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lo que representa aproximadamente el 3&#44;5&#37; de todos los casos nuevos de TB&#46; Aunque con grandes diferencias geogr&#225;ficas&#44; en la mayor parte de los pa&#237;ses del mundo ya ha sido diagnosticado alg&#250;n caso de tuberculosis extremadamente resistente &#40;XDR-TB&#41;&#44; definida como MDR-TB con resistencia a&#241;adida a alguna fluoroquinolona y&#44; al menos&#44; a un f&#225;rmaco inyectable de segunda l&#237;nea&#44; lo cual da una idea de la magnitud del problema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de TB sigue descendiendo en Espa&#241;a&#59; este comportamiento epidemiol&#243;gico es similar al de los pa&#237;ses de nuestro entorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; pero la aparici&#243;n de cepas MDR y XDR-TB&#44; ponen en riesgo el control de la enfermedad&#44; por lo que es recomendable estudiar todas las cepas circulantes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de incidencia de TB en Asturias en 2013 fue de 14&#44;98 casos por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; algo superior a la media nacional que fue de 11&#44;88 casos por 100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la situaci&#243;n de las resistencias en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis &#40;M&#46; tuberculosis&#41;</span> en un &#225;rea geogr&#225;fica&#44; permite adecuar las pautas de tratamiento a las necesidades de la poblaci&#243;n y nos indica la idoneidad de las pautas terap&#233;uticas existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diferentes metodolog&#237;as para conocer el patr&#243;n de sensibilidad de los aislamientos cl&#237;nicos&#59; el m&#233;todo m&#225;s exacto y el que menos resultados falsos proporciona es el m&#233;todo de las proporciones m&#250;ltiples establecido por Canetti en 1963<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#44; por lo que es el m&#225;s utilizado en todo el mundo&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La demora inherente a las pruebas de sensibilidad convencionales hace que el inter&#233;s por las t&#233;cnicas moleculares sea cada vez mayor&#44; ya que permiten obtener resultados en cuesti&#243;n de horas&#44; siendo este un factor cr&#237;tico para poder establecer lo m&#225;s pronto posible una pauta farmacol&#243;gica adecuada&#46; Sin embargo&#44; el principal inconveniente es que&#44; con excepci&#243;n de la rifampicina en la que el 97&#37; de las resistencias est&#225;n codificadas por el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span>&#44; desconocemos las alteraciones gen&#233;ticas que causan entre un 20 y un 40&#37; de las resistencias al resto de f&#225;rmacos de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; sin olvidar que su coste elevado&#44; puede suponer un obst&#225;culo para pa&#237;ses con recursos econ&#243;micos escasos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de incertidumbre de los m&#233;todos moleculares actuales justifica la necesidad de seguir realizando pruebas de sensibilidad fenot&#237;picas&#44; siendo adem&#225;s recomendable que la metodolog&#237;a empleada se ajuste a est&#225;ndares de calidad internacionalmente aceptados&#44; y que pueda ser verificada mediante controles de calidad externos que avalen la fiabilidad de los resultados obtenidos&#46; En Asturias la participaci&#243;n en estos programas de control se inici&#243; en el a&#241;o 2004&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio pretende&#44; como objetivo principal&#44; valorar la aportaci&#243;n de las nuevas t&#233;cnicas moleculares al diagn&#243;stico de resistencias de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> compar&#225;ndolas con el m&#233;todo fenot&#237;pico de referencia y conocer la situaci&#243;n de las resistencias a f&#225;rmacos antituberculosos de primera l&#237;nea en Asturias&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todo</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio prospectivo que incluye la totalidad de las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> procedentes de muestras cl&#237;nicas aisladas en Asturias durante el per&#237;odo comprendido entre enero de 2004 y diciembre de 2013&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de inclusi&#243;n de los aislamientos fueron&#58; en pacientes con varias muestras del mismo origen&#44; se incluy&#243; el primer aislamiento de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> obtenido de cada paciente&#46; En el caso de pacientes con muestras de diferentes or&#237;genes&#44; se incluy&#243; una cepa de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> por cada localizaci&#243;n de la tuberculosis&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para las pruebas de sensibilidad se siguieron las directrices del <span class="elsevierStyleItalic">Clinical and Laboratory Standards Institute</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; realiz&#225;ndose el m&#233;todo de las proporciones m&#250;ltiples de Canetti en Middlebrook 7H10 como m&#233;todo de referencia&#46; Se analizaron las siguientes concentraciones cr&#237;ticas&#58; isoniacida 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; rifampicina 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; etambutol 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml y estreptomicina 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#46; Este m&#233;todo fue realizado tanto a las 1&#46;861 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> incluidas en el estudio&#44; como a los controles de calidad de la OMS recibidos de forma peri&#243;dica durante la d&#233;cada estudiada&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la detecci&#243;n molecular de resistencias&#44; en el caso de la isoniacida y rifampicina se realiz&#243; a todas las cepas incluidas en el estudio&#44; mientras que para el etambutol y la estreptomicina se realiz&#243; solamente a las 102 cepas que presentaron resistencia fenot&#237;pica a alg&#250;n f&#225;rmaco de primera l&#237;nea&#46; Los m&#233;todos comerciales utilizados para las diferentes dianas fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">rpoB&#44; katG&#44; inhA&#44; gyrA&#44; gyrB&#44; rrs&#44; eis</span> &#40;INNOLiPA RIFTB&#169;&#59; GenotypeMDR<span class="elsevierStyleItalic">plus</span>&#169;&#59; GenotypeMDR<span class="elsevierStyleItalic">sl</span>&#169;&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recogi&#243; toda la informaci&#243;n en una base de datos dise&#241;ada para tal fin con el programa Microsoft Excel&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico fue el recomendado para comparar una t&#233;cnica diagn&#243;stica con la que se obtienen resultados binarios o dicot&#243;micos &#40;prueba molecular&#58; presencia&#47;ausencia de mutaci&#243;n&#41; con el <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> &#40;antibiograma fenot&#237;pico&#41;&#44; construyendo tablas de contingencia para calcular&#58; sensibilidad&#44; especificidad&#44; VPP&#44; VPN&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Casos de tuberculosis con confirmaci&#243;n microbiol&#243;gica&#46; Datos demogr&#225;ficos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre enero de 2004 y diciembre de 2013 se diagnosticaron en Asturias un total de 1&#46;826 casos de TB con confirmaci&#243;n microbiol&#243;gica&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia fue mayor en hombres &#40;68&#44;3&#37;&#41; que en mujeres &#40;31&#44;7&#37;&#41;&#44; resultando una relaci&#243;n de masculinidad de 2&#44;15 hombres por cada mujer&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media de edad fue de 53 a&#241;os y los rangos de edad donde se concentraron la mayor&#237;a de los casos fueron los mayores de 75 a&#241;os y las edades comprendidas entre 25 y 44 a&#241;os&#44; conformando la t&#237;pica curva de distribuci&#243;n bimodal&#46; El rango de edad que present&#243; menos casos de TB fue el de los menores de 15 a&#241;os con 27 casos que representan el 1&#44;4&#37; del total&#44; como se observa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de casos de TB fue claramente superior en hombres en pr&#225;cticamente todos los rangos de edad&#44; excepto de 5 a 14 a&#241;os en que el n&#250;mero de casos de TB fue superior en mujeres y de 15 a 24 a&#241;os donde la incidencia se igual&#243; en ambos sexos&#44; como puede observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> se muestra el n&#250;mero de casos anuales de tuberculosis en hombres y en mujeres&#44; observando que se produce un descenso moderado de casos que afecta principalmente a los hombres y aunque se produjo en todos los rangos de edad&#44; fue m&#225;s acentuado en edades comprendidas entre los 25 y 44 a&#241;os&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> aisladas en Asturias &#40;2004-2013&#41;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un paciente puede tener TB en m&#225;s de una localizaci&#243;n anat&#243;mica&#44; por este motivo los 1&#46;826 casos anteriormente descritos se corresponden con 1&#46;889 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> complex aisladas durante el per&#237;odo de estudio en la Unidad de Referencia Regional de Micobacterias de Asturias&#46; &#40;Se han excluido las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium bovis &#40;M&#46; bovis&#41;</span> BCG aisladas en orina&#44; en el contexto de pacientes con carcinoma transicional de vejiga tratados con instilaciones de BCG&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la distribuci&#243;n de las especies identificadas&#58; 1&#46;861 cepas &#40;98&#44;51&#37;&#41; correspondieron a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis hominis</span>&#44; 20 cepas &#40;1&#44;05&#37;&#41; fueron <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis bovis</span>&#44; 5 cepas &#40;0&#44;26&#37;&#41; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium africanum</span> tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y 3 cepas &#40;0&#44;15&#37;&#41; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; bovis</span> BCG&#46; No se identific&#243; ninguna cepa del resto de especies que componen el complejo tuberculoso&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium canetti&#44; Mycobacterium caprae&#44; Mycobacterium pinnipedi y Mycobacterium microti</span>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Origen de los aislamientos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis hominis</span></span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n mayoritaria fue&#44; como era de esperar&#44; la pulmonar que supuso un 73&#44;9&#37; del total&#44; como se puede apreciar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las tuberculosis extrapulmonares&#44; la ganglionar fue la m&#225;s frecuente con 65 casos &#40;3&#44;5&#37;&#41;&#46; Un an&#225;lisis m&#225;s detallado de la procedencia de las muestras incluidas en el estudio&#44; se describe en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Las muestras procedentes de exudados purulentos&#44; abscesos y &#250;lceras de origen no especificado se clasificaron como &#171;otras muestras extrapulmonares&#187; y representaron un 10&#44;8&#37; del total&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Situaci&#243;n de las resistencias en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> aisladas en Asturias &#40;2004-2013&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 1&#46;861 cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis hominis</span> incluidas en el estudio&#44; 102 cepas &#40;5&#44;48&#37;&#41; presentaban resistencias &#40;iniciales y adquiridas&#41; a alg&#250;n f&#225;rmaco de primera l&#237;nea distribuidas del siguiente modo&#58; 81 &#40;4&#44;35&#37;&#41; a un solo f&#225;rmaco&#44; 14 &#40;0&#44;75&#37;&#41; con polirresistencia &#40;resistencia a m&#225;s de un f&#225;rmaco excluyendo la resistencia simult&#225;nea a isoniacida y rifampicina&#41; y 7 &#40;0&#44;37&#37;&#41; MDR-TB &#40;una de estas cepas era XDR-TB&#41;&#46; Las 1&#46;759 cepas restantes &#40;94&#44;52&#37;&#41; eran sensibles a todos los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; se aprecia la distribuci&#243;n de los 102 aislamientos resistentes de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis hominis</span>&#44; en funci&#243;n de las resistencias a cada uno de los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las 14 cepas con polirresistencia&#58; 13 presentaban resistencia al menos a isoniacida&#44; 4 a etambutol&#44; 13 a estreptomicina&#44; 7 a pirazinamida y ninguna a rifampicina&#46; Por ese motivo el n&#250;mero total de resistencias a f&#225;rmacos que suman 137 es mayor que el n&#250;mero de cepas resistentes que son 102&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Pruebas de sensibilidad fenot&#237;picas a f&#225;rmacos de primera l&#237;nea</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando el m&#233;todo de las proporciones m&#250;ltiples como referencia&#44; las cepas se clasificaron como sensibles o resistentes para cada f&#225;rmaco&#44; seg&#250;n los diferentes puntos de corte previamente descritos&#44; tal y como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se detectaron 9 cepas resistentes a pirazinamida&#44; pero este antibi&#243;tico no fue incluido en el estudio por no ser las proporciones m&#250;ltiples un m&#233;todo de referencia para la realizaci&#243;n de pruebas de sensibilidad a este f&#225;rmaco&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Detecci&#243;n molecular de resistencias a f&#225;rmacos de primera l&#237;nea</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de las mutaciones detectadas a cada f&#225;rmaco de primera l&#237;nea en cepas resistentes y en cepas sensibles por el m&#233;todo de las proporciones m&#250;ltiples&#44; se desglosa en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#44; pudiendo observar c&#243;mo en 20 cepas la detecci&#243;n de mutaciones no conllevaba resistencia fenot&#237;pica&#44; aunque conviene rese&#241;ar que en 16 de ellas se correspond&#237;a con una mutaci&#243;n silente en el cod&#243;n 514 del gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span> que no implica resistencia a la rifampicina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n molecular de resistencias a cada uno de los f&#225;rmacos y su concordancia&#47;discordancia con los m&#233;todos fenot&#237;picos&#44; se puede apreciar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#46; La capacidad de los m&#233;todos genot&#237;picos para detectar mutaciones en nuestra serie iba desde un 100&#37; en el caso de la rifampicina&#44; hasta el 10&#37; en la estreptomicina&#46; Los porcentajes de especificidad de los m&#233;todos genot&#237;picos fueron muy altos&#44; entre un 98&#44;90 y el 100&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad de detecci&#243;n de cepas resistentes de los m&#233;todos moleculares&#44; var&#237;a mucho en funci&#243;n del conocimiento de los genes implicados en la resistencia a cada uno de los f&#225;rmacos y la inclusi&#243;n de esas dianas en los m&#233;todos comerciales&#44; siendo en el caso de la rifampicina una herramienta excelente para la detecci&#243;n y sospecha inicial de cepas multirresistentes&#46; El an&#225;lisis de las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> aisladas en Asturias durante la d&#233;cada 2004 a 2013&#44; nos revela que la tasa de resistencias a f&#225;rmacos de primera l&#237;nea es baja y los casos de multirresistencia son espor&#225;dicos&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie&#44; al igual que en otros estudios publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; se observa un predominio en hombres&#44; resultando una proporci&#243;n de 2&#44;1 hombres por cada mujer&#44; cifra superior a la media espa&#241;ola de 1&#44;7&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media de edad fue de 53 a&#241;os&#44; superior a la media espa&#241;ola que es de 44 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El grupo de edad que present&#243; menos casos de TB fue el de los menores de 15 a&#241;os con 27 casos lo que representa el 1&#44;4&#37; del total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como era de esperar&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis hominis</span> fue la especie m&#225;s frecuentemente identificada con 1&#46;861 cepas que representan el 98&#44;5&#37;&#46; La localizaci&#243;n pulmonar fue la m&#225;s frecuente 73&#44;9&#37; y la pleural un 6&#44;7&#37;&#44; porcentajes algo superiores a los nacionales donde el 70&#37; fueron de localizaci&#243;n pulmonar y un 4&#44;9&#37; pleural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control adecuado de la TB precisa conocer peri&#243;dicamente la prevalencia de las resistencias de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> a f&#225;rmacos antituberculosos&#44; sin embargo la magnitud de la resistencia a estos f&#225;rmacos en Espa&#241;a es dif&#237;cil de calcular ya que se dispone de pocos estudios publicados&#44; y los que hay ofrecen cifras muy variadas de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En 2014 se publica el primer estudio prospectivo de resistencias a f&#225;rmacos antituberculosos de primera l&#237;nea en una amplia cohorte de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Nuestros datos de resistencias globales &#40;iniciales y adquiridas&#41; a uno o m&#225;s f&#225;rmacos de primera l&#237;nea en cepas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> han sido del 5&#44;5&#37;&#44; inferiores a las publicadas en este estudio &#40;9&#44;2&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de resistencia a cada uno de los f&#225;rmacos de primera l&#237;nea fueron inferiores a la media espa&#241;ola&#58; isoniacida &#40;3&#44;22 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 6&#44;7&#37;&#41;&#59; rifampicina &#40;0&#44;37 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 1&#44;9&#37;&#41;&#44; etambutol &#40;0&#44;59 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 1&#37;&#41;&#44; estreptomicina &#40;2&#44;68 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 4&#44;4&#37;&#41;&#44; no se detect&#243; ning&#250;n caso con monorresistencia a rifampicina&#46; As&#237; mismo el porcentaje de cepas MDR-TB tambi&#233;n fue inferior a la media nacional &#40;0&#44;37 vs<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> 1&#44;2&#37;&#41;&#46; Teniendo en cuenta la relaci&#243;n directa encontrada entre la poblaci&#243;n inmigrante y los casos de MDR-TB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; la escasa poblaci&#243;n inmigrante en Asturias &#40;10&#44;4&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> con respecto a otras comunidades espa&#241;olas&#44; podr&#237;a ser un factor determinante&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a los m&#233;todos moleculares disponibles comercialmente&#44; conviene recordar que no incluyen todas las dianas relacionadas con la resistencia&#44; o bien no contemplan la variabilidad existente en cuanto a los tipos de mutaciones prevalentes en cada &#225;rea geogr&#225;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; se observa una especificidad muy alta que puede ser debida a que se basan en el an&#225;lisis simult&#225;neo de la mutaci&#243;n y de la secuencia silvestre correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; sin embargo la sensibilidad es muy variable dependiendo del f&#225;rmaco analizado&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la resistencia a rifampicina en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> se explica en un 96 a 98&#37; por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; este hecho facilita enormemente el desarrollo de t&#233;cnicas moleculares para la detecci&#243;n r&#225;pida de la resistencia a la rifampicina en la cepa aislada por cultivo o&#44; incluso&#44; directamente en la muestra cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la rifampicina&#44; todos los casos de resistencia fenot&#237;pica fueron detectados mediante las t&#233;cnicas moleculares&#44; correspondiendo los 7 casos a cepas multirresistentes&#46; Por lo tanto estas t&#233;cnicas ofrecen un gran potencial en la predicci&#243;n de multirresistencia y permiten establecer desde un inicio una orientaci&#243;n del tratamiento farmacol&#243;gico m&#225;s adecuado&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; ni siquiera en el caso de la rifampicina los m&#233;todos moleculares deber&#237;an excluir a los fenot&#237;picos ya que&#44; entre las cepas analizadas 16 de ellas presentaban una mutaci&#243;n silente TTC&#47;TTT en el cod&#243;n 514 del gen <span class="elsevierStyleItalic">rpo</span>B que no implicaba resistencia fenot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estos resultados han sido hallados tambi&#233;n por otros grupos de estudio&#44; usando otros m&#233;todos moleculares basados en la detecci&#243;n de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la resistencia a la isoniacida en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> est&#225; asociada a m&#250;ltiples genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">katG&#44; inhA&#44; aphC&#44; ndh&#44; kasA&#44; furA&#44; ethA</span>&#41;&#44; siendo los dos primeros los implicados m&#225;s frecuentemente &#40;60-65&#37; de los casos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; con importantes variaciones geogr&#225;ficas&#46; De las 1&#46;861 cepas incluidas en nuestra serie&#44; 60 cepas fueron resistentes a la isoniacida por el m&#233;todo de referencia y de ellas&#44; 42 cepas &#40;70&#37;&#41; presentaron mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">katG</span> y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">inhA&#46;</span> El 30&#37; de las cepas resistentes a la isoniacida no presentaba alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">katG</span> ni del <span class="elsevierStyleItalic">inhA</span>&#46; Existe la posibilidad de que otros genes involucrados en la resistencia a isoniacida&#44; pero no incluidos en los sistemas comerciales&#44; expliquen el mecanismo de resistencia en estas cepas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los restantes f&#225;rmacos de primera l&#237;nea&#44; entre el 50-70&#37; de las cepas resistentes a etambutol&#44; contienen una mutaci&#243;n en la regi&#243;n determinante de la resistencia a etambutol &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ethambutol resistance determining regi&#243;n</span>&#41; del gen <span class="elsevierStyleItalic">embB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En la actualidad&#44; los sistemas comerciales para la detecci&#243;n r&#225;pida de mutaciones relacionadas con la resistencia al etambutol se basan solo en la diana <span class="elsevierStyleItalic">embB</span>306&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio&#44; de las 11 cepas que fueron resistentes al etambutol por el m&#233;todo de referencia&#44; 4 cepas &#40;36&#44;36&#37;&#41; presentaron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">embB</span> y 7 cepas &#40;63&#44;64&#37;&#41; no mostraron ninguna de estas mutaciones&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la estreptomicina&#44; se hallan mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> y <span class="elsevierStyleItalic">rpsL</span> en el 55&#37; de los aislamientos resistentes a este f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones puntuales ocurren en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpsL</span>&#44; siendo la mutaci&#243;n m&#225;s frecuente la que ocurre en el cod&#243;n 43&#44; que se relaciona con una resistencia de alto nivel&#59; mientras que las que afectan al gen <span class="elsevierStyleItalic">rrs</span> producen una resistencia de nivel intermedio-bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> y se hallan principalmente en los codones 530 y 912<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen cepas con bajos niveles de resistencia fenot&#237;pica que no poseen mutaci&#243;n alguna en estos genes&#44; lo que hace postular el papel de otras dianas alternativas&#44; como el gen <span class="elsevierStyleItalic">gidB</span> &#40;que codifica una metiltransferasa espec&#237;fica para el 16S ARNr&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> o incluso bombas de expulsi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de la estreptomicina existen limitaciones en la detecci&#243;n mediante m&#233;todos comerciales de mutaciones que producen resistencia&#44; ya que no est&#225;n incluidas las que se producen en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rpsL&#46;</span> En nuestra serie de las 50 cepas que fueron resistentes por el m&#233;todo de referencia&#44; 5 cepas &#40;10&#37;&#41; presentaron mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">rrs-eis</span> y 45 cepas &#40;90&#37;&#41; no mostraron ninguna de estas mutaciones&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas moleculares aportan rapidez en la obtenci&#243;n de resultados&#44; sin embargo su sensibilidad var&#237;a mucho en funci&#243;n del f&#225;rmaco estudiado&#44; siendo excelente en el caso de la rifampicina&#46; En ning&#250;n caso estas t&#233;cnicas deber&#237;an sustituir a las pruebas de sensibilidad fenot&#237;picas convencionales&#44; ya que una mutaci&#243;n gen&#233;tica no implica en todos los casos una resistencia fenot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; as&#237; como tampoco la ausencia de mutaciones en los genes citados excluye totalmente la posibilidad de resistencias fenot&#237;picas&#46; De cara al futuro&#44; resulta necesario intensificar la investigaci&#243;n para identificar nuevos mecanismos de resistencia en <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; as&#237; como perfeccionar la metodolog&#237;a actualmente existente con la incorporaci&#243;n progresiva de las nuevas dianas identificadas&#44; como en el caso del gen <span class="elsevierStyleItalic">rpsL</span> y la estreptomicina&#59; de los nuevos f&#225;rmacos para el tratamiento de la tuberculosis &#40;fluoroquinolonas&#44; linezolid&#44; bedaquilina&#44; delamanid&#44; etc&#46;&#41;&#59; e idealmente que la detecci&#243;n de mutaciones en todos los genes diana se pudiera hacer de manera simult&#225;nea&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las t&#233;cnicas moleculares aportan rapidez en la obtenci&#243;n de resultados&#44; sin embargo su sensibilidad var&#237;a mucho en funci&#243;n del f&#225;rmaco estudiado&#44; por lo que los resultados deben confirmarse con las pruebas de sensibilidad fenot&#237;picas de referencia&#46; La tasa de resistencias a f&#225;rmacos de primera l&#237;nea en Asturias es baja e inferior a otras zonas de nuestro pa&#237;s y los casos de multirresistencia son espor&#225;dicos&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Autor&#237;a&#47;colaboradores</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juan Jos&#233; Palacios Guti&#233;rrez&#58; director del trabajo y responsable de la Unidad de Referencia Regional de Micobacterias del Servicio de Microbiolog&#237;a del HUCA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luz Mar&#237;a Alba &#193;lvarez&#58; an&#225;lisis de datos y redacci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Mar&#237;a Garc&#237;a Garc&#237;a&#58; Unidad de Gesti&#243;n Cl&#237;nica de Neumolog&#237;a&#44; Hospital San Agust&#237;n&#44; Avil&#233;s&#58; correcci&#243;n y supervisi&#243;n del trabajo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Dolores P&#233;rez Hern&#225;ndez&#58; Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiol&#243;gicas&#44; Direcci&#243;n General de Salud P&#250;blica&#44; Consejer&#237;a de Sanidad&#58; aportaci&#243;n y revisi&#243;n de datos demogr&#225;ficos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Susana Mart&#237;nez Gonz&#225;lez&#58; 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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Procedencia de las muestras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; muestras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; del total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Pulmonar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#46;375&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">73&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Esputo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#46;196&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Aspirado bronquial</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Lavado broncoalveolar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Biopsia&#47;PAAF pulmonar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Lavado g&#225;strico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Pleural</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">124&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">L&#237;quido pleural</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Biopsia&#47;PAAF pleural</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Extrapulmonar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">362&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ganglionar</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia&#47;PAAF ganglio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Genitourinaria</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Orina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia epid&#237;dimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia endometrio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Digestiva</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;quido asc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia epipl&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia colon&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#243;dulo peritoneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Osteoarticular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;quido sinovial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia&#47;punci&#243;n &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PAAF disco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia sinovial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia disco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Peric&#225;rdica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;quido peric&#225;rdico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Biopsia pericardio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Men&#237;ngea</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Otras extrapulmonares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">204&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">10&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Total</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1861&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resistencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cepas-resistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37; del total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Monorresistencias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">81 &#40;79&#44;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Isoniacida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Etambutol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estreptomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pirazinamida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Polirresistencias</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14 &#40;13&#44;70&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MDR-TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7 &#40;6&#44;90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>XDR-TB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Total</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">102&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">102 &#40;100&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#46; proporciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Isoniacida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Etambutol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estreptomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Punto de corte</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sensibles</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1801&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1854&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1850&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1811&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">96&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">99&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">97&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Resistentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">M&#46; referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cepas resistentes</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#46; genot&#237;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Con mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Isoniacida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">katG-inhA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etambutol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">embB</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estreptomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rrs-eis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">M&#46; referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cepas sensibles</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#46; genot&#237;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Con mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sin mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Isoniacida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">katG-inhA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">inh</span>A&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1798&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1801&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Rifampicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span>514&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1838&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1854&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Etambutol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">embB</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Estreptomicina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rrs-eis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col">Isoniacida</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col">Rifampicina</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col">Etambutol</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col">Estreptomicina</th></tr><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">katG-inhA</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">rpoB</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">embB</span></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">rrs-eis</span></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Detecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Presente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cepas resistentes&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;36&#44;36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7 &#40;63&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45 &#40;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cepas sensibles&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> &#40;0&#44;16&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1798 &#40;99&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> &#40;0&#44;86&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1838 &#40;99&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;1&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">90 &#40;98&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">70&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">100&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">36&#44;36&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">10&#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Especificidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">99&#44;83&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">99&#44;1&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">98&#44;9&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">100&#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VPP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">93&#44;3&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">69&#44;56&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">80&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">100&#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">VPN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">99&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">100&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">92&#44;78&#37;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">53&#44;6&#37;</td></tr></tbody></table>
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Vol. 53. Issue 4.
Pages 192-198 (April 2017)
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17817
Vol. 53. Issue 4.
Pages 192-198 (April 2017)
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Utilidad de los métodos fenotípicos y genotípicos en el estudio de resistencias de Mycobacterium tuberculosis a fármacos antituberculosos de primera línea
Utility of Phenotypic and Genotypic Testing in the Study of Mycobacterium tuberculosis Resistance to First-Line Anti-Tuberculosis drugs
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17817
Luz María Alba Álvareza,
Corresponding author
luzmalba1@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, José María García Garcíab, M. Dolores Pérez Hernándezc, Susana Martínez Gonzáleza, Juan José Palacios Gutiérreza, en representación de la Red de Laboratorios de Microbiología del SESPA 1
a Unidad de Referencia Regional de Micobacterias, Servicio de Microbiología, AGC Laboratorio de Medicina del HUCA, Oviedo, Asturias, España
b Unidad de Gestión Clínica de Neumología, Hospital San Agustín, Avilés, Asturias, España
c Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, Dirección General de Salud Pública, Consejería de Sanidad, Oviedo, Asturias, España
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Tabla 1. Clasificación según la procedencia de las muestras incluidas en el estudio
Tabla 2. Distribución de las resistencias de M. tuberculosis a fármacos de primera línea en Asturias
Tabla 3. Clasificación de las cepas como sensibles o resistentes según el método de referencia
Tabla 4. Detección molecular de resistencias a fármacos de primera línea, en cepas resistentes y en cepas sensibles por el método fenotípico de referencia
Tabla 5. Detección molecular de resistencias a fármacos, concordancia/discordancia con respecto a las pruebas de sensibilidad fenotípicas
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Resumen
Objetivo

Conocer la utilidad de las técnicas moleculares para el diagnóstico de resistencias y la situación de las resistencias a fármacos de primera línea en nuestra área geográfica.

Material y método

Desde 2004 a 2013, 1.889 cepas de Mycobacterium tuberculosis complex aisladas en Asturias, España, fueron estudiadas mediante pruebas de sensibilidad fenotípicas (directrices del Clinical and Laboratory Standards Institute) y moleculares (INNOLiPA RIF-TB©; GenotypeMDRplus©; GenotypeMDRsl©).

Resultados

Mil setecientas cincuenta y nueve cepas (94,52%) eran sensibles a todos los fármacos de primera línea y 102 cepas (5,48%) presentaban alguna resistencia: 81 cepas (4,35%) a un solo fármaco, 14 (0,75%) con polirresistencia y 7 (0,37%) multirresistentes (resistencia a rifampicina e isoniacida). En total hubo 137 resistencias a fármacos: 60 a isoniacida (3,22%), 7 a rifampicina (0,37%), 9 a pirazinamida (0,48%), 11 a etambutol (0,59%) y 50 a estreptomicina (2,68%). El 75,9% de las mutaciones detectadas (63/83) se correlacionaron con resistencia; mientras que un 24,09% de las mutaciones detectadas (20/83) no implicaban resistencia, correspondiendo 16 a una mutación silente en el codón 514 del gen rpoB. Entre un 0 y un 90% de cepas, dependiendo del fármaco que se considere, eran resistentes aunque no presentaban mutaciones en los genes incluidos en los sistemas comerciales.

Conclusiones

Las técnicas moleculares resultan muy útiles sobre todo por la rapidez en la obtención de resultados, aunque estos deben confirmarse con las pruebas de sensibilidad fenotípicas de referencia. La tasa de resistencias a fármacos en nuestra región es baja y los casos de multirresistencia (0,37%) son esporádicos.

Palabras clave:
Epidemiología
Tuberculosis
Resistencias
Métodos fenotípicos
Métodos moleculares
Abstract
Objective

To determine the utility of molecular techniques in the diagnosis of resistance and the extent of resistance to first-line drugs in our region.

Material and method

From 2004 to 2013, 1,889 strains of Mycobacterium tuberculosis complex isolated in Asturias, Spain, were studied using phenotypic (Clinical and Laboratory Standards Institute guidelines) and molecular (INNOLiPA RIF-TB©; GenotypeMDRplus©; GenotypeMDRsl©) sensitivity tests.

Results

1,759 strains (94.52%) were sensitive to all first-line drugs, and 102 strains (5.48%) showed some resistance: 81 strains (4.35%) were resistant to 1 single drug, 14 (0.75%) were polyresistant, and 7 (0.37%) were multiresistant (resistant to rifampicin and isoniazid). In total, 137 resistances were identified: 60 to isoniazid (3.22%), 7 to rifampicin (0.37%), 9 to pyrazinamide (0.48%), 11 to ethambutol (0.59%), and 50 to streptomycin (2.68%). Of the mutations detected, 75.9% (63/83) correlated with resistance, while 24.09% of mutations detected (20/83) were not associated with resistance; 16 of these involved a silent mutation at codon 514 of the rpoB gene. Between 0 and 90% of strains, depending on the drug under consideration, were resistant even when no gene mutations were detected using marketed systems.

Conclusions

Molecular techniques are very useful, particularly for obtaining rapid results, but these must be confirmed with standard phenotypic sensitivity testing. The rate of resistance in our region is low and multi-drug resistantcases (0.37%) are sporadic.

Keywords:
Epidemiology
Tuberculosis
Resistance
Phenotypic methods
Molecular methods.
Full Text
Introducción

La persistencia de la tuberculosis (TB) está asociada a varios factores entre los que destacan: los problemas socioeconómicos, el aumento de la coinfección con el VIH y el creciente aumento de la resistencia a los fármacos antituberculosos1.

La situación actual de la tuberculosis resistente en el mundo es preocupante; se estima que anualmente se producen cerca de 500.000 casos de tuberculosis multirresistente (MDR-TB), definida como resistencia al menos a isoniacida y rifampicina2, lo que representa aproximadamente el 3,5% de todos los casos nuevos de TB. Aunque con grandes diferencias geográficas, en la mayor parte de los países del mundo ya ha sido diagnosticado algún caso de tuberculosis extremadamente resistente (XDR-TB), definida como MDR-TB con resistencia añadida a alguna fluoroquinolona y, al menos, a un fármaco inyectable de segunda línea, lo cual da una idea de la magnitud del problema3.

La incidencia de TB sigue descendiendo en España; este comportamiento epidemiológico es similar al de los países de nuestro entorno4, pero la aparición de cepas MDR y XDR-TB, ponen en riesgo el control de la enfermedad, por lo que es recomendable estudiar todas las cepas circulantes.

La tasa de incidencia de TB en Asturias en 2013 fue de 14,98 casos por 100.000 habitantes5, algo superior a la media nacional que fue de 11,88 casos por 100.000 habitantes6.

El conocimiento de la situación de las resistencias en cepas de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) en un área geográfica, permite adecuar las pautas de tratamiento a las necesidades de la población y nos indica la idoneidad de las pautas terapéuticas existentes7.

Hay diferentes metodologías para conocer el patrón de sensibilidad de los aislamientos clínicos; el método más exacto y el que menos resultados falsos proporciona es el método de las proporciones múltiples establecido por Canetti en 19638,9, por lo que es el más utilizado en todo el mundo.

La demora inherente a las pruebas de sensibilidad convencionales hace que el interés por las técnicas moleculares sea cada vez mayor, ya que permiten obtener resultados en cuestión de horas, siendo este un factor crítico para poder establecer lo más pronto posible una pauta farmacológica adecuada. Sin embargo, el principal inconveniente es que, con excepción de la rifampicina en la que el 97% de las resistencias están codificadas por el gen rpoB, desconocemos las alteraciones genéticas que causan entre un 20 y un 40% de las resistencias al resto de fármacos de primera línea10; sin olvidar que su coste elevado, puede suponer un obstáculo para países con recursos económicos escasos.

El grado de incertidumbre de los métodos moleculares actuales justifica la necesidad de seguir realizando pruebas de sensibilidad fenotípicas, siendo además recomendable que la metodología empleada se ajuste a estándares de calidad internacionalmente aceptados, y que pueda ser verificada mediante controles de calidad externos que avalen la fiabilidad de los resultados obtenidos. En Asturias la participación en estos programas de control se inició en el año 2004.

Nuestro estudio pretende, como objetivo principal, valorar la aportación de las nuevas técnicas moleculares al diagnóstico de resistencias de M. tuberculosis comparándolas con el método fenotípico de referencia y conocer la situación de las resistencias a fármacos antituberculosos de primera línea en Asturias.

Material y método

Estudio prospectivo que incluye la totalidad de las cepas de M. tuberculosis procedentes de muestras clínicas aisladas en Asturias durante el período comprendido entre enero de 2004 y diciembre de 2013.

Los criterios de inclusión de los aislamientos fueron: en pacientes con varias muestras del mismo origen, se incluyó el primer aislamiento de M. tuberculosis obtenido de cada paciente. En el caso de pacientes con muestras de diferentes orígenes, se incluyó una cepa de M. tuberculosis por cada localización de la tuberculosis.

Para las pruebas de sensibilidad se siguieron las directrices del Clinical and Laboratory Standards Institute11, realizándose el método de las proporciones múltiples de Canetti en Middlebrook 7H10 como método de referencia. Se analizaron las siguientes concentraciones críticas: isoniacida 0,2μg/ml, rifampicina 1μg/ml, etambutol 5μg/ml y estreptomicina 2μg/ml. Este método fue realizado tanto a las 1.861 cepas de M. tuberculosis incluidas en el estudio, como a los controles de calidad de la OMS recibidos de forma periódica durante la década estudiada.

En cuanto a la detección molecular de resistencias, en el caso de la isoniacida y rifampicina se realizó a todas las cepas incluidas en el estudio, mientras que para el etambutol y la estreptomicina se realizó solamente a las 102 cepas que presentaron resistencia fenotípica a algún fármaco de primera línea. Los métodos comerciales utilizados para las diferentes dianas fueron: rpoB, katG, inhA, gyrA, gyrB, rrs, eis (INNOLiPA RIFTB©; GenotypeMDRplus©; GenotypeMDRsl©).

Se recogió toda la información en una base de datos diseñada para tal fin con el programa Microsoft Excel. El análisis estadístico fue el recomendado para comparar una técnica diagnóstica con la que se obtienen resultados binarios o dicotómicos (prueba molecular: presencia/ausencia de mutación) con el gold standard (antibiograma fenotípico), construyendo tablas de contingencia para calcular: sensibilidad, especificidad, VPP, VPN.

ResultadosCasos de tuberculosis con confirmación microbiológica. Datos demográficos

Entre enero de 2004 y diciembre de 2013 se diagnosticaron en Asturias un total de 1.826 casos de TB con confirmación microbiológica.

La incidencia fue mayor en hombres (68,3%) que en mujeres (31,7%), resultando una relación de masculinidad de 2,15 hombres por cada mujer.

La media de edad fue de 53 años y los rangos de edad donde se concentraron la mayoría de los casos fueron los mayores de 75 años y las edades comprendidas entre 25 y 44 años, conformando la típica curva de distribución bimodal. El rango de edad que presentó menos casos de TB fue el de los menores de 15 años con 27 casos que representan el 1,4% del total, como se observa en la figura 1.

Figura 1.

Distribución de casos de tuberculosis por rangos de edad.

(0.07MB).

El número de casos de TB fue claramente superior en hombres en prácticamente todos los rangos de edad, excepto de 5 a 14 años en que el número de casos de TB fue superior en mujeres y de 15 a 24 años donde la incidencia se igualó en ambos sexos, como puede observarse en la figura 2.

Figura 2.

Distribución de casos de tuberculosis en función de la edad y sexo de los pacientes.

(0.09MB).

En la figura 3 se muestra el número de casos anuales de tuberculosis en hombres y en mujeres, observando que se produce un descenso moderado de casos que afecta principalmente a los hombres y aunque se produjo en todos los rangos de edad, fue más acentuado en edades comprendidas entre los 25 y 44 años.

Figura 3.

Número de casos anuales de tuberculosis por sexos.

(0.11MB).
Cepas de M. tuberculosis aisladas en Asturias (2004-2013)

Un paciente puede tener TB en más de una localización anatómica, por este motivo los 1.826 casos anteriormente descritos se corresponden con 1.889 cepas de M. tuberculosis complex aisladas durante el período de estudio en la Unidad de Referencia Regional de Micobacterias de Asturias. (Se han excluido las cepas de Mycobacterium bovis (M. bovis) BCG aisladas en orina, en el contexto de pacientes con carcinoma transicional de vejiga tratados con instilaciones de BCG).

En cuanto a la distribución de las especies identificadas: 1.861 cepas (98,51%) correspondieron a M. tuberculosis hominis, 20 cepas (1,05%) fueron M. bovis bovis, 5 cepas (0,26%) Mycobacterium africanum tipo I y 3 cepas (0,15%) M. bovis BCG. No se identificó ninguna cepa del resto de especies que componen el complejo tuberculoso: Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium pinnipedi y Mycobacterium microti.

Origen de los aislamientos de M. tuberculosis hominis

La localización mayoritaria fue, como era de esperar, la pulmonar que supuso un 73,9% del total, como se puede apreciar en la figura 4.

Figura 4.

Distribución de las muestras según la procedencia.

(0.08MB).

Dentro de las tuberculosis extrapulmonares, la ganglionar fue la más frecuente con 65 casos (3,5%). Un análisis más detallado de la procedencia de las muestras incluidas en el estudio, se describe en la tabla 1. Las muestras procedentes de exudados purulentos, abscesos y úlceras de origen no especificado se clasificaron como «otras muestras extrapulmonares» y representaron un 10,8% del total.

Tabla 1.

Clasificación según la procedencia de las muestras incluidas en el estudio

Procedencia de las muestras  N.° muestras  % del total 
Pulmonar  1.375  73,9 
Esputo  1.196   
Aspirado bronquial  108   
Lavado broncoalveolar  34   
Biopsia/PAAF pulmonar  23   
Lavado gástrico  14   
Pleural  124  6,7 
Líquido pleural  101   
Biopsia/PAAF pleural  23   
Extrapulmonar  362  19,4 
Ganglionar  65  3,5 
Biopsia/PAAF ganglio  65   
Genitourinaria  47  2,5 
Orina  45   
Biopsia epidídimo   
Biopsia endometrio   
Digestiva  19  1,0 
Líquido ascítico  16   
Biopsia epiplón   
Biopsia colon   
Nódulo peritoneal   
Osteoarticular  11  0,6 
Líquido sinovial   
Biopsia/punción ósea   
PAAF disco   
Biopsia sinovial   
Biopsia disco   
Pericárdica  0,5 
Líquido pericárdico   
Biopsia pericardio   
Meníngea  0,4 
LCR   
Otras extrapulmonares  204  10,9 
Total  1861  100 

LCR: líquido cefalorraquídeo; PAAF: punción aspiración con aguja fina.

Situación de las resistencias en cepas de M. tuberculosis aisladas en Asturias (2004-2013)

De las 1.861 cepas de M. tuberculosis hominis incluidas en el estudio, 102 cepas (5,48%) presentaban resistencias (iniciales y adquiridas) a algún fármaco de primera línea distribuidas del siguiente modo: 81 (4,35%) a un solo fármaco, 14 (0,75%) con polirresistencia (resistencia a más de un fármaco excluyendo la resistencia simultánea a isoniacida y rifampicina) y 7 (0,37%) MDR-TB (una de estas cepas era XDR-TB). Las 1.759 cepas restantes (94,52%) eran sensibles a todos los fármacos de primera línea.

En la tabla 2, se aprecia la distribución de los 102 aislamientos resistentes de M. tuberculosis hominis, en función de las resistencias a cada uno de los fármacos de primera línea.

Tabla 2.

Distribución de las resistencias de M. tuberculosis a fármacos de primera línea en Asturias

Resistencias  N.°  Cepas-resistentes*  % del total 
Monorresistencias    81 (79,40%)  4,35 
Isoniacida  40     
Rifampicina     
Etambutol     
Estreptomicina  36     
Pirazinamida     
Polirresistencias  14  14 (13,70%)  0,75 
MDR-TB  7 (6,90%)  0,37 
XDR-TB     
Total  102  102 (100%)  5,48 

MDR-TB: tuberculosis multirresistente; XDR-TB: tuberculosis extremadamente resistente.

*

Los datos se expresan en forma de n (%).

De las 14 cepas con polirresistencia: 13 presentaban resistencia al menos a isoniacida, 4 a etambutol, 13 a estreptomicina, 7 a pirazinamida y ninguna a rifampicina. Por ese motivo el número total de resistencias a fármacos que suman 137 es mayor que el número de cepas resistentes que son 102.

Pruebas de sensibilidad fenotípicas a fármacos de primera línea

Utilizando el método de las proporciones múltiples como referencia, las cepas se clasificaron como sensibles o resistentes para cada fármaco, según los diferentes puntos de corte previamente descritos, tal y como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3.

Clasificación de las cepas como sensibles o resistentes según el método de referencia

M. proporciones  Isoniacida  Rifampicina  Etambutol  Estreptomicina 
Punto de corte  0,2μg/ml  1μg/ml  5μg/ml  2μg/ml 
Sensibles
1801  1854  1850  1811 
96,77  99,63  99,41  97,32 
Resistentes
60  11  50 
3,22  0,37  0,59  2,68 

También se detectaron 9 cepas resistentes a pirazinamida, pero este antibiótico no fue incluido en el estudio por no ser las proporciones múltiples un método de referencia para la realización de pruebas de sensibilidad a este fármaco.

Detección molecular de resistencias a fármacos de primera línea

La frecuencia de las mutaciones detectadas a cada fármaco de primera línea en cepas resistentes y en cepas sensibles por el método de las proporciones múltiples, se desglosa en la tabla 4, pudiendo observar cómo en 20 cepas la detección de mutaciones no conllevaba resistencia fenotípica, aunque conviene reseñar que en 16 de ellas se correspondía con una mutación silente en el codón 514 del gen rpoB que no implica resistencia a la rifampicina.

Tabla 4.

Detección molecular de resistencias a fármacos de primera línea, en cepas resistentes y en cepas sensibles por el método fenotípico de referencia

M. referencia  Cepas resistentes
M. genotípicos  Mutación  Con mutación  Sin mutación  Total 
Isoniacida  katG-inhA  42  18  60 
Rifampicina  rpoB 
Etambutol  embB  11 
Estreptomicina  rrs-eis  45  50 
M. referencia  Cepas sensibles
M. genotípicos  Mutación  Con mutación  Sin mutación  Total 
Isoniacida  katG-inhA  3 (inhA)  1798  1801 
Rifampicina  rpoB  16 (rpoB514)  1838  1854 
Etambutol  embB  90  91 
Estreptomicina  rrs-eis  52  52 

La detección molecular de resistencias a cada uno de los fármacos y su concordancia/discordancia con los métodos fenotípicos, se puede apreciar en la tabla 5. La capacidad de los métodos genotípicos para detectar mutaciones en nuestra serie iba desde un 100% en el caso de la rifampicina, hasta el 10% en la estreptomicina. Los porcentajes de especificidad de los métodos genotípicos fueron muy altos, entre un 98,90 y el 100%.

Tabla 5.

Detección molecular de resistencias a fármacos, concordancia/discordancia con respecto a las pruebas de sensibilidad fenotípicas

Fármaco  IsoniacidaRifampicinaEtambutolEstreptomicina
Mutación  katG-inhArpoBembBrrs-eis
Detección  Presente  Ausente  Presente  Ausente  Presente  Ausente  Presente  Ausente 
Cepas resistentes, n (%)  42a (70)  18 (30)  7 (100)  0 (0)  4 (36,36)  7 (63,63)  5 (10)  45 (90) 
Cepas sensibles, n (%)  3b (0,16)  1798 (99,83)  16c (0,86)  1838 (99,13)  1 (1,09)  90 (98,90)  0 (0)  52 (100) 
Sensibilidad  70%100%36,36%10%
Especificidad  99,83%99,1%98,9%100%
VPP  93,3%69,56%80%100%
VPN  99%100%92,78%53,6%

VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

a

42 cepas (47 mutaciones: 35 mutaciones solo en katG (58,33%); 2 mutaciones solo en inhA (3,33%); 5cepas con mutación en ambos genes (8,3%).

b

Mutación inhA en los tres casos.

c

Mutación rpoB514: mutación silente, cepas fenotípicamente sensibles.

Discusión

La capacidad de detección de cepas resistentes de los métodos moleculares, varía mucho en función del conocimiento de los genes implicados en la resistencia a cada uno de los fármacos y la inclusión de esas dianas en los métodos comerciales, siendo en el caso de la rifampicina una herramienta excelente para la detección y sospecha inicial de cepas multirresistentes. El análisis de las cepas de M. tuberculosis aisladas en Asturias durante la década 2004 a 2013, nos revela que la tasa de resistencias a fármacos de primera línea es baja y los casos de multirresistencia son esporádicos.

En nuestra serie, al igual que en otros estudios publicados6, se observa un predominio en hombres, resultando una proporción de 2,1 hombres por cada mujer, cifra superior a la media española de 1,7.

La media de edad fue de 53 años, superior a la media española que es de 44 años5. El grupo de edad que presentó menos casos de TB fue el de los menores de 15 años con 27 casos lo que representa el 1,4% del total12.

Como era de esperar, M. tuberculosis hominis fue la especie más frecuentemente identificada con 1.861 cepas que representan el 98,5%. La localización pulmonar fue la más frecuente 73,9% y la pleural un 6,7%, porcentajes algo superiores a los nacionales donde el 70% fueron de localización pulmonar y un 4,9% pleural13.

El control adecuado de la TB precisa conocer periódicamente la prevalencia de las resistencias de M. tuberculosis a fármacos antituberculosos, sin embargo la magnitud de la resistencia a estos fármacos en España es difícil de calcular ya que se dispone de pocos estudios publicados, y los que hay ofrecen cifras muy variadas de resistencias14. En 2014 se publica el primer estudio prospectivo de resistencias a fármacos antituberculosos de primera línea en una amplia cohorte de pacientes15. Nuestros datos de resistencias globales (iniciales y adquiridas) a uno o más fármacos de primera línea en cepas de M. tuberculosis han sido del 5,5%, inferiores a las publicadas en este estudio (9,2%).

Las tasas de resistencia a cada uno de los fármacos de primera línea fueron inferiores a la media española: isoniacida (3,22 vs. 6,7%); rifampicina (0,37 vs. 1,9%), etambutol (0,59 vs. 1%), estreptomicina (2,68 vs. 4,4%), no se detectó ningún caso con monorresistencia a rifampicina. Así mismo el porcentaje de cepas MDR-TB también fue inferior a la media nacional (0,37 vs. 1,2%). Teniendo en cuenta la relación directa encontrada entre la población inmigrante y los casos de MDR-TB16, la escasa población inmigrante en Asturias (10,4%)17 con respecto a otras comunidades españolas, podría ser un factor determinante.

En lo referente a los métodos moleculares disponibles comercialmente, conviene recordar que no incluyen todas las dianas relacionadas con la resistencia, o bien no contemplan la variabilidad existente en cuanto a los tipos de mutaciones prevalentes en cada área geográfica10. En nuestra serie, se observa una especificidad muy alta que puede ser debida a que se basan en el análisis simultáneo de la mutación y de la secuencia silvestre correspondiente18, sin embargo la sensibilidad es muy variable dependiendo del fármaco analizado.

Se ha demostrado que la resistencia a rifampicina en M. tuberculosis se explica en un 96 a 98% por mutaciones en el gen rpoB19, este hecho facilita enormemente el desarrollo de técnicas moleculares para la detección rápida de la resistencia a la rifampicina en la cepa aislada por cultivo o, incluso, directamente en la muestra clínica.

En el caso de la rifampicina, todos los casos de resistencia fenotípica fueron detectados mediante las técnicas moleculares, correspondiendo los 7 casos a cepas multirresistentes. Por lo tanto estas técnicas ofrecen un gran potencial en la predicción de multirresistencia y permiten establecer desde un inicio una orientación del tratamiento farmacológico más adecuado.

Sin embargo, ni siquiera en el caso de la rifampicina los métodos moleculares deberían excluir a los fenotípicos ya que, entre las cepas analizadas 16 de ellas presentaban una mutación silente TTC/TTT en el codón 514 del gen rpoB que no implicaba resistencia fenotípica20. Estos resultados han sido hallados también por otros grupos de estudio, usando otros métodos moleculares basados en la detección de mutaciones en el gen rpoB21–23.

En el caso de la resistencia a la isoniacida en M. tuberculosis está asociada a múltiples genes (katG, inhA, aphC, ndh, kasA, furA, ethA), siendo los dos primeros los implicados más frecuentemente (60-65% de los casos)18, con importantes variaciones geográficas. De las 1.861 cepas incluidas en nuestra serie, 60 cepas fueron resistentes a la isoniacida por el método de referencia y de ellas, 42 cepas (70%) presentaron mutaciones en los genes katG y/o inhA. El 30% de las cepas resistentes a la isoniacida no presentaba alteraciones del gen katG ni del inhA. Existe la posibilidad de que otros genes involucrados en la resistencia a isoniacida, pero no incluidos en los sistemas comerciales, expliquen el mecanismo de resistencia en estas cepas10.

En cuanto a los restantes fármacos de primera línea, entre el 50-70% de las cepas resistentes a etambutol, contienen una mutación en la región determinante de la resistencia a etambutol (ethambutol resistance determining región) del gen embB24. En la actualidad, los sistemas comerciales para la detección rápida de mutaciones relacionadas con la resistencia al etambutol se basan solo en la diana embB306.

En nuestro estudio, de las 11 cepas que fueron resistentes al etambutol por el método de referencia, 4 cepas (36,36%) presentaron mutaciones en el gen embB y 7 cepas (63,64%) no mostraron ninguna de estas mutaciones.

En el caso de la estreptomicina, se hallan mutaciones en los genes rrs y rpsL en el 55% de los aislamientos resistentes a este fármaco18. La mayoría de las mutaciones puntuales ocurren en el gen rpsL, siendo la mutación más frecuente la que ocurre en el codón 43, que se relaciona con una resistencia de alto nivel; mientras que las que afectan al gen rrs producen una resistencia de nivel intermedio-bajo25 y se hallan principalmente en los codones 530 y 91226–29. Sin embargo, existen cepas con bajos niveles de resistencia fenotípica que no poseen mutación alguna en estos genes, lo que hace postular el papel de otras dianas alternativas, como el gen gidB (que codifica una metiltransferasa específica para el 16S ARNr)30 o incluso bombas de expulsión31.

En el caso de la estreptomicina existen limitaciones en la detección mediante métodos comerciales de mutaciones que producen resistencia, ya que no están incluidas las que se producen en el gen rpsL. En nuestra serie de las 50 cepas que fueron resistentes por el método de referencia, 5 cepas (10%) presentaron mutaciones en el gen rrs-eis y 45 cepas (90%) no mostraron ninguna de estas mutaciones.

Las técnicas moleculares aportan rapidez en la obtención de resultados, sin embargo su sensibilidad varía mucho en función del fármaco estudiado, siendo excelente en el caso de la rifampicina. En ningún caso estas técnicas deberían sustituir a las pruebas de sensibilidad fenotípicas convencionales, ya que una mutación genética no implica en todos los casos una resistencia fenotípica20, así como tampoco la ausencia de mutaciones en los genes citados excluye totalmente la posibilidad de resistencias fenotípicas. De cara al futuro, resulta necesario intensificar la investigación para identificar nuevos mecanismos de resistencia en M. tuberculosis, así como perfeccionar la metodología actualmente existente con la incorporación progresiva de las nuevas dianas identificadas, como en el caso del gen rpsL y la estreptomicina; de los nuevos fármacos para el tratamiento de la tuberculosis (fluoroquinolonas, linezolid, bedaquilina, delamanid, etc.); e idealmente que la detección de mutaciones en todos los genes diana se pudiera hacer de manera simultánea.

Conclusiones

Las técnicas moleculares aportan rapidez en la obtención de resultados, sin embargo su sensibilidad varía mucho en función del fármaco estudiado, por lo que los resultados deben confirmarse con las pruebas de sensibilidad fenotípicas de referencia. La tasa de resistencias a fármacos de primera línea en Asturias es baja e inferior a otras zonas de nuestro país y los casos de multirresistencia son esporádicos.

Autoría/colaboradores

  • -

    Juan José Palacios Gutiérrez: director del trabajo y responsable de la Unidad de Referencia Regional de Micobacterias del Servicio de Microbiología del HUCA.

  • -

    Luz María Alba Álvarez: análisis de datos y redacción.

  • -

    José María García García: Unidad de Gestión Clínica de Neumología, Hospital San Agustín, Avilés: corrección y supervisión del trabajo.

  • -

    María Dolores Pérez Hernández: Servicio de Vigilancia y Alertas Epidemiológicas, Dirección General de Salud Pública, Consejería de Sanidad: aportación y revisión de datos demográficos.

  • -

    Susana Martínez González: revisión bibliográfica.

  • -

    Red de laboratorios de Microbiología del SESPA: aislamiento de las cepas remitidas a la Unidad de Referencia de Micobacterias del HUCA.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Ángela Menéndez González, Macarena Álvarez Fernández, Ángeles Díaz Escalada por la perfección con la que llevan a cabo su trabajo diario.

Bibliografía
[1]
World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2012. World Health Organization. WHO/HTM/2012.6 [consultado 10 Feb 2016]. Disponible en: http://www.WHO.int/tb/publications/global_report/en/index.htm.
[2]
J.A. Caminero.
Multidrug-resistant tuberculosis: Epidemiology, risk factors and case finding.
Int J Tuberc Lung Dis., 14 (2010), pp. 382-390
[3]
Informe mundial sobre la tuberculosis 2013. World Health Organization [consultado 8 Mar 2016]. Disponible en: http://www.WHO/HTM/TB/2013.15.
[4]
Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe. 2012. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control. 2012 [(consultado15 Feb 2016]. Disponible en: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/1203-Annual-TB.
[5]
Servicio de Vigilancia Epidemiológica Informe de la tuberculosis en Asturias año 2013. Oviedo, 2015[consultado 20 Feb 2016]. Disponible en: http://www.asturias.es/portal/site/astursalud.
[6]
Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Informe epidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España, año 2012. Madrid, 2013 [consultado 22 Feb 2016]. Disponible en: http://revista.isciii.es/index.php/bes/article/view/821/948.
[7]
Ministerio de Sanidad y Consumo. Plan para la prevención y control de la tuberculosis en España. Propuesta del Grupo de trabajo de expertos en tuberculosis y del Grupo de trabajo de Salud Pública para la prevención y control de la tuberculosis. [consultado 3 Mar 2016]. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/docs/planTuberculosis.pdf.
[8]
G. Canetti, S. Froman, J. Grosset, P. Hauduroy, M. Langerova, H.T. Mahler, et al.
Mycobacteria: laboratory methods for testing drug sensitivity and resistance.
Bull World Health Organ., 29 (1963), pp. 565-578
[9]
G. Canetti, W. Fox, A. Khomenko, H.T. Mahler, N.K. Menon, D.A. Mitchison, et al.
Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programs.
Bull World Health Organ., 41 (1969), pp. 21-43
[10]
S. Ramaswamy, J.M. Musser.
Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis. 1998 update.
Tuber Lung Dis., 79 (1998), pp. 3-29
[11]
CLSI. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardiae, and Other Aerobic Actinomycetes; Approved Standard–Second Edition. CLSI document M24-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne USA, 2011. Disponible en: www.clsi.org
[12]
Informe epidemiológico - Tuberculosis en Asturias año 2013. Dirección General de Salud Pública. Servicio de Vigilancia Epidemiológica, 2015 [consultado 15 febrero 2016]. Disponible en: www.asturias.es/portal/site/astursalud.
[13]
Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE). Instituto de Salud Carlos III. Informe epidemiológico sobre la situación de la tuberculosis en España, año 2013. Madrid, 2014 [consultado 24 Feb 2016]. Disponible en: http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd-enfermedades/TB_Informe_2013_CNE_9febrero2015.pdf.
[14]
M.S. Jiménez, M. Casal, Grupo Español de Micobacteriología (GEM).
Situación de las resistencias a fármacos de Mycobacterium tuberculosis en España.
Rev Esp Quimioter., 21 (2008), pp. 22-25
[15]
R. Blanquer, T. Rodrigo, M. Casals, J. Ruiz Manzano, J.M. García-García, J.L. Calpe, et al.
Resistencia a fármacos antituberculosos de primera línea en España durante 2010-2011. Estudio RETUBES.
Arch Bronconeumol., 51 (2015), pp. 24-30
[16]
J.-M. García-García, R. Blanquer, T. Rodrigo, J.A. Caylà, J.A. Caminero, R. Vidal, et al.
Social, clinical and microbiological differential characteristics of tuberculosis among immigrants in Spain.
[17]
Informe de la Tuberculosis en Asturias 2007-2012. Dirección general de Salud Pública. Servicio de Vigilancia Epidemiológica, 2013. [consultado 15 Feb 2016]. Disponible en: www.asturias.es/portal/site/astursalud.
[18]
J. González-Martín, J.M. García-García, L. Anibarro, R. Vidal, J. Esteban, R. Blanquer, et al.
Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis.
Arch Bronconeumol, 46 (2010), pp. 255-274
[19]
A. Telenti, P. Imboden, F. Marchesi, D. Lowrie, S. Cole, M.J. Colston, et al.
Detection of rifampicin-resistancemutations in Mycobacterium tuberculosis.
Lancet, 341 (1993), pp. 647-650
[20]
M. Alonso, J.J. Palacios, M. Herranz, A. Penedo, A. Menéndez, E. Bouza, et al.
Isolation of Mycobacterium tuberculosis strains with a silent mutation in rpoB leading to potential misassignment of resistance category.
J Clin Microbiol., 49 (2011), pp. 2688-2690
[21]
R. Moure, R. Martín, F. Alcaide.
Silent mutation in rpoB detected from clinical samples with rifampin-susceptible Mycobacterium tuberculosis.
J Clin Microbiol., 49 (2011), pp. 3722
[22]
A. Van Rie, K. Mellet, M.A. John, L. Scott, L. Page-Shipp, H. Dansey, et al.
False-positive rifampicin resistance on Xpert® MTB/RIF: case report and clinical implications.
Int J Tuberc Lung Dis., 16 (2012), pp. 206-208
[23]
S. Ahmad, E. Mokaddas.
The occurrence of rare rpoB mutations in rifampicin-resistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from Kuwait.
Int J Antimicrob Ag., 26 (2005), pp. 205-212
[24]
A. Telenti, W.J. Philipp, S. Sreevatsan, C. Bernasconi, K.E. Stockbauer, B. Wieles, et al.
The emb operon, a gene cluster of Mycobacterium tuberculosis involved in resistance to ethambutol.
Nat Med., 3 (1997), pp. 567-570
[25]
A. Meier, P. Sander, K.J. Schaper, E.C. ScholzMand Bottger.
Correlation of molecular resistance mechanisms and phenotypic resistance levels in streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis.
Antimicrob Agents Chemother, 40 (1996), pp. 2452-2454
[26]
M. Finken, P. Kirschner, A. Meier, A. Wrede.
Böttger EC Molecular basis of streptomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis: alterations of the ribosomal protein S12 gene and point mutations within a functional 16S ribosomal RNA pseudoknot.
MolMicrobiol, 9 (1993), pp. 1239-1246
[27]
B. Springer, Y.G. Kidan, T. Prammananan, K. Ellrott, E.C. Böttger, P. Sander.
Mechanisms of streptomycin resistance: Selection of mutations in the 16S rRNA gene conferring resistance.
Antimicrob Agents Chemother., 45 (2001), pp. 2877-2884
[28]
N. Honoré, S.T. Cole.
Streptomycin resistance in mycobacteria.
Antimicrob Agents Chemother., 38 (1994), pp. 238-242
[29]
P. Dobner, G. Bretzel, S. Rüsch-Gerdes, K. Feldmann, M. Rifai, T. Löscher, et al.
Geographic variation of the predictive values of genomic mutations associated with streptomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis.
Mol Cell Probes., 11 (1997), pp. 123-126
[30]
S.Y. Wong, J.S. Lee, H.K. Kwak, L.E. Via, H.I. Boshoff, C.E. Barry.
Mutations in gidB confer low-level streptomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis.
Antimicrob Agents Chemother, 55 (2011), pp. 2515-2522
[31]
F.S. Spies, P.E. Da Silva, M.O. Ribeiro, M.L. Rossetti, A. Zaha.
Identification of mutations related to streptomycin resistance in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and possible involvement of efflux mechanism.
Antimicrob Agents Chemother, 52 (2008), pp. 2947-2949

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