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lograr el control del asma sigue siendo un reto permanente para muchos pacientes&#46; Estudios recientes muestran que m&#225;s del 50&#37; de los pacientes con asma no est&#225;n controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#44; incluso aunque sigan tratamiento de mantenimiento con una combinaci&#243;n de corticosteroide inhalado &#40;CI&#41; m&#225;s un agonista beta-2 de acci&#243;n prolongada &#40;LABA&#41; de forma regular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos indican que son necesarios tratamientos alternativos&#44; especialmente para pacientes con asma grave no controlada&#46; Sin embargo&#44; es importante tener en cuenta que los diferentes f&#225;rmacos&#44; especialmente las terapias biol&#243;gicas&#44; act&#250;an sobre v&#237;as patog&#233;nicas espec&#237;ficas&#44; y por lo tanto deber&#237;a determinarse el perfil individual de alteraciones fisiopatol&#243;gicas predominante en cada paciente para prescribir el tratamiento m&#225;s adecuado en cada caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfoque actual y futuro para el manejo del asma debe incluir la estratificaci&#243;n de los pacientes seg&#250;n los fenotipos recientemente descritos &#40;cl&#237;nicos&#44; inflamatorios&#44; moleculares&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y endotipos &#40;asma al&#233;rgica&#44; asma con hipersensibilidad a aspirina&#44; asma eosinof&#237;lica de inicio tard&#237;o&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; que pueden agruparse en &#171;fenoendotipos&#187;&#46; Adem&#225;s&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se han realizado notables esfuerzos para identificar las caracter&#237;sticas del asma grave que la diferencian del asma leve o moderada&#44; preparando el terreno para el desarrollo de nuevas terapias selectivas&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las opciones m&#225;s prometedoras de los nuevos tratamientos para el asma est&#225;n representadas por las terapias biol&#243;gicas&#44; en particular los anticuerpos monoclonales &#40;AcMo&#41; frente a dianas selectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se repasan los tratamientos biol&#243;gicos que se encuentran en una fase de desarrollo m&#225;s avanzada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; algunos de ellos&#44; como los nuevos AcMo anti-IgE&#44; anti-IL-5 y anti-IL-13&#44; con posibilidades de llegar a la cl&#237;nica en los pr&#243;ximos a&#241;os&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Nuevos anticuerpos monoclonales anti-IgE</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacci&#243;n prote&#237;na-prote&#237;na entre la IgE y su receptor de alta afinidad &#40;Fc¿RI&#41; es un componente clave de la respuesta al&#233;rgica&#46; En la actualidad el omalizumab es el &#250;nico AcMo aprobado para el tratamiento del asma&#46; Los estudios cl&#237;nicos realizados con omalizumab han permitido conocer a&#250;n mejor el papel que desempe&#241;a la IgE en el asma al&#233;rgica&#46; Adem&#225;s&#44; es importante tener en cuenta ciertas entidades en las que&#44; aunque la etiolog&#237;a al&#233;rgica no est&#225; bien establecida&#44; la IgE puede tener tambi&#233;n alguna funci&#243;n&#44; como la poliposis nasal o el asma no al&#233;rgica&#46; La poliposis nasal se puede presentar en el asma con o sin atopia concomitante&#44; pero particularmente se asocia al asma no al&#233;rgica con hipersensibilidad a la aspirina&#44; siendo una de las comorbilidades m&#225;s frecuentes en pacientes con asma grave&#46; La mayor&#237;a de los estudios sobre la patog&#233;nesis de la poliposis nasal muestran proliferaci&#243;n inflamatoria de eosin&#243;filos y elevaci&#243;n de la IgE local&#44; as&#237; como un n&#250;mero elevado de mastocitos desgranulados&#46; El omalizumab ha mostrado eficacia cl&#237;nica en el tratamiento de la poliposis en pacientes con asma&#44; sugiriendo que la producci&#243;n local de IgE en la v&#237;a respiratoria puede tener relevancia en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el asma no al&#233;rgica el proceso inflamatorio bronquial&#44; aunque a&#250;n no completamente dilucidado&#44; es muy similar al del asma al&#233;rgica&#44; con aumento de linfocitos Th2&#44; activaci&#243;n de mastocitos e infiltraci&#243;n de eosin&#243;filos&#46; La falta de alternativas terap&#233;uticas para estos pacientes lleva en ocasiones a prescribir omalizumab como &#171;uso compasivo&#187;&#46; Dos estudios preliminares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> han mostrado la eficacia del tratamiento con omalizumab en pacientes con asma no al&#233;rgica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n desarrollando nuevas mol&#233;culas anti-IgE que probablemente superen a la actual y que se resumen a continuaci&#243;n&#46; Un nuevo AcMo anti-IgE humana &#40;8D6&#41; posee un conjunto &#250;nico de especificidades de uni&#243;n&#46; Este AcMo se une a un ep&#237;topo conformacional en el dominio CH3 de la IgE humana y puede competir con omalizumab para la uni&#243;n a la IgE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; El 8D6&#44; al igual que el omalizumab&#44; no se une a la IgE ya fijada al receptor de alta afinidad para la IgE &#40;Fc¿RI&#41; en los bas&#243;filos y mastocitos&#44; pero a diferencia del omalizumab&#44; puede unirse a la IgE ya fijada a los receptores de baja afinidad &#40;Fc¿RII o CD23&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Dado que investigaciones previas han demostrado que el AcMo anti-CD23 puede inhibir la s&#237;ntesis de IgE en cultivos de linfocitos in vitro y disminuir la producci&#243;n de IgE&#44; 8D6 podr&#237;a ofrecer mecanismos farmacol&#243;gicos adicionales a los que tiene el omalizumab para la neutralizaci&#243;n de la IgE&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quilizumab &#40;MEMP1972A&#44; Genentech&#47;Roche&#41;&#44; otro AcMo anti-IgE&#44; est&#225; siendo estudiado en la actualidad en un ensayo cl&#237;nico en fase IIb&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; para evaluar la eficacia y la seguridad de 3 dosis distintas &#40;150&#44; 300 y 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#41; en adultos con asma al&#233;rgica no controlada con CI y un segundo f&#225;rmaco de mantenimiento &#40;NCT01582503&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de la interacci&#243;n entre la IgE y el receptor Fc¿RI con mol&#233;culas peque&#241;as es una estrategia atractiva para la intervenci&#243;n terap&#233;utica en las enfermedades al&#233;rgicas&#46; Est&#225;n en desarrollo p&#233;ptidos c&#237;clicos y prote&#237;nas peque&#241;as que interfieren en este sistema IgE-Fc¿RI y que por tanto podr&#237;an resultar eficaces en el tratamiento de las enfermedades al&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapias biol&#243;gicas anti-IL-5</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interleucina &#40;IL&#41;-5 es una citoquina hematopoy&#233;tica producida por diversas c&#233;lulas como linfocitos Th2&#44; eosin&#243;filos&#44; bas&#243;filos&#44; mastocitos y c&#233;lulas T <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#44; y es la principal citoquina moduladora de los eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; La IL-5 promueve la quimiotaxis&#44; la activaci&#243;n y la desgranulaci&#243;n de los eosin&#243;filos&#44; adem&#225;s de disminuir su apoptosis y prolongar su supervivencia&#46; El receptor de la IL-5 &#40;IL-5R&#41; se expresa tanto en bas&#243;filos como en eosin&#243;filos&#44; y est&#225; compuesto por 2 subunidades&#58; una subunidad-&#945; &#40;IL-5R&#945;&#41;&#44; espec&#237;fica para IL-5&#44; y una subunidad-&#946;c &#40;IL-5R&#946;c&#41; que es responsable de la se&#241;al de transducci&#243;n y est&#225; compartida con las subunidades del receptor &#945; espec&#237;ficas de los receptores de IL-3 y del factor estimulante de colonias de granulocitos y macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han desarrollado 2 AcMo para neutralizar la IL-5&#44; el mepolizumab y el reslizumab&#44; y otro AcMo&#44; el benralizumab&#44; para bloquear IL-5R&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; que siguen siendo evaluados&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mepolizumab</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5 completamente humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad para prevenir que esta IL se una a la cadena<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#945; del receptor de la IL-5 en la superficie de los eosin&#243;filos&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fue el primer antagonista de IL-5 usado en ensayos aleatorizados controlados en pacientes con asma leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> y asma persistente moderada no controlada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se observ&#243; una reducci&#243;n del n&#250;mero de eosin&#243;filos&#44; tanto en esputo como en sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; en biopsias bronquiales y en m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; pero no se observ&#243; ning&#250;n efecto sobre la hiperrespuesta bronquial &#40;HRB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; la respuesta asm&#225;tica tard&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#44; los s&#237;ntomas ni el uso de la medicaci&#243;n de rescate<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; S&#237; se observ&#243; una reducci&#243;n&#44; aunque sin significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; en el porcentaje de exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios fueron criticados porque los pacientes no se seleccionaron por la presencia de inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica en la v&#237;a a&#233;rea y no se evalu&#243; el n&#250;mero de exacerbaciones como variable principal de respuesta al tratamiento&#44; que est&#225; directa y causalmente relacionada con la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica de la v&#237;a a&#233;rea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Posteriormente se realizaron 2 nuevos ensayos en pacientes con asma persistente grave refractaria con exacerbaciones recurrentes y que ten&#237;an inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica bronquial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; En ambos ensayos se observ&#243; una reducci&#243;n muy significativa del n&#250;mero de exacerbaciones&#44; as&#237; como de la dosis de corticosteroides orales en los pacientes tratados comparado con el grupo placebo&#44; junto con una mejor&#237;a significativa en el cuestionario de control del asma &#40;ACQ&#41;&#46; Esta respuesta cl&#237;nica se acompa&#241;&#243; de una reducci&#243;n significativa del n&#250;mero de eosin&#243;filos en sangre y en esputo&#46; No se afect&#243; el grado de HRB a la metacolina y hubo una escasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> o nula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> mejor&#237;a en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha realizado un estudio multic&#233;ntrico en fase IIb &#40;GlaxoSmithKline&#41; para determinar la dosis &#243;ptima de mepolizumab y confirmar su eficacia y su seguridad en pacientes con asma grave eosinof&#237;lica &#40;estudio DREAM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un total de 621 pacientes fueron aleatorizados asign&#225;ndoles placebo o una de las 3 dosis diferentes de mepolizumab &#40;75&#44; 250 o 750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; en grupos paralelos y durante un a&#241;o&#46; El mepolizumab redujo el n&#250;mero de exacerbaciones graves alrededor de un 50&#37; en todos los grupos tratados con mepolizumab comparado con el placebo&#44; independientemente de la dosis&#44; sin observarse un efecto dosis-respuesta&#46; El n&#250;mero de eosin&#243;filos en sangre y en esputo tambi&#233;n se vio reducido&#44; observ&#225;ndose el efecto dosis-respuesta en el recuento de eosin&#243;filos en el esputo&#46; No hubo cambios en los s&#237;ntomas de asma&#44; calidad de vida&#44; FeNO ni funci&#243;n pulmonar&#46; El f&#225;rmaco fue seguro y eficaz&#46; Un an&#225;lisis multivariante estableci&#243; que solo el grado de eosinofilia sangu&#237;nea y el n&#250;mero de exacerbaciones en los 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses previos al ensayo se asociaron con la respuesta al mepolizumab&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; un metaan&#225;lisis realizado con los ensayos cl&#237;nicos publicados con mepolizumab y que inclu&#237;an un total de 1&#46;131 pacientes confirm&#243; que en pacientes con asma eosinof&#237;lica el mepolizumab reduc&#237;a el n&#250;mero de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida relacionada con el asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Reslizumab</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reslizumab&#44; una IgG2 humanizada&#44; es otro inhibidor de la IL-5 que&#44; al igual que el mepolizumab&#44; se administra por v&#237;a intravenosa&#44; pero ha sido menos estudiado&#46; En el &#250;nico ensayo cl&#237;nico publicado realizado en pacientes con asma eosinof&#237;lica mal controlada&#44; los pacientes tratados con reslizumab mostraron una mejor&#237;a significativa en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y los pacientes con poliposis concomitante ten&#237;an un mayor control del asma comparado con el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Benralizumab</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un AcMo IgG1 humanizado&#44; dirigido contra IL-5R&#945; y que aten&#250;a la eosinofilia a trav&#233;s de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos&#46; El benralizumab ha mostrado una seguridad y una tolerabilidad aceptables en un ensayo de fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; de rango de dosis ascendente en administraci&#243;n intravenosa&#44; as&#237; como una pronunciada disminuci&#243;n en los recuentos de eosin&#243;filos circulantes&#44; alcanzando un m&#225;ximo a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y una duraci&#243;n de hasta 8 a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente estudio fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> multic&#233;ntrico&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; 13 pacientes fueron aleatorizados para recibir una &#250;nica dosis intravenosa de placebo o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de benralizumab&#44; y 14 pacientes se aleatorizaron recibiendo una dosis subcut&#225;nea mensual de placebo&#44; 100 o 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de benralizumab durante 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Las conclusiones del estudio fueron que tanto la dosis &#250;nica intravenosa como las dosis m&#250;ltiples subcut&#225;neas de benralizumab redujeron el porcentaje de eosin&#243;filos en la mucosa&#47;submucosa de la v&#237;a a&#233;rea y en el esputo&#44; y suprimieron los eosin&#243;filos en la m&#233;dula &#243;sea y la sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de seguridad de este estudio avala su desarrollo&#44; pero se necesitan estudios adicionales para evaluar el beneficio cl&#237;nico en pacientes asm&#225;ticos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Otros tratamientos biol&#243;gicos anti-IL-5</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TPI-ASM8 es un nuevo tratamiento con acci&#243;n anti-IL-5&#46; Se compone de 2 oligonucle&#243;tidos antisentido dirigidos contra IL-5R&#946;c y el receptor de quimiocina CCR3 que es expresado por diferentes leucocitos&#44; incluyendo eosin&#243;filos&#44; bas&#243;filos y linfocitos Th1 y Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con asma al&#233;rgica el TPI-ASM8 redujo la inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica tras la provocaci&#243;n con al&#233;rgeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; as&#237; como el recuento de progenitores de eosin&#243;filos en esputo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; y se ha mostrado seguro y bien tolerado a diferentes dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El benralizumab&#44; al inhibir la parte com&#250;n del IL-5R&#44; bloquear&#237;a la se&#241;al de transducci&#243;n tanto de la IL-5 como de la IL-3 y del GM-CSF&#44; y el TPI-ASM8&#44; al inhibir un rango m&#225;s amplio de c&#233;lulas inflamatorias&#44; podr&#237;a te&#243;ricamente tener un mayor impacto inmunitario que los AcMo anti-IL-5 en el tratamiento del asma&#44; aunque esto est&#225; a&#250;n por confirmar&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; un ARN peque&#241;o de interferencia &#40;siRNA&#41;&#44; una clase de ARN bicatenario que interfiere con la expresi&#243;n de genes espec&#237;ficos&#44; se ha empleado en modelos animales para inhibir la IL-5&#44; pero todav&#237;a no se ha desarrollado ning&#250;n estudio cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Tratamientos contra IL-4 e IL-13</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-4 y la IL-13 constituyen una importante diana terap&#233;utica en el asma&#44; ya que tienen un papel muy relevante en las respuestas de los linfocitos Th2 y en el cambio de isotipo de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B para la s&#237;ntesis de IgE&#44; adem&#225;s de intervenir en la selecci&#243;n de mastocitos&#46; Dadas las diversas acciones que esta v&#237;a patog&#233;nica tiene en el asma&#44; la fuerte evidencia de su implicaci&#243;n en estudios gen&#233;ticos y los convincentes datos de su implicaci&#243;n en estudios animales&#44; se ha desarrollado una amplia gama de agentes biol&#243;gicos dirigidos a estas dianas&#44; incluyendo AcMo anti-IL-13&#44; anti-IL-4R&#945;&#44; anti-IL-13R&#945;1&#44; prote&#237;na de fusi&#243;n IL-4R&#945;&#47;IL-13R&#945;1&#44; vacunas IL-4&#47;IL-13&#44; oligonucle&#243;tidos antisentido contra IL-4R&#945;&#44; y la IL-4 mute&#237;na doble<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; aunque muchos de estos f&#225;rmacos est&#225;n en desarrollo&#44; solo unos pocos han sido evaluados hasta ahora en pacientes asm&#225;ticos&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Anticuerpos monoclonales contra IL-4</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El anticuerpo anti-IL-4 pascolizumab &#40;Biopharma&#41;&#44; aunque result&#243; seguro y eficaz en primates no humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; no mostr&#243; ning&#250;n beneficio cl&#237;nico en un ensayo cl&#237;nico de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses en pacientes con asma no controlada y que no hab&#237;an recibido tratamiento con corticosteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">IL-4R humano soluble</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IL-4R soluble &#40;IL-4Rs&#41; es una forma secretada natural de IL-4R que contiene la porci&#243;n extracelular de la cadena IL-4R&#945;&#44; por la que se une a la IL-4 y neutraliza su acci&#243;n&#46; Se ha probado un IL-4Rs humano recombinante &#40;altrakincept&#41; inhalado&#44; dise&#241;ado para bloquear la interacci&#243;n entre la IL-4 y sus receptores celulares&#44; en ensayos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#46; En pacientes con asma persistente moderada&#44; la administraci&#243;n de altrakincept mediante nebulizaci&#243;n inicialmente demostr&#243; inhibir el aumento de los s&#237;ntomas del asma y las reducciones en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y permiti&#243; disminuir las dosis de CI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; un estudio posterior fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en asma persistente moderada no confirm&#243; su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; lo que puede ser debido a la biodegradaci&#243;n y a la falta de biodisponibilidad en las v&#237;as respiratorias&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Anticuerpos monoclonales contra IL-13</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios AcMo anti-IL-13 han entrado en ensayos cl&#237;nicos humanos&#44; incluyendo IMA-026&#44; IMA-638 &#40;anrukinzumab&#41;&#44; QAX576&#44; 354-CAT &#40;tralokinumab&#41; y MILR 1444A &#40;lebrikizumab&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El anrukinzumab se ha probado en pacientes con asma al&#233;rgica leve en estudios que incluyen provocaci&#243;n bronquial con al&#233;rgenos&#44; observ&#225;ndose una peque&#241;a pero significativa reducci&#243;n en las respuestas asm&#225;ticas inmediata y tard&#237;a a los 14 pero no a los 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as tras su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En un estudio de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de duraci&#243;n en pacientes con asma persistente no controlada&#44; el anrukinzumab no mostr&#243; ninguna eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; por lo que no ha continuado su desarrollo para el tratamiento del asma&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corren et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> han estudiado los efectos del lebrikizumab en 219 pacientes adultos con asma persistente moderada a grave no controlada a pesar del tratamiento con CI y en el 80&#37; de los pacientes tambi&#233;n con un LABA&#46; El lebrikizumab se administraba por v&#237;a subcut&#225;nea mensualmente durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; A las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas se observ&#243; una mejor&#237;a significativa del 5&#44;5&#37; en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> prebroncodilatador en los pacientes tratados con lebrikizumab en comparaci&#243;n con el grupo placebo&#46; El efecto fue significativamente mayor en los pacientes cuyos niveles pretratamiento de periostina circulante estaban por encima de la mediana&#44; y tambi&#233;n en los que ten&#237;an el fenotipo Th2 alto &#40;IgE total &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml y eosinofilia &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>eosin&#243;filos&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;&#44; en comparaci&#243;n con aquellos con fenotipo Th2 bajo&#46; Las exacerbaciones no disminuyeron significativamente en el grupo activo con respecto al placebo&#44; pero en el subgrupo de pacientes Th2 alto la tasa de exacerbaciones fue un 60&#37; m&#225;s baja en los tratados con lebrikizumab comparado con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Estos datos muestran que la terapia con anticuerpos anti-IL-13 puede ser m&#225;s eficaz cuando se dirige a un subgrupo seleccionado de pacientes &#40;fenotipo Th2 alto&#41;&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Bloqueo de la actividad de IL-4R&#945;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al solapamiento parcial en las funciones de IL-4 e IL-13&#44; parece l&#243;gico desarrollar f&#225;rmacos capaces de suprimir la actividad de ambas&#46; Se ha generado una versi&#243;n mute&#237;na de IL-4 mediante bioingenier&#237;a&#44; que funciona como un antagonista al inhibir la uni&#243;n de IL-4 e IL-13 al complejo compartido IL-4R&#945;&#47;IL-13R&#945;1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Tras haberse comprobado la seguridad y la biodisponibilidad tanto por v&#237;a subcut&#225;nea y mediante inhalaci&#243;n&#44; esta mute&#237;na &#40;pitrakinra&#44; AER 001&#44; BAY-16-9996&#41; ha mostrado su eficacia por ambas v&#237;as de administraci&#243;n en las respuestas asm&#225;ticas inmediata y tard&#237;a inducidas por el al&#233;rgeno&#44; pero no en el subsiguiente aumento de la HRB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado un estudio multic&#233;ntrico de fase IIb&#44; doble ciego&#44; aleatorizado y controlado con placebo&#44; de grupos paralelos&#44; con dosis repetidas de pitrakinra inhalada &#40;Aerovant&#8482; AER 001 polvo para inhalaci&#243;n&#41; en pacientes adultos con asma moderada a grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La hip&#243;tesis era que Aerovant&#8482; mejorar&#237;a el control de los s&#237;ntomas del asma y disminuir&#237;a la necesidad de CI y LABA&#44; reduciendo las exacerbaciones en comparaci&#243;n con el placebo&#46; En 534 pacientes con asma no controlada con CI no mostr&#243; ning&#250;n beneficio en la poblaci&#243;n global de pacientes con asma&#44; pero s&#237; en el subgrupo de 125 pacientes con asma eosinof&#237;lica&#44; en los que redujo un 37&#37; la tasa de exacerbaciones con la mayor de las 3 dosis utilizadas &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Un factor que influye en la respuesta a este antagonista de IL-4R es la mutaci&#243;n de la propia cadena IL-4R&#945;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dupilumab &#40;Sanofi&#41; es un AcMo humanizado dirigido contra la subunidad &#945; del receptor de la IL-4&#44; compartido con la IL-13&#46; En un estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo&#44; fase IIA&#44; se evaluaron la eficacia y la seguridad de dupilumab para tratar pacientes con asma persistente y eosinofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Participaron 105 pacientes con asma persistente moderada a grave y recuento de eosin&#243;filos en sangre &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> o &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#37; en esputo&#46; Todos estaban tratados con CI a dosis moderadas a altas y LABA&#46; Aleatoriamente los pacientes recibieron dupilumab a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#41; o placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#41;&#44; por v&#237;a subcut&#225;nea&#44; una vez a la semana&#46; El tratamiento dur&#243; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o hasta el desarrollo de una exacerbaci&#243;n moderada o grave &#40;variable principal&#41; al suspender el tratamiento con LABA o reducir&#47;suspender los CI&#46; Tambi&#233;n se evaluaron efectos sobre biomarcadores asociados a la actividad de los linfocitos Th2&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo activo se observ&#243; una disminuci&#243;n del 87&#37; de las exacerbaciones de asma &#40;6&#37; con dupilumab vs&#46; 44&#37; con placebo&#41;&#44; siendo la diferencia estad&#237;sticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Tambi&#233;n se registr&#243; una diferencia significativa a favor de dupilumab en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbaci&#243;n y en el riesgo de exacerbaciones&#46; Se apreci&#243; una asociaci&#243;n significativa entre dupilumab y un aumento del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml respecto al valor basal a partir de la 2&#46;&#170;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semana&#44; que se mantuvo hasta el fin del estudio&#44; aun durante el tiempo de suspensi&#243;n de CI y LABA&#46; En los pacientes tratados con dupilumab se registr&#243; una mejor&#237;a del pico flujo espiratorio &#40;PEF&#41; matutino y una disminuci&#243;n cl&#237;nicamente significativa de los s&#237;ntomas de asma evaluados con el ACQ5&#46; Tambi&#233;n disminuyeron los despertares nocturnos y el uso de agonistas beta-2 de acci&#243;n corta&#46; La actividad biol&#243;gica de dupilumab se reflej&#243; en una marcada disminuci&#243;n del FeNO y de los niveles s&#233;ricos de TARC <span class="elsevierStyleItalic">&#40;thymus and activation-regulated chemokine&#41;</span>&#44; eotaxina-3 e IgE&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los efectos adversos&#44; en los pacientes en tratamiento activo se presentaron m&#225;s reacciones locales en el lugar de la inyecci&#243;n&#44; nasofaringitis&#44; n&#225;useas y cefalea&#44; y se produjo un caso de angioedema&#46; Como conclusiones de este estudio&#44; los autores indican que se confirma la participaci&#243;n de IL-4 e IL-13 en la inflamaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias de los pacientes con asma persistente a pesar de recibir tratamiento con CI&#44; y destacan el efecto del dupilumab en la reducci&#243;n de la frecuencia de exacerbaciones&#44; aun despu&#233;s de suspender los CI y los LABA&#46; No obstante&#44; reconocen que la definici&#243;n de exacerbaci&#243;n usada en este protocolo no coincide con la aplicada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; por lo que recomiendan ampliar las investigaciones&#46; Otros hallazgos positivos fueron la mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar y la disminuci&#243;n de marcadores inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Anticuerpos monoclonales contra IL-9</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-9 es una citoquina multifuncional producida por linfocitos Th2 y mastocitos&#46; Se ha observado que la expresi&#243;n en la v&#237;a respiratoria de IL-9 y su receptor es mayor en asm&#225;ticos con respecto a sujetos sanos&#46; MEDI-528 es un AcMo IgG1 que se une a IL-9&#44; y los estudios preliminares en sujetos sanos y pacientes con asma leve y moderada mostraron que la administraci&#243;n subcut&#225;nea del f&#225;rmaco presentaba un perfil de seguridad aceptable junto a una disminuci&#243;n de las exacerbaciones&#44; as&#237; como del descenso en el FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> tras ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo doble ciego con este AcMo con 329 pacientes asm&#225;ticos adultos no controlados con dosis medias o altas de CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Fueron aleatorizados en 4 grupos &#8212;3 activos &#40;30&#44; 100 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y uno con placebo&#8212; tratados cada 2 semanas durante un periodo de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas junto a su medicaci&#243;n habitual para el asma&#46; No se observ&#243; ning&#250;n cambio significativo en los cuestionarios de control de asma&#44; exacerbaciones&#44; funci&#243;n pulmonar o calidad de vida&#46; Los efectos adversos fueron escasos y en general leves o moderados en una tasa similar respecto al grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Anti-TNF-&#945; para el asma refractaria y el asma neutrof&#237;lica</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Etanercept</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El etanercept es una prote&#237;na dim&#233;rica construida gen&#233;ticamente por fusi&#243;n del dominio extracelular soluble del receptor-2 del factor de necrosis tumoral humano &#40;TNFR2&#47;p75&#41;&#44; unido al dominio Fc de la IgG1 humana&#46; Esta prote&#237;na de fusi&#243;n se une al TNF-&#945; libre neutraliz&#225;ndolo&#46; En un amplio estudio aleatorizado&#44; controlado&#44; multic&#233;ntrico&#44; para evaluar su eficacia y seguridad &#40;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces por semana&#41; en pacientes con asma persistente moderada-grave&#44; no se ha demostrado mejor&#237;a en ning&#250;n par&#225;metro del asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Anticuerpos monoclonales anti TNF-&#945;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab&#44; un AcMo humanizado&#44; mejora la variaci&#243;n circadiana del PEF y reduce las exacerbaciones del asma en pacientes con asma persistente moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; pero por ahora no se han estudiado la eficacia y la seguridad del infliximab&#44; ni tampoco del adalimumab&#44; en el asma cr&#243;nica grave&#46; Se ha comunicado mejor&#237;a cl&#237;nica en pacientes asm&#225;ticos en tratamiento con infliximab por artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Recientemente se ha publicado una serie de 7 pacientes con asma grave y exacerbaciones graves y frecuentes a pesar del tratamiento con corticoides orales&#44; con una mala respuesta previa al omalizumab&#44; que tras 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de tratamiento con infliximab presentaron una mejor&#237;a en el n&#250;mero de exacerbaciones&#44; disminuci&#243;n de la dosis de corticoides orales hasta la completa retirada de los mismos en 5 pacientes&#44; y mejor&#237;a en el test de control del asma &#40;ACT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Sin embargo&#44; 2 pacientes presentaron reacciones al&#233;rgicas al f&#225;rmaco&#44; siendo sustituido por adalimumab&#44; aunque debi&#243; ser retirado por neumon&#237;a grave en un caso y diseminaci&#243;n de melanoma en el otro&#46; Este aumento de efectos adversos graves qued&#243; tambi&#233;n reflejado en un estudio con infliximab en EPOC&#44; en el que se objetivaron 9 casos de neoplasia entre 157 pacientes tratados&#44; y solo uno en el grupo con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo un estudio ha investigado el tratamiento a largo plazo con golimumab&#44; un AcMo anti-TNF-&#945; para el asma grave&#44; utilizando como variable principal la frecuencia de las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En 309 pacientes con asma persistente grave&#44; aleatorizados para recibir placebo o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis diferentes de golimumab &#40;50&#44; 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; no se observ&#243; mejora significativa en ninguna de las variables de eficacia&#46; Adem&#225;s&#44; el ensayo hubo de suspenderse precozmente debido a la aparici&#243;n de eventos adversos graves&#44; especialmente infecciones y neoplasias&#44; en los grupos tratados con golimumab&#46; Sin embargo&#44; un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> indic&#243; que los pacientes tratados con golimumab &#40;100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; que presentaban historia de sinusitis y reversibilidad del FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#37;&#41; pre-estudio&#44; experimentaban menos exacerbaciones graves del asma&#44; lo que parec&#237;a asociarse a un efecto dosis-respuesta&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es posible que si se desarrollan marcadores predictivos de respuesta a los agentes anti-TNF-&#945;&#44; podr&#237;an utilizarse para subgrupos de pacientes con asma grave&#44; pero los resultados contradictorios de eficacia y la incertidumbre sobre su potencial seguridad han evitado que se hayan realizado ensayos adicionales&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n de la v&#237;a respiratoria implica la activaci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#44; con un aumento de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD25&#43; y de las concentraciones de IL-2 y la cadena<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#945; del receptor para la IL-2 &#40;IL-2R&#41; soluble &#40;sCD25&#41;&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daclizumab es un AcMo humanizado dirigido contra este receptor&#44; impidiendo la uni&#243;n a IL-2 y&#44; por tanto&#44; su actividad biol&#243;gica&#46; Fue aprobado en Estados Unidos para prevenir rechazo en pacientes con trasplante renal&#46; Existe un &#250;nico trabajo publicado&#44; que incluy&#243; 115 pacientes con asma moderada-grave no controlada a pesar de estar en tratamiento con dosis altas de CI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; El grupo activo lo formaron 88 pacientes&#44; recibiendo el f&#225;rmaco cada 2 semanas durante un periodo de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; mientras que 27 recibieron placebo &#40;3&#58;1&#41;&#46; Durante el seguimiento posterior durante 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas se objetivaron mejor&#237;as discretas pero significativas en los par&#225;metros de funci&#243;n pulmonar &#40;FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; s&#237;ntomas diurnos de asma&#44; uso de medicaci&#243;n de rescate y tiempo hasta la primera exacerbaci&#243;n&#46; Un total de 6 pacientes sufrieron efectos adversos graves durante el estudio&#44; 3 de ellos directamente relacionados con el f&#225;rmaco seg&#250;n los investigadores&#44; incluyendo una reacci&#243;n anafilactoide durante la primera dosis de tratamiento que requiri&#243; adrenalina e intubaci&#243;n&#44; una meningitis por virus varicela zoster y un c&#225;ncer de mama a los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses desde la &#250;ltima dosis&#46; Los autores se&#241;alan que la experiencia con el f&#225;rmaco en pacientes trasplantados no muestra una tendencia a incrementar el riesgo de infecciones v&#237;ricas graves y que las reacciones anafil&#225;cticas con daclizumab son raras&#44; si bien se necesitan datos que avalen la seguridad de su utilizaci&#243;n en asma&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previamente se hab&#237;a publicado un trabajo aleatorizado&#44; doble ciego controlado con placebo&#44; en un grupo peque&#241;o de 22 pacientes con asma corticodependiente&#44; a los que se administr&#243; keliximab&#44; un AcMo anti CD4 que ha sido usado en el tratamiento de la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Se administr&#243; en dosis &#250;nica&#44; pero a diferentes concentraciones&#46; A las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de seguimiento se objetiv&#243; una mejor&#237;a significativa del PEF m&#225;ximo en el grupo que recibi&#243; la dosis m&#225;s alta&#44; as&#237; como en la disminuci&#243;n del n&#250;mero de linfocitos CD4&#43; y de la modulaci&#243;n de la expresi&#243;n de CD4 en su superficie&#44; pero no en otros par&#225;metros cl&#237;nicos ni en los niveles de IL-4&#44; IL-5 o IFN-&#947;&#46; No existen nuevos trabajos que hayan profundizado en el papel del keliximab en pacientes asm&#225;ticos&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una alternativa m&#225;s reciente consiste en dirigir el tratamiento a interferir la coestimulaci&#243;n entre la c&#233;lula dendr&#237;tica y el linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T a trav&#233;s del OX40 y su ligando&#46; Se ha dise&#241;ado un estudio en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; aleatorizado y doble ciego que emplea oxelumab&#44; un AcMo humanizado que bloquea el OX40 ligando&#44; en pacientes con asma al&#233;rgica leve controlada para valorar la respuesta asm&#225;tica tard&#237;a a las 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la administraci&#243;n de la primera dosis del f&#225;rmaco&#44; aunque no existen datos publicados por el momento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existe un estudio en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con KB003&#44; un AcMo frente al GM-CSF&#44; en pacientes con asma moderada a grave no controlados adecuadamente con CI&#44; valorando cambios en FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> y tasa de exacerbaciones&#44; que est&#225; previsto que termine en marzo de 2014 &#40;NCT01603277&#41;&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones y perspectivas</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que las opciones terap&#233;uticas en los pacientes con asma mal controlada&#44; especialmente en el asma grave&#44; son limitadas&#44; ser&#237;a deseable disponer de nuevos tratamientos selectivos y cl&#237;nicamente eficaces en los distintos fenoendotipos de asma&#46; No obstante&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada se han venido explorando diversas estrategias terap&#233;uticas con f&#225;rmacos que neutralizan las citoquinas&#44; pero hasta ahora ninguna de ellas ha conseguido incorporarse al arsenal terap&#233;utico&#46; Es posible que la redundancia y el solapamiento de muchas de las v&#237;as patog&#233;nicas del asma sean responsables de la limitada eficacia de estos tratamientos&#46; Los potenciales efectos secundarios y los altos costes de producci&#243;n son otros factores que influyen negativamente en el desarrollo de estas innovadoras terapias&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la experiencia con el AcMo anti-IgE &#40;omalizumab&#41; ha sido por lo general satisfactoria en los pacientes con asma al&#233;rgica grave&#46; Esto abre la esperanza a que el bloqueo o la neutralizaci&#243;n de otras importantes dianas terap&#233;uticas en el asma &#40;como IL-5&#44; IL-4&#44; IL-13&#41; mediante tratamientos selectivos logre resultados positivos&#44; al menos en subgrupos &#40;fenoendotipos&#41; de pacientes y&#47;o en ciertas variables importantes del s&#237;ndrome asm&#225;tico &#40;exacerbaciones&#44; inflamaci&#243;n eosinof&#237;lica&#44; funci&#243;n pulmonar&#8230;&#41;&#44; que finalmente permitan su incorporaci&#243;n a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Sin olvidar otros tipos de tratamiento&#44; como la termoplastia bronquial&#44; que tambi&#233;n puede tener un papel en determinados pacientes con asma grave&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de inter&#233;s</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Nuevos anticuerpos monoclonales anti-IgE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Quilizumab &#40;MEMP1972A&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">8D6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos biol&#243;gicos anti-IL-5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-IL-5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mepolizumab &#40;frente a IL-5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reslizumab &#40;frente a IL-5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Benralizumab &#40;frente a IL-5R&#945;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">TPI-ASM8 &#40;oligonucle&#243;tidos antisentido contra IL-5R&#946;c y receptor CCR3&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Antagonistas IL-4&#47;IL-13</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pascolizumab &#40;AcMo frente a IL-4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Altrakincept &#40;IL-4R soluble humano recombinante&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Pitrakinra &#40;mute&#237;na de IL-4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-IL-13</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lebrikizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anrukinzumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tralokinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dulipumab &#40;AcMo anti-IL-4R&#945;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos monoclonales anti-IL-9</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">MEDI-528</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos anti-TNF</span>-&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Etanercept &#40;prote&#237;na de fusi&#243;n TNFR2&#47;p75 y Fc IgG1 humana&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos monoclonales anti-TNF-&#945;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Adalimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Golimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos monoclonales contra c&#233;lulas T</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Daclizumab &#40;frente a cadena &#945; del receptor de la IL-2&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Keliximab &#40;frente a CD4&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Oxelumab &#40;bloqueo OX40 ligando&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">KB003 &#40;frente al GM-CSF&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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