El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5 completamente humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad para prevenir que esta IL se una a la cadenaα del receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinófilos.

Fue el primer antagonista de IL-5 usado en ensayos aleatorizados controlados en pacientes con asma leve18,19 y asma persistente moderada no controlada20. Se observó una reducción del número de eosinófilos, tanto en esputo como en sangre periférica18,19, en biopsias bronquiales y en médula ósea19, pero no se observó ningún efecto sobre la hiperrespuesta bronquial (HRB)18,19, la respuesta asmática tardía18, la función pulmonar19,20, los síntomas ni el uso de la medicación de rescate20. Sí se observó una reducción, aunque sin significación estadística, en el porcentaje de exacerbaciones20.

Estos estudios fueron criticados porque los pacientes no se seleccionaron por la presencia de inflamación eosinofílica en la vía aérea y no se evaluó el número de exacerbaciones como variable principal de respuesta al tratamiento, que está directa y causalmente relacionada con la inflamación eosinofílica de la vía aérea16. Posteriormente se realizaron 2 nuevos ensayos en pacientes con asma persistente grave refractaria con exacerbaciones recurrentes y que tenían inflamación eosinofílica bronquial21,22. En ambos ensayos se observó una reducción muy significativa del número de exacerbaciones, así como de la dosis de corticosteroides orales en los pacientes tratados comparado con el grupo placebo, junto con una mejoría significativa en el cuestionario de control del asma (ACQ). Esta respuesta clínica se acompañó de una reducción significativa del número de eosinófilos en sangre y en esputo. No se afectó el grado de HRB a la metacolina y hubo una escasa21 o nula22 mejoría en el FEV1.

Recientemente se ha realizado un estudio multicéntrico en fase IIb (GlaxoSmithKline) para determinar la dosis óptima de mepolizumab y confirmar su eficacia y su seguridad en pacientes con asma grave eosinofílica (estudio DREAM)23. Un total de 621 pacientes fueron aleatorizados asignándoles placebo o una de las 3 dosis diferentes de mepolizumab (75, 250 o 750mg) en grupos paralelos y durante un año. El mepolizumab redujo el número de exacerbaciones graves alrededor de un 50% en todos los grupos tratados con mepolizumab comparado con el placebo, independientemente de la dosis, sin observarse un efecto dosis-respuesta. El número de eosinófilos en sangre y en esputo también se vio reducido, observándose el efecto dosis-respuesta en el recuento de eosinófilos en el esputo. No hubo cambios en los síntomas de asma, calidad de vida, FeNO ni función pulmonar. El fármaco fue seguro y eficaz. Un análisis multivariante estableció que solo el grado de eosinofilia sanguínea y el número de exacerbaciones en los 12meses previos al ensayo se asociaron con la respuesta al mepolizumab.

Finalmente, un metaanálisis realizado con los ensayos clínicos publicados con mepolizumab y que incluían un total de 1.131 pacientes confirmó que en pacientes con asma eosinofílica el mepolizumab reducía el número de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida relacionada con el asma24.

El reslizumab, una IgG2 humanizada, es otro inhibidor de la IL-5 que, al igual que el mepolizumab, se administra por vía intravenosa, pero ha sido menos estudiado. En el único ensayo clínico publicado realizado en pacientes con asma eosinofílica mal controlada, los pacientes tratados con reslizumab mostraron una mejoría significativa en el FEV1, y los pacientes con poliposis concomitante tenían un mayor control del asma comparado con el grupo placebo25.

Es un AcMo IgG1 humanizado, dirigido contra IL-5Rα y que atenúa la eosinofilia a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El benralizumab ha mostrado una seguridad y una tolerabilidad aceptables en un ensayo de fasei, de rango de dosis ascendente en administración intravenosa, así como una pronunciada disminución en los recuentos de eosinófilos circulantes, alcanzando un máximo a las 24h y una duración de hasta 8 a 12semanas26.

En un reciente estudio fasei multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 13 pacientes fueron aleatorizados para recibir una única dosis intravenosa de placebo o 1mg/kg de benralizumab, y 14 pacientes se aleatorizaron recibiendo una dosis subcutánea mensual de placebo, 100 o 200mg de benralizumab durante 3meses. Las conclusiones del estudio fueron que tanto la dosis única intravenosa como las dosis múltiples subcutáneas de benralizumab redujeron el porcentaje de eosinófilos en la mucosa/submucosa de la vía aérea y en el esputo, y suprimieron los eosinófilos en la médula ósea y la sangre periférica27.

El perfil de seguridad de este estudio avala su desarrollo, pero se necesitan estudios adicionales para evaluar el beneficio clínico en pacientes asmáticos.

TPI-ASM8 es un nuevo tratamiento con acción anti-IL-5. Se compone de 2 oligonucleótidos antisentido dirigidos contra IL-5Rβc y el receptor de quimiocina CCR3 que es expresado por diferentes leucocitos, incluyendo eosinófilos, basófilos y linfocitos Th1 y Th228.

En pacientes con asma alérgica el TPI-ASM8 redujo la inflamación eosinofílica tras la provocación con alérgeno29, así como el recuento de progenitores de eosinófilos en esputo30, y se ha mostrado seguro y bien tolerado a diferentes dosis31.

El benralizumab, al inhibir la parte común del IL-5R, bloquearía la señal de transducción tanto de la IL-5 como de la IL-3 y del GM-CSF, y el TPI-ASM8, al inhibir un rango más amplio de células inflamatorias, podría teóricamente tener un mayor impacto inmunitario que los AcMo anti-IL-5 en el tratamiento del asma, aunque esto está aún por confirmar.

Por último, un ARN pequeño de interferencia (siRNA), una clase de ARN bicatenario que interfiere con la expresión de genes específicos, se ha empleado en modelos animales para inhibir la IL-5, pero todavía no se ha desarrollado ningún estudio clínico32.

El anticuerpo anti-IL-4 pascolizumab (Biopharma), aunque resultó seguro y eficaz en primates no humanos34, no mostró ningún beneficio clínico en un ensayo clínico de 6meses en pacientes con asma no controlada y que no habían recibido tratamiento con corticosteroides35.

El IL-4R soluble (IL-4Rs) es una forma secretada natural de IL-4R que contiene la porción extracelular de la cadena IL-4Rα, por la que se une a la IL-4 y neutraliza su acción. Se ha probado un IL-4Rs humano recombinante (altrakincept) inhalado, diseñado para bloquear la interacción entre la IL-4 y sus receptores celulares, en ensayos fasei/ii. En pacientes con asma persistente moderada, la administración de altrakincept mediante nebulización inicialmente demostró inhibir el aumento de los síntomas del asma y las reducciones en FEV1, y permitió disminuir las dosis de CI36,37. Sin embargo, un estudio posterior faseii en asma persistente moderada no confirmó su eficacia38, lo que puede ser debido a la biodegradación y a la falta de biodisponibilidad en las vías respiratorias.

Varios AcMo anti-IL-13 han entrado en ensayos clínicos humanos, incluyendo IMA-026, IMA-638 (anrukinzumab), QAX576, 354-CAT (tralokinumab) y MILR 1444A (lebrikizumab).

El anrukinzumab se ha probado en pacientes con asma alérgica leve en estudios que incluyen provocación bronquial con alérgenos, observándose una pequeña pero significativa reducción en las respuestas asmáticas inmediata y tardía a los 14 pero no a los 35días tras su administración39. En un estudio de 12semanas de duración en pacientes con asma persistente no controlada, el anrukinzumab no mostró ninguna eficacia40, por lo que no ha continuado su desarrollo para el tratamiento del asma.

Corren et al.41 han estudiado los efectos del lebrikizumab en 219 pacientes adultos con asma persistente moderada a grave no controlada a pesar del tratamiento con CI y en el 80% de los pacientes también con un LABA. El lebrikizumab se administraba por vía subcutánea mensualmente durante 6meses. A las 12semanas se observó una mejoría significativa del 5,5% en el FEV1 prebroncodilatador en los pacientes tratados con lebrikizumab en comparación con el grupo placebo. El efecto fue significativamente mayor en los pacientes cuyos niveles pretratamiento de periostina circulante estaban por encima de la mediana, y también en los que tenían el fenotipo Th2 alto (IgE total >100UI/ml y eosinofilia >140eosinófilos/mm3), en comparación con aquellos con fenotipo Th2 bajo. Las exacerbaciones no disminuyeron significativamente en el grupo activo con respecto al placebo, pero en el subgrupo de pacientes Th2 alto la tasa de exacerbaciones fue un 60% más baja en los tratados con lebrikizumab comparado con el placebo41. Estos datos muestran que la terapia con anticuerpos anti-IL-13 puede ser más eficaz cuando se dirige a un subgrupo seleccionado de pacientes (fenotipo Th2 alto).

Debido al solapamiento parcial en las funciones de IL-4 e IL-13, parece lógico desarrollar fármacos capaces de suprimir la actividad de ambas. Se ha generado una versión muteína de IL-4 mediante bioingeniería, que funciona como un antagonista al inhibir la unión de IL-4 e IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα142. Tras haberse comprobado la seguridad y la biodisponibilidad tanto por vía subcutánea y mediante inhalación, esta muteína (pitrakinra, AER 001, BAY-16-9996) ha mostrado su eficacia por ambas vías de administración en las respuestas asmáticas inmediata y tardía inducidas por el alérgeno, pero no en el subsiguiente aumento de la HRB43.

Se ha realizado un estudio multicéntrico de fase IIb, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de grupos paralelos, con dosis repetidas de pitrakinra inhalada (Aerovant™ AER 001 polvo para inhalación) en pacientes adultos con asma moderada a grave44. La hipótesis era que Aerovant™ mejoraría el control de los síntomas del asma y disminuiría la necesidad de CI y LABA, reduciendo las exacerbaciones en comparación con el placebo. En 534 pacientes con asma no controlada con CI no mostró ningún beneficio en la población global de pacientes con asma, pero sí en el subgrupo de 125 pacientes con asma eosinofílica, en los que redujo un 37% la tasa de exacerbaciones con la mayor de las 3 dosis utilizadas (10mg 2veces al día)44. Un factor que influye en la respuesta a este antagonista de IL-4R es la mutación de la propia cadena IL-4Rα.

Dupilumab (Sanofi) es un AcMo humanizado dirigido contra la subunidad α del receptor de la IL-4, compartido con la IL-13. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase IIA, se evaluaron la eficacia y la seguridad de dupilumab para tratar pacientes con asma persistente y eosinofilia45. Participaron 105 pacientes con asma persistente moderada a grave y recuento de eosinófilos en sangre ≥300/mm3 o ≥3% en esputo. Todos estaban tratados con CI a dosis moderadas a altas y LABA. Aleatoriamente los pacientes recibieron dupilumab a 300mg (n=52) o placebo (n=52), por vía subcutánea, una vez a la semana. El tratamiento duró 12semanas o hasta el desarrollo de una exacerbación moderada o grave (variable principal) al suspender el tratamiento con LABA o reducir/suspender los CI. También se evaluaron efectos sobre biomarcadores asociados a la actividad de los linfocitos Th2.

En el grupo activo se observó una disminución del 87% de las exacerbaciones de asma (6% con dupilumab vs. 44% con placebo), siendo la diferencia estadísticamente significativa45. También se registró una diferencia significativa a favor de dupilumab en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y en el riesgo de exacerbaciones. Se apreció una asociación significativa entre dupilumab y un aumento del FEV1>200ml respecto al valor basal a partir de la 2.ªsemana, que se mantuvo hasta el fin del estudio, aun durante el tiempo de suspensión de CI y LABA. En los pacientes tratados con dupilumab se registró una mejoría del pico flujo espiratorio (PEF) matutino y una disminución clínicamente significativa de los síntomas de asma evaluados con el ACQ5. También disminuyeron los despertares nocturnos y el uso de agonistas beta-2 de acción corta. La actividad biológica de dupilumab se reflejó en una marcada disminución del FeNO y de los niveles séricos de TARC (thymus and activation-regulated chemokine), eotaxina-3 e IgE.

Respecto a los efectos adversos, en los pacientes en tratamiento activo se presentaron más reacciones locales en el lugar de la inyección, nasofaringitis, náuseas y cefalea, y se produjo un caso de angioedema. Como conclusiones de este estudio, los autores indican que se confirma la participación de IL-4 e IL-13 en la inflamación de las vías respiratorias de los pacientes con asma persistente a pesar de recibir tratamiento con CI, y destacan el efecto del dupilumab en la reducción de la frecuencia de exacerbaciones, aun después de suspender los CI y los LABA. No obstante, reconocen que la definición de exacerbación usada en este protocolo no coincide con la aplicada en la práctica clínica, por lo que recomiendan ampliar las investigaciones. Otros hallazgos positivos fueron la mejoría de la función pulmonar y la disminución de marcadores inflamatorios45.

El etanercept es una proteína dimérica construida genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano (TNFR2/p75), unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Esta proteína de fusión se une al TNF-α libre neutralizándolo. En un amplio estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, para evaluar su eficacia y seguridad (25mg 2veces por semana) en pacientes con asma persistente moderada-grave, no se ha demostrado mejoría en ningún parámetro del asma48.

El infliximab, un AcMo humanizado, mejora la variación circadiana del PEF y reduce las exacerbaciones del asma en pacientes con asma persistente moderada49, pero por ahora no se han estudiado la eficacia y la seguridad del infliximab, ni tampoco del adalimumab, en el asma crónica grave. Se ha comunicado mejoría clínica en pacientes asmáticos en tratamiento con infliximab por artritis reumatoide50. Recientemente se ha publicado una serie de 7 pacientes con asma grave y exacerbaciones graves y frecuentes a pesar del tratamiento con corticoides orales, con una mala respuesta previa al omalizumab, que tras 3meses de tratamiento con infliximab presentaron una mejoría en el número de exacerbaciones, disminución de la dosis de corticoides orales hasta la completa retirada de los mismos en 5 pacientes, y mejoría en el test de control del asma (ACT)51. Sin embargo, 2 pacientes presentaron reacciones alérgicas al fármaco, siendo sustituido por adalimumab, aunque debió ser retirado por neumonía grave en un caso y diseminación de melanoma en el otro. Este aumento de efectos adversos graves quedó también reflejado en un estudio con infliximab en EPOC, en el que se objetivaron 9 casos de neoplasia entre 157 pacientes tratados, y solo uno en el grupo con placebo52.

Solo un estudio ha investigado el tratamiento a largo plazo con golimumab, un AcMo anti-TNF-α para el asma grave, utilizando como variable principal la frecuencia de las exacerbaciones53. En 309 pacientes con asma persistente grave, aleatorizados para recibir placebo o 3dosis diferentes de golimumab (50, 100 y 200mg), no se observó mejora significativa en ninguna de las variables de eficacia. Además, el ensayo hubo de suspenderse precozmente debido a la aparición de eventos adversos graves, especialmente infecciones y neoplasias, en los grupos tratados con golimumab. Sin embargo, un análisis post hoc indicó que los pacientes tratados con golimumab (100 y 200mg) que presentaban historia de sinusitis y reversibilidad del FEV1 (≥12%) pre-estudio, experimentaban menos exacerbaciones graves del asma, lo que parecía asociarse a un efecto dosis-respuesta.

Es posible que si se desarrollan marcadores predictivos de respuesta a los agentes anti-TNF-α, podrían utilizarse para subgrupos de pacientes con asma grave, pero los resultados contradictorios de eficacia y la incertidumbre sobre su potencial seguridad han evitado que se hayan realizado ensayos adicionales.