El riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B (VHB) a través de órganos de donantes AgHBs(−), anti-HBc(+) está poco estudiado en el trasplante pulmonar. Los objetivos del estudio son conocer la influencia del anti-HBc(+) en la aceptación del pulmón para trasplante, hacer una puesta al día de los trabajos publicados y sugerir un algoritmo de actuación.
MétodosEncuesta dirigida a los 7 equipos españoles de trasplante pulmonar. La puesta al día se realizó mediante búsqueda en bases médicas desde 1994 hasta febrero del 2012.
ResultadosTodos los equipos vacunan a los receptores contra el VHB, aunque ninguno cuantifica los títulos anti-HBs. Ante un donante anti-HBc(+), 3 equipos modifican su estrategia: uno no acepta la oferta, uno selecciona el receptor a pacientes en situación de urgencia y otro emplea profilaxis farmacológica. Solo 3 publicaciones hacen referencia a la evolución serológica de los receptores. No hay descritos casos de hepatitis B, ni seroconversión del AgHBs, pero 4 de 50 receptores anti-HBc(−) positivizaron el anti-HBc en el seguimiento.
ConclusionesLa presencia del anti-HBc en el donante influye en la aceptación del pulmón para trasplante, aunque existe escasa información de su repercusión. Hasta el momento no se ha descrito ningún caso de transmisión del VHB. Sin embargo, se han descrito seroconversiones del anti-HBc, lo que sugiere contacto con partículas virales y, aunque poco frecuente, un donante anti-HBc(+) puede albergar una infección oculta por VHB. El riesgo de infección puede reducirse con títulos anti-HBs adecuados o con medidas farmacológicas.
The risk of hepatitis B virus (HBV) transmission through donor organs with HBsAg(−) and anti-HBc(+) serology has not been extensively studied in lung transplantation. The objectives of this study are to ascertain the influence of the anti-HBc(+) on the acceptance of the lung for transplantation, to comment on the published literature and to suggest an algorithm for action.
MethodsA survey conducted in the 7 Spanish lung transplantation teams. The updated search of the literature was performed using medical databases from 1994 to February 2012.
ResultsAll of the teams vaccinate the lung recipients against HBV, although none quantify the anti-HBs titers. When given an anti-HBc(+) donor, 3 teams change their strategy: one does not accept the offer, one selects the receptor from among patients in emergency status and another adds pharmacological prophylaxis. Only 3 publications refer to the serologic evolution of the receptors. At the moment there have been no reported cases of hepatitis B or HBsAg positivity post-transplant, but 4 out of the 50 anti-HBc(−) receptors changed to anti-HBc(+) in the follow-up.
ConclusionsThe presence of anti-HBc in the donor influences the decision to accept a lung donor, although there is little information on its repercussions. To date, there has been no reported case of transmission of HBV, but post-transplant anti-HBc seroconversions have been described, which suggests contact with viral particles. Although rare, an anti-HBc(+) donor can harbor a hidden HBV infection. The risk of infection can be reduced with adequate anti-HBs titers or with appropriate pharmacological measures.
El desequilibrio entre la donación de órganos y la indicación de trasplantes provoca el progresivo aumento de pacientes en lista de espera de trasplante pulmonar1. Aproximadamente, solo el 15% de los donantes de órganos existentes en España son considerados aptos para la donación de pulmón2. En unos casos el daño pulmonar preexistente, o el producido durante la instauración de la muerte encefálica o durante el mantenimiento del donante, evitan su aprovechamiento. En otros casos, el riesgo de trasplantar órganos de donantes añosos o de donantes con antecedentes de enfermedades neoplásicas o infecciosas provoca su descarte3-5. En este sentido los potenciales donantes de pulmón con serología positiva al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB), o AgHBs(+), se desestiman por el alto riesgo de transmitir la infección al receptor6. Sin embargo, existe controversia en la potencialidad de transmisión de la infección a través de los órganos procedentes de donantes con AgHBs(−), pero con positividad del anticuerpo contra el core (anti-HBc). En estos casos se ha demostrado una alta transmisión a través de la donación hepática7,8, pero existe debate, principalmente derivado de la falta de estudios, en la potencialidad de infección a través de otros órganos. Algunos autores sugieren que el riesgo de transmisión a través del pulmón se asemejaría más al del hígado que al de corazón y riñón por su mayor contenido en tejido linfoide y por la necesidad de mayor grado de inmunosupresión9.
Un único resultado positivo en el test anti-HBc puede representar varios niveles de riesgo de transmisión: desde un riesgo alto, debido a una infección activa con niveles indetectables de AgHBs; a un riesgo indeterminado en el pulmón pero alto en el hígado, como en casos de infección pasada y curada con perfil serológico anti-HBc positivo y anti-HBs positivo o negativo; o un riesgo nulo por la falsa positividad del test6,10. El riesgo también varía dependiendo del estado inmunológico del receptor ante la infección por VHB, ya sea por contacto previo o por vacunación11.
La importancia de limitar el tiempo de isquemia fría en el trasplante pulmonar habitualmente impide realizar test adicionales que pudieran afinar este riesgo, por lo que en ocasiones los equipos de trasplante pueden descartar órganos potencialmente útiles. En el documento de consenso «Criterios de selección del donante de órganos respecto a la transmisión de infecciones», elaborado en 2004 por la Organización Nacional de Trasplantes y el Grupo de estudio de las infecciones en trasplantados (GESITRA), se concluye que en caso de utilizar los órganos de un donante con este patrón serológico debe hacerse preferentemente a receptores inmunizados o con anti-HBs(+) o a un receptor AgHBs(+), y siempre con consentimiento informado12.
En los últimos años, entre el 8 y el 10% de los donantes de órganos en España tenían el anti-HBc(+), lo que representa un importante número de potenciales donantes pulmonares2. La positividad es más frecuente en los donantes de mayor edad, que son actualmente la fuente de mayor expansión en los criterios de aceptación de los donantes de pulmón13.
Los objetivos de este trabajo son conocer la influencia de la positividad del anti-HBc en el donante en la aceptación del órgano por los diferentes equipos españoles de trasplante pulmonar y el realizar una puesta al día de los trabajos publicados con el fin de sugerir una serie de recomendaciones.
Material y métodoPara analizar la influencia de la positividad del anti-HBc en la aceptación del pulmón para trasplante, en enero de 2011 se envío por correo electrónico una encuesta a los responsables de los 7 equipos de trasplante pulmonar. Dicha encuesta contenía el siguiente cuestionario, con posibilidades de contestación múltiple:
- 1.
¿Vacunan rutinariamente contra el VHB a los receptores en lista de espera?
- a.
Sí, entra en la valoración rutinaria del receptor en el caso de que sus marcadores anti-HBs sean negativos.
- b.
Además de vacunar, valoramos periódicamente el estado de protección.
- c.
Nunca nos lo hemos planteado.
- a.
- 2.
Cuando se oferta un donante, ¿solicita específicamente el anti-HBc?
- 3.
¿Cuál es la actuación ante un donante anti-HBc(+)? (Puede seleccionar más de una respuesta; especifique otro tipo de decisión.)
- a.
No influye en la decisión de seleccionar al receptor.
- b.
Se descarta el donante.
- c.
Se acepta solo en caso de que el donante sea además anti-HBs(+).
- d.
Se selecciona un receptor vacunado contra la hepatitis B o con marcadores al VHB positivos.
- e.
No influye en la decisión pero se administra lamivudina y/o gammaglobulina.
- f.
Se usa otra estrategia.
- a.
- 4.
Cuando se acepta un donante anti-HBc(+), ¿se emplea algún modelo de consentimiento específico?
- 5.
En los pacientes trasplantados en su unidad, ¿se han detectado casos de hepatitis agudas por VHB o seroconversiones de origen incierto?
- a.
No.
- b.
Algún caso aislado.
- c.
Al menos, más de 5 casos.
- a.
- 6.
Añada otros comentarios que considere importantes acerca de de la influencia del anti-HBc en el donante para aceptar el órgano o seleccionar los receptores.
La puesta al día de la literatura se realizó mediante la búsqueda de artículos de la base Medline/PubMed y EMBASE desde 1994 hasta el 15 de febrero del 2012, con el uso de los términos «hepatitis B core» o «anti-HBc» o «occult hepatitis B» and «lung transplantation» o «transplant», sin restricciones en el idioma publicado. Los 2 autores revisaron los artículos seleccionados así como su bibliografía, en la que se realizó una búsqueda manual para identificar otros artículos o revisiones potencialmente relevantes.
ResultadosTodas las unidades de trasplante respondieron a la encuesta, y los resultados se exponen en la tabla 1. Las 7 vacunan rutinariamente contra el VHB a los pacientes en lista de espera, aunque ninguna cuantifica el nivel de títulos anti-HBs. Seis de las 7 unidades solicitan específicamente el anti-HBc del donante. En el caso de positividad, una no acepta este tipo de donantes, otra selecciona el receptor a pacientes vacunados que se encuentran en situación de urgencia relativa y otra añade medidas profilácticas como lamivudina y/o inmunoglobulinas específicas. Solo una unidad recuerda haber tenido seroconversiones ocasionales de origen incierto. En los comentarios solicitados, una unidad refiere la importancia de tener más información de la serología del donante como el tipo de anti-HBc, ya sea IgM o IgG, el marcador anti-HBs y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VHB.
Respuestas a la encuesta
| Centro | Vacunan a los receptores | Solicitan información anti-HBc en donante | Aceptan el donante | Seleccionan al receptor | Consentimiento informado específico | Profilaxis | Casos de seroconversión tras trasplante |
| 1 | Sí | Sí | Sí | No | Sí | Lamivudina y gammaglobulinas específicas | No |
| 2 | Sí | Sí | Sí | No | No | No | No |
| 3 | Sí | Sí | Sí | No | No | No | No |
| 4 | Sí | No | Sí | No | Sí | No | No |
| 5 | Sí | Sí | Sí | Sí, en urgencia relativa | Sí | No | Algún caso aislado |
| 6 | Sí | Sí | Sí | No | Sí | No | No |
| 7 | Sí | Sí | No | No | No | No | No |
El orden de los centros responde a la fecha de recepción de la encuesta.
Anti-HBc: anticuerpos contra el core.
En la recopilación bibliográfica solo se encontraron 3 trabajos publicados10,14,15 que hagan referencia específica a la evolución serológica de los receptores de pulmón trasplantados con órganos de donantes anti-HBc(+) y recogen la experiencia en 53 pacientes (tabla 2). Ningún receptor desarrolló hepatitis B ni positivó el AgHBs, y 4 de los 50 receptores anti-HBc(−) pretrasplante positivizaron posteriormente este marcador. Solo se hace referencia al estado inmunológico anti-HBs en 17 de los 50 receptores: 3 positivizaron el anti-HBc con títulos anti-HBs pretrasplante <100UI/l y uno con títulos >100UI/l.
Estudios publicados sobre la evolución serológica de receptores pulmonares de donantes anti-HBc(+)
| Autor, referencia, año, país, tipo de estudio | Número y serología de los donantes | Número y serología de los receptores. Pretrasplante | Medidas profilácticas | Cambios serológicos |
| Hartwig ME101992-2003EE. UU.Retrospectivo | 29anti-HBc(+), anti-HBs(?) | 29Grupo 1: 26 anti-HBc(−), anti-HBs(?)Grupo 2: 3 anti-HBc(+), anti-HBs(?) | Vacunación pretrasplante 3 dosisNo inmunoglobulinas ni lamivudina | Grupo 1: sin cambiosGrupo 2: sin cambios |
| Fytili P141994-2004AlemaniaRetrospectivo | 17anti-HBc(+), anti-HBs(?) | 17Grupo 1: 11 anti-HBc(−), anti-HBs <100 IU/lGrupo 2: 6 anti-HBc(−), anti-HBs >100 UI/l | Sin evidencia de transmisión de anticuerpos a través de transfusión | Grupo 1: 3 anti-HBc(+), AgHBs(−)Grupo 2: 1 anti-HBc(+), AgHBs(−) |
| Shitrit AB151997-2005IsraelRetrospectivo | 7anti-HBc(+), anti-HBs(?) | 7anti-HBc(−), anti-HBs(?) | Lamivudina, 100 mg/día, un año | Sin cambios en el perfil serológico |
La escasez de donantes de órganos provoca cambios en los criterios clásicos de donación en lo que se denomina donantes con criterios expandidos4,16. La capacidad demostrada de transmitir la infección del VHB a través del hígado de donantes que presentan un perfil serológico AgHBs(−) pero anti-HBc(+) motiva que estos tengan la consideración de donantes con criterios expandidos. La aceptación de este tipo de donantes varía entre los diferentes equipos dependiendo de múltiples causas17. Este trabajo muestra que 6 de los 7 equipos de trasplante pulmonar de España solicitan específicamente información del estado serológico anti-HBc y 3 de ellos modifican claramente su conducta ante estos donantes. El resto los acepta teniendo en cuenta que los receptores están vacunados contra el VHB, aunque ninguno de ellos cuantifica la respuesta inmunológica tras la vacunación.
Estas decisiones probablemente se basan en la experiencia publicada en trasplantes de otros órganos, ya que la experiencia publicada en el caso del trasplante pulmonar es muy limitada y, por tanto, no existen guías ni recomendaciones para este supuesto. En 2007 Dhillon et al. revisaron la base de datos de la United Network for Organ Sharing (UNOS) para conocer la influencia en la mortalidad de los receptores pulmonares y cardiopulmonares que recibieron los órganos de donantes anti-HBc(+)18. Tras el análisis de numerosos factores en 333 pacientes trasplantados con este tipo de donantes y comparándolos con 13.223 receptores de donantes anti-HBc(−), los autores concluyeron que no existió ninguna influencia directa. Sin embargo, este estudio no recoge información acerca de la transmisión de la infección, ni del patrón serológico o inmunológico de los receptores pre o postrasplante, ni de las medidas profilácticas tomadas.
Solo 3 trabajos publicados analizan de forma retrospectiva la evolución serológica de los receptores pulmonares trasplantados con órganos de donantes anti-HBc(+). Hartwig et al.10 describen 29 pacientes en los que no encuentran ninguna seroconversión a pesar de no tomar medidas profilácticas del tipo lamivudina o inmunoglobulinas. Este trabajo, aunque no ofrece ninguna información sobre el estado inmunológico anti-HBs de los receptores, especifica que todos estaban vacunados contra la hepatitis B. Fytili et al.14 describen 17 pacientes y son los primeros en demostrar la seroconversión postrasplante del anti-HBc en 4 de ellos (23,5%). Estos autores sugieren que el título anti-HBs previo al trasplante es importante para reducir el riesgo de transmisión, ya que el 27% (3 de 11) de los que tenían un nivel de anti-HBs <100UI/l seroconvitió, en contraste al 16% (1 de 6) de los que tenían un nivel anti-HBs >100UI/l. Es de resaltar que ningún paciente positivizó el AgHBs ni desarrolló una infección clínica. Por último, Shitrit et al.15 sugieren que la administración profiláctica de lamivudina en los pacientes trasplantados con pulmones de donantes anti-HBc(+) puede evitar la seroconversión, aunque no ofrecen información sobre el estado anti-Hbs de los receptores previo al trasplante.
El número de donantes pulmonares es escaso y, por tanto, no se deben descartar donantes sin una causa justificada. En los últimos años hasta el 10% de los donantes de órganos tenían el anti-HBc positivo, lo que significa un importante número de potenciales donantes. La positividad del anti-HBc con el AgHBs(−) puede reflejar varias situaciones:
- •
Pacientes que han aclarado el AgHBs pero tienen una infección aguda en resolución o una infección crónica, o tienen una mutación del AgHBs que impide su detección con las técnicas habituales. Es decir, tienen una infección oculta por VHB y, potencialmente, son capaces de transmitirlo, tal y como se ha demostrado con la transmisión a través de la trasfusión sanguínea de donantes solo anti-HBc(+)19. En estos casos la determinación en suero del ADN del VHB por técnicas PCR podría ayudar a delimitar el riesgo. La presencia de ADN-VHB en pacientes anti-HBc es variable según la población estudiada, siendo mayor del 35% en portadores del virus de la hepatitis C o del VIH y de entre el 0 al 7,4% en donantes de sangre20,21. En el área del trasplante, Cirocco et al. describieron una incidencia del 0% en 53 donantes de órganos22, Challine et al. del 3,1% (4 de 129 donantes de órganos y/o tejidos)23, y Solves et al. en un estudio español, encuentran una incidencia del 1,2% (uno entre 82 donantes de órganos y/o tejidos)24.
- •
Puede ser un falso positivo, hecho no infrecuente en las técnicas de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) habitualmente empleadas para la detección de este marcador y que según algunos autores puede llegar hasta el 20-30% de las determinaciones6. Sin embargo, con el actual uso de kits más modernos esta incidencia probablemente sea menor.
- •
Puede representar una infección pasada y curada, en cuyo caso no siempre se suele acompañar del marcador anti-HBs. En estos casos es frecuente la transmisión de la infección a través del hígado, probablemente por la naturaleza hepatotrópica del virus7,8,25, e infrecuente a través de otros órganos12, como el corazón26 o el riñón27-29. Sin embargo, la sugerencia teórica de algunos autores sobre el riesgo de transmisión a través del pulmón, asemejándolo más al hepático que al cardiaco y renal por su mayor contenido de tejido linfoide y la mayor necesidad de inmunosupresión9, podría inducir a descartar la donación pulmonar.
Por otro lado, la transmisión no solo depende del estado serológico del donante y del órgano trasplantado, sino también de la inmunidad anti-HBs del receptor y de las medidas profilácticas tomadas. Por ejemplo, Madayag et al. recomiendan que los pacientes en lista de espera para trasplante renal no reciban órganos de donantes anti-HBc(+) si tienen títulos anti-HBs <100IU/l27. Dos revisiones publicadas en 201030,31 sugieren que la administración de lamivudina oral en receptores que reciben hígados de donantes anti-HBc positivos es tan efectiva como la administración de inmunoglobulinas para mantener títulos anti-Hbs >100UI/l o como la combinación de ambas estrategias.
La importancia de limitar el tiempo de isquemia fría en el trasplante pulmonar habitualmente impide realizar test adicionales que permitan en el momento del trasplante afinar este riesgo. El dilema que se plantea, por tanto, es qué hacer con estos donantes en una situación de aumento progresivo de la lista de espera y descenso progresivo del número de donantes considerados ideales para la donación pulmonar. Conociendo que el riesgo nunca va a ser nulo y aplicando los conceptos de riesgo beneficio, se podrían tomar las siguientes medidas (fig. 1).
- •
Vacunación rutinaria contra el VHB a todos los pacientes en lista de espera y cuantificación de la respuesta anti-HBs. La vacunación per se no garantiza una respuesta inmunológica adecuada, y más aún en pacientes con enfermedades crónicas y a veces tratados con glucocorticoides. Los pacientes con títulos >100UI/l podrían recibir estos órganos. Los pacientes con respuesta inmunológica >10UI/l y <100UI/l podrían recibir los órganos tomando medidas profilácticas. Los pacientes con títulos conocidos anti-Hbs <10UI/l o desconocidos en el momento de la oferta no deberían recibir estos órganos, salvo que se encontraran en situación de urgencia, tomando medidas profilácticas y con el consentimiento informado específico. En este supuesto se debería extraer una muestra para conocer su inmunidad anti-HBs. La información recibida tras el trasplante puede ayudar a la decisión de seguir o suspender las medidas profilácticas.
- •
Determinación de la PCR viral del donante, con extracción de la muestra por parte del equipo de trasplante pulmonar y realización de la prueba en el hospital receptor. Como en el supuesto anterior, la información recibida, probablemente diferida tras el trasplante, puede ayudar a la decisión de seguir o suspender las medidas profilácticas32. Una PCR negativa disminuye claramente el riesgo y se podrían suspender las medidas profilácticas en los receptores con nivel anti-HBs entre 10 y 100UI/l.
- •
No se recomienda la determinación del tipo de Ig anti-HBc, ya sea IgM o IgG. Aunque discriminaría la situación de infección aguda en resolución de la de una infección crónica, no es una prueba que se realice de forma rutinaria y no existen trabajos publicados que demuestren que haya que cambiar las prácticas según el tipo de Ig anti-HBc. Además, el riesgo se cuantifica mejor con el resultado de la PCR.
- •
No se recomienda la determinación rutinaria del anti-HBs del donante. Aunque un valor positivo en donantes anti-HBc(+) indicaría una infección pasada y curada, y no un falso positivo, su positividad no excluye la potencial infección, tal y como se ha demostrado en el trasplante hepático. Niveles altos anti-HBs probablemente reduzcan o eliminen el riesgo de infección, pero como se ha comentado previamente, el resultado de la PCR ofrece más información. Además, la determinación anti-HBs tampoco es una prueba que se está realizando de urgencia en la valoración de los donantes de órganos.
- •
En los pacientes en riesgo descritos anteriormente se recomienda la administración profiláctica de lamivudina oral, o de otro antiviral específico33, desde el mismo momento del trasplante. El empleo de inmunoglobulinas o la combinación de inmunoglobulinas y lamivudina no parece aportar mayores beneficios que el uso aislado de lamivudina.
Hay que tener en cuenta que estas recomendaciones son solo teóricas y que se necesitan estudios controlados que delimiten el riesgo y demuestren los títulos anti-HBs y las medidas farmacológicas más efectivas para la prevención.
En resumen, existe escasa información acerca de la evolución de receptores pulmonares de donantes anti-HBc(+), y hasta el momento no se ha descrito en la literatura ningún caso de transmisión de la infección por VHB a través de pulmones de este tipo de donantes. Sin embargo, se han descrito seroconversiones del anti-HBc tras el trasplante, lo que sugiere contacto con partículas virales y, además, existe la posibilidad de que un donante con el anti-HBc(+) albergue una infección oculta por VHB. El riesgo de infección puede reducirse con títulos anti-HBs adecuados post-vacunación o post-infección o con medidas farmacológicas.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
