Así, se recomienda que los cuidados paliativos sean considerados parte integrante del tratamiento global de la FPI (recomendación consistente, calidad de evidencia muy baja).