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tanto en ensayos controlados aleatorizados &#40;ECA&#41; como en estudios observacionales a gran escala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1-7</span></a>&#46; Por ello&#44; los LAMA y los LABA se consideran en la actualidad medicamentos de primera l&#237;nea para la EPOC estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la eficacia de la teofilina se ha demostrado en muchos estudios observacionales y en ECA de un tama&#241;o relativamente peque&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8-18</span></a>&#46; En general&#44; estos estudios han indicado que la teofilina mejora los resultados de las pruebas de funci&#243;n respiratoria y las gasometr&#237;as&#44; y que la teofilina puede afectar al riesgo de exacerbaciones y de efectos colaterales&#46; Aunque a los m&#233;dicos normalmente les interesa el pron&#243;stico vital del paciente&#44; la variable principal de resultado en los estudios no era la muerte&#44; sino otras variables alternativas como la oxigenaci&#243;n o la funci&#243;n respiratoria&#44; ya que no observamos un n&#250;mero suficiente de muertes durante el per&#237;odo de seguimiento&#46; Sin embargo&#44; estos marcadores indirectos no siempre reflejan la mortalidad de las enfermedades respiratorias con obstrucci&#243;n del flujo a&#233;reo&#46; Por ejemplo&#44; los beta-agonistas de acci&#243;n corta mejoran la obstrucci&#243;n del flujo a&#233;reo&#44; la disnea y la calidad de vida de los pacientes con asma bronquial&#44; pero el uso regular de beta-agonistas de acci&#243;n corta aumenta el n&#250;mero de muertes por asma bronquial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; el impacto de la teofilina sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC es todav&#237;a una cuesti&#243;n importante que se debe investigar&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios observacionales han explorado el impacto del tratamiento con teofilina sobre la tasa de muerte de pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21-26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe una considerable variabilidad entre los resultados de estos estudios&#46; La asociaci&#243;n entre la teofilina y el riesgo de mortalidad sigue siendo una cuesti&#243;n importante para todos los cl&#237;nicos&#44; ya que la teofilina es un broncodilatador de uso habitual que se ha empleado durante d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;27</span></a>&#46; Por consiguiente&#44; el objetivo de la presente revisi&#243;n sistem&#225;tica y metaan&#225;lisis es evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">B&#250;squeda del estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la naturaleza del estudio y el anonimato de los pacientes&#44; no fue necesaria la aprobaci&#243;n del comit&#233; de revisi&#243;n institucional ni la obtenci&#243;n del consentimiento informado de los pacientes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de selecci&#243;n para este metaan&#225;lisis fue que los trabajos fueran art&#237;culos de investigaci&#243;n original que proporcionasen el cociente de riesgos instant&#225;neos &#40;HR&#41; de mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC tratados con teofilina&#46; Se admitieron tanto ensayos controlados aleatorizados &#40;ECA&#41; como estudios observacionales&#46; Para los estudios observacionales&#44; se prefiri&#243; el HR ajustado al no ajustado&#46; La duraci&#243;n del seguimiento deb&#237;a ser superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Se eliminaron las duplicaciones de datos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos investigadores buscaron de forma independiente art&#237;culos elegibles en las bases de datos MEDLINE&#44; Web of Science&#44; EMBASE y Cochrane a partir de enero de 2014&#46; La f&#243;rmula de b&#250;squeda en MEDLINE fue &#40;&#40;&#171;COPD&#187;&#91;title&#93; OR &#171;chronic obstructive pulmonary disease&#187;&#91;title&#93; OR &#171;chronic obstructive airway disease&#187;&#91;title&#93; OR &#171;emphysema&#187;&#91;title&#93; OR &#171;chronic bronchitis&#187;&#91;title&#93; OR &#171;chronic airflow obstruction&#187;&#91;title&#93;&#41; OR &#40;&#40;&#171;COPD&#187; OR &#171;chronic obstructive pulmonary disease&#187; OR &#171;chronic obstructive airway disease&#187; OR &#171;emphysema&#187; OR &#171;chronic bronchitis&#187; OR &#171;chronic airflow obstruction&#187;&#41; AND &#40;&#171;theophylline&#187; OR &#171;xanthine&#187; OR &#171;theophyllines&#187; OR &#171;xanthines&#187; OR &#171;aminophylline&#187; OR &#171;diprophylline&#187; OR &#171;proxyphylline&#187; OR &#171;diprophylline&#187;&#41;&#41;&#41; AND &#40;&#171;mortality&#187; OR &#171;prognosis&#187; OR &#171;death&#187; 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El HR y su correspondiente intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC&#41; deb&#237;an estar claramente mostrados en el texto&#44; una tabla o una figura en cada uno de los art&#237;culos originales&#46; Adem&#225;s&#44; se extrajeron los datos relativos al n&#250;mero de pacientes&#44; la administraci&#243;n concomitante de beta-estimulantes y anticolin&#233;rgicos y las covariables ajustadas para el modelo de Cox&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el metaan&#225;lisis se emple&#243; un modelo fijo con el m&#233;todo de la varianza inversa gen&#233;rica para estimar el valor combinado&#44; despu&#233;s de confirmar que la heterogeneidad no era significativa &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">29-31</span></a>&#46; La heterogeneidad de los estudios originales&#44; se evalu&#243; con&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la prueba de chi-cuadrado con una zona de rechazo de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la prueba estad&#237;stica de I<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; donde I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#37; indica ausencia de heterogeneidad&#44; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#37; indica leve heterogeneidad&#44; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; indica heterogeneidad moderada&#59; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&#37; 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De los 364 art&#237;culos&#44; 259 fueron excluidos bas&#225;ndose en el t&#237;tulo y el resumen&#44; y 99 fueron excluidos despu&#233;s de considerar sus textos completos&#46; Lee hab&#237;a publicado 4 art&#237;culos que analizaban datos solapados que informaban del riesgo de muerte por r&#233;gimen de tratamiento mediante el HR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;33-35</span></a>&#46; De estos&#44; se incluy&#243; un art&#237;culo centrado en el impacto de la teofilina sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; y los otros se excluyeron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">33-35</span></a> debido a duplicidades en los datos&#46; Finalmente&#44; nuestro an&#225;lisis incluy&#243; 6 estudios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21-26</span></a>&#46; Los 6 hab&#237;an sido publicados entre 2003 y 2011&#46; Macie hab&#237;a dividido los casos de EPOC en 2 grupos&#58; un grupo de pacientes de menos de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad y otro de pacientes de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os o mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Lee hab&#237;a notificado algunos HR de muerte por cualquier causa en pacientes tratados con teofilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Uno de los HR se hab&#237;a calculado mediante un an&#225;lisis de exposici&#243;n temporal variable&#44; en el que los pacientes hab&#237;an sido tratados con diferentes medicamentos&#46; Todos los dem&#225;s HR del estudio de Lee se hab&#237;an calculado con pautas terap&#233;uticas espec&#237;ficas&#46; Al considerar que esto supon&#237;a un uso duplicado de los datos en los c&#225;lculos&#44; adoptamos el HR del an&#225;lisis de exposici&#243;n temporal variable del estudio de Lee&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metaan&#225;lisis principal incluy&#243; 7 cohortes&#46; El n&#250;mero de pacientes en cada cohorte oscil&#243; de 47 a 46&#46;403&#44; lo que nos llev&#243; a incluir a un total de 60&#46;692 pacientes con EPOC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; El nivel de calidad de estudio de Lee fue de 6 sobre 8&#46; Las puntuaciones de calidad de los otros estudios incluidos fueron 7 sobre 8&#46; Estas puntuaciones indicaron que la calidad de estos estudios observacionales era&#44; en general&#44; buena &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Las covariables ajustadas en el modelo de Cox se resumen tambi&#233;n en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Ning&#250;n estudio proporcion&#243; datos sucintos relativos a dosis o concentraciones plasm&#225;ticas de teofilina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los porcentajes de pacientes que recibieron otros broncodilatadores tales como beta-agonistas y anticolin&#233;rgicos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; No se observ&#243; asociaci&#243;n espec&#237;fica entre el HR de muerte por cualquier causa de los estudios y la prescripci&#243;n de estos broncodilatadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Metaan&#225;lisis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada una de las 7 cohortes present&#243; un HR de 0&#44;79 a 1&#44;41&#44; lo que sugiere una d&#233;bil o moderada heterogeneidad intrascendente &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;11&#41;&#46; El modelo fijo de metaan&#225;lisis arroj&#243; un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1&#44;07 &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;2-1&#44;13&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Ni el gr&#225;fico en embudo ni la prueba de Begg &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;21&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;662&#41; sugirieron la existencia de un sesgo de publicaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica y un metaan&#225;lisis de estudios observacionales para evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad en los pacientes con EPOC&#46; El modelo fijo del metaan&#225;lisis arroj&#243; un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1&#44;07 &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;02-1&#44;13&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; lo que sugiere que la teofilina podr&#237;a asociarse a un ligero aumento de la mortalidad por todas las causas en personas con EPOC&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EPOC&#44; el tratamiento farmacol&#243;gico se utiliza para reducir los s&#237;ntomas&#44; la frecuencia de las exacerbaciones y los fallecimientos&#46; Hasta la fecha&#44; pocos f&#225;rmacos han demostrado de forma suficiente ser capaces de modificar el deterioro a largo plazo de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los broncodilatadores&#44; por lo general&#44; aumentan el volumen espiratorio forzado por segundo mediante la alteraci&#243;n del tono de la musculatura lisa de las v&#237;as a&#233;reas&#46; Entre los broncodilatadores&#44; la teofilina es menos eficaz y es peor tolerada que los LAMA y los LABA y no se recomienda como medicaci&#243;n de primera elecci&#243;n&#46; La toxicidad es dependiente de la dosis y el margen terap&#233;utico es bajo&#46; El mayor efecto terap&#233;utico se produce solo cuando se emplea a dosis pr&#243;ximas a dosis t&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; te&#243;ricamente&#44; la teofilina causa efectos sist&#233;micos con m&#225;s facilidad que los LAMA y los LABA&#44; si se administra sistem&#225;ticamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos terap&#233;uticos de la teofilina todav&#237;a son controvertidos&#46; Act&#250;a como un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa&#44; pero tambi&#233;n tiene acciones no broncodilatadoras&#46; Es decir&#44; produce mejor&#237;a en la funci&#243;n de los m&#250;sculos inspiratorios y tiene efecto antiinflamatorio&#46; Zhou realiz&#243; un estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; de grupos paralelos y controlado con placebo con 110 participantes&#46; Este estudio evalu&#243; el efecto terap&#233;utico del tratamiento a dosis bajas &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Esta dosis baja de teofilina no se consider&#243; una dosis broncodilatadora&#44; sino antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En el estudio&#44; a pesar de que la teofilina a dosis bajas no mejor&#243; la funci&#243;n pulmonar post-broncodilatador&#44; los sujetos tratados con teofilina mostraron mejor calidad de vida y menor frecuencia de exacerbaciones y de hospitalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Considerando el reciente consenso en cuanto a la relaci&#243;n entre las exacerbaciones y la mortalidad&#44; las dosis bajas de teofilina podr&#237;an contribuir a configurar una nueva estrategia de tratamiento&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben tener en cuenta las limitaciones del presente estudio&#46; Este metaan&#225;lisis incluy&#243; a un n&#250;mero reducido de cohortes&#46; Adem&#225;s&#44; todos los estudios que contribuyeron al metaan&#225;lisis fueron estudios observacionales&#44; no ECA&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos tiempos se ha generalizado la aceptaci&#243;n de los metaan&#225;lisis realizados a partir de estudios no ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Otra limitaci&#243;n es que ning&#250;n art&#237;culo original proporcion&#243; datos suficientes sobre dosis y concentraciones plasm&#225;ticas de teofilina&#46; Pese a ello&#44; creemos que el resultado de este an&#225;lisis es digno de confianza&#44; dado que las cohortes observacionales incluidas no mostraron heterogeneidad ni sesgo de publicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir&#44; las directrices actuales que dan apoyo al uso cr&#243;nico de la teofilina en los casos de EPOC se basan en unos pocos estudios centrados en las pruebas de funci&#243;n respiratoria y el an&#225;lisis de gases en sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Ning&#250;n ECA ha evaluado el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas&#46; Este metaan&#225;lisis&#44; que incluye 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cohortes observacionales&#44; sugiere que la teofilina aumenta ligeramente la tasa de muerte por cualquier causa de los pacientes con EPOC&#44; con un HR combinado de muerte por cualquier causa en pacientes que reciben teofilina de 1&#44;07 &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;02-1&#44;13&#41;&#46; Estos resultados deber&#237;an tenerse en cuenta a la hora de decidir el uso de teofilina en algunos pacientes con EPOC&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio no cont&#243; con apoyo alguno en forma de donaciones&#44; regalos&#44; equipo y&#47;o medicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Background</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Theophylline has been shown to improve respiratory function and oxygenation in patients with chronic obstruction pulmonary disease &#40;COPD&#41;&#46; However&#44; the impact of theophylline on mortality in COPD patients has not been not sufficiently evaluated&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Method</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Two investigators independently searched for eligible articles in 4 databases&#46; The eligibility criterion for this meta-analysis was an original research article that provided a hazard ratio for theophylline for all-cause mortality of COPD patients&#46; Both randomized controlled trials and observational studies were accepted&#46; After we confirmed no substantial heterogeneity &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37;&#41;&#44; the fixed-model method with generic inverse variance was used for meta-analysis to estimate the pooled hazard ratio&#46;</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We screened 364 potentially eligible articles&#46; Of the 364 articles&#44; 259 were excluded on the basis of title and abstract&#44; and 99 were excluded after examination of the full text&#46; Our final analysis included 6 observational studies and no randomized controlled trials&#46; One study reported 2 cohorts&#46; The number of patients in each cohort ranged from 47 to 46&#44;403&#46; Heterogeneity &#40;I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42&#37;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;11&#41; and publication bias &#40;Begg&#39;s test r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;21&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;662&#41; were not substantial&#46; Fixed-model meta-analysis yielded a pooled hazard ratio for theophylline for all-cause death of 1&#46;07 &#40;95&#37; confidence interval&#58; 1&#46;02-1&#46;13&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46;003&#41;&#46;</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This meta-analysis of 7 observational cohorts suggests that theophylline slightly increases all-cause death in COPD patients&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CE</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Covariables ajustadas para el modelo de Cox</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cociente de riesgos instant&#225;neos &#40;IC 95&#37;&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inclusi&#243;n&#44; definici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beta-agonistas inhalados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticolin&#233;rgicos inhalados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fan &#40;2003&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ambulatorios con corticosteroides inhalados&#46; ICD-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&#46;052&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">88&#44;0&#37; &#40;SABA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">72&#44;8&#37; &#40;no especificado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">544 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Medicaci&#243;n pulmonar&#44; edad&#44; hospitalizaci&#243;n&#44; visitas previas por EPOC&#44; comorbilidad&#44; distancia al hospital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;00 &#40;0&#44;84-1&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nizet &#40;2005&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hiperc&#225;pnicos&#44; ATS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No disponible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;8 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; sexo&#44; comorbilidad&#44; diur&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;10 &#40;0&#44;40-3&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gudmundsson &#40;2006&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Postexacerbaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">416&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">39&#44;6&#37; &#40;LABA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&#44;1&#37; &#40;ipratropio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; sexo&#44; centro&#44; tabaquismo&#44; FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; hospitalizaci&#243;n previa&#44; SGRQ&#44; comorbilidad&#44; medicaci&#243;n pulmonar&#44; oxigenoterapia de larga duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;9 &#40;0&#44;48-1&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Macie<span class="elsevierStyleSup">a</span> &#40;2006&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Postingreso&#44; ICD-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">365 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Covariables seleccionadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os&#59;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">965&#59;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">54&#44;9&#37; &#40;no especificado&#41;&#59;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;6&#37; &#40;Ipratropio&#41;&#59;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;41 &#40;0&#44;60-3&#44;34&#41;&#59;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&#46;022&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&#44;2&#37; &#40;no especificado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;7&#37; &#40;ipratropio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;40 &#40;1&#44;10-1&#46;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee &#40;2009&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Veteranos&#44; ICD-9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&#46;840&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44;2&#37; &#40;LABA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">88&#44;2&#37; &#40;ipratropio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Propensi&#243;n inicial a recibir teofilina&#44; exacerbaci&#243;n&#44; edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;23 &#40;1&#44;09-1&#44;39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gershon &#40;2011&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retrospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Poblacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">46&#46;403&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;4&#37; &#40;LABA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&#44;6&#37; &#40;LAMA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; sexo&#44; residente de un centro de pacientes cr&#243;nicos&#44; ingresos&#44; domicilio&#44; duraci&#243;n de la EPOC&#44; espirometr&#237;a previa&#44; visitas al m&#233;dico&#44; visitas al especialista&#44; vacunaci&#243;n antigripal&#44; cirug&#237;a de reducci&#243;n de volumen pulmonar&#44; medicamentos para la EPOC&#44; medicaci&#243;n coronaria&#44; enfermedades concomitantes&#44; hospitalizaci&#243;n&#47;visita a urgencias reciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&#44;01 &#40;0&#44;93-1&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 52. Issue 5.
Pages 233-238 (May 2016)
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14999
Vol. 52. Issue 5.
Pages 233-238 (May 2016)
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Uso crónico de teofilina y mortalidad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un metaanálisis
Chronic Use of Theophylline and Mortality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Meta-analysis
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14999
Nobuyuki Horitaa,b,
Corresponding author
nobuyuki_horita@yahoo.co.jp

Autor para correspondencia.
, Naoki Miyazawaa,b, Ryota Kojimaa,b, Miyo Inouea,b, Yoshiaki Ishigatsuboa, Takeshi Kanekoa,c
a Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama, Japón
b Department of Respiratory Medicine, Saiseikai Yokohamashi Nanbu Hospital, Yokohama, Japón
c Respiratory Disease Center, Yokohama City University Medical Center, Yokohama, Japón
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Tabla 1. Resumen de los estudios originales incluidos en el metaanálisis
Resumen
Antecedentes

Se ha demostrado que la teofilina mejora la función respiratoria y la oxigenación en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, no está suficientemente evaluado el impacto de la teofilina sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC.

Método

Dos investigadores buscaron de forma independiente artículos elegibles en 4 bases de datos. Los artículos seleccionados para el presente metaanálisis debían ser artículos de investigación originales que proporcionaran el cociente de riesgos instantáneos (HR) de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC tratados con teofilina. Se permitió incluir tanto ensayos controlados aleatorizados como estudios observacionales. Después de confirmar que la heterogeneidad no era significativa (I2<50%), para estimar el cociente de riesgos instantáneos del metaanálisis se empleó un modelo fijo con un método de varianza inversa genérica.

Resultados

Se seleccionaron 364 artículos potencialmente elegibles. De los 364 artículos, 259 fueron excluidos basándose en el título y el resumen, y 99 fueron excluidos después de considerar sus textos completos. Finalmente, nuestro análisis incluyó 6 estudios observacionales y ningún ensayo controlado aleatorizado. Un estudio estaba realizado con 2 cohortes. El número de pacientes en cada cohorte varió de 47 a 46.403. La heterogeneidad (I2=42%, p=0,11) y el sesgo de publicación (r=0,21, p=0,662 en la prueba de Begg) no fueron significativos. El metaanálisis del modelo fijo arrojó un cociente de riesgos instantáneos combinado de mortalidad por cualquier causa con teofilina de 1,07 (intervalo de confianza del 95%: 1,2-1,13, p=0,003).

Conclusión

El presente metaanálisis de 7 cohortes observacionales sugiere que la teofilina aumenta ligeramente la mortalidad por cualquier causa de los pacientes con EPOC.

Palabras clave:
Enfisema
Muerte
Efectos adversos
Toxicidad de los fármacos
Broncodilatador
Abstract
Background

Theophylline has been shown to improve respiratory function and oxygenation in patients with chronic obstruction pulmonary disease (COPD). However, the impact of theophylline on mortality in COPD patients has not been not sufficiently evaluated.

Method

Two investigators independently searched for eligible articles in 4 databases. The eligibility criterion for this meta-analysis was an original research article that provided a hazard ratio for theophylline for all-cause mortality of COPD patients. Both randomized controlled trials and observational studies were accepted. After we confirmed no substantial heterogeneity (I2<50%), the fixed-model method with generic inverse variance was used for meta-analysis to estimate the pooled hazard ratio.

Results

We screened 364 potentially eligible articles. Of the 364 articles, 259 were excluded on the basis of title and abstract, and 99 were excluded after examination of the full text. Our final analysis included 6 observational studies and no randomized controlled trials. One study reported 2 cohorts. The number of patients in each cohort ranged from 47 to 46,403. Heterogeneity (I2=42%, P=.11) and publication bias (Begg's test r=0.21, P=.662) were not substantial. Fixed-model meta-analysis yielded a pooled hazard ratio for theophylline for all-cause death of 1.07 (95% confidence interval: 1.02-1.13, P=.003).

Conclusion

This meta-analysis of 7 observational cohorts suggests that theophylline slightly increases all-cause death in COPD patients.

Keywords:
Emphysema
Death
Adverse effect
Drug toxicity
Bronchodilator
Full Text
Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), actualmente la cuarta causa de muerte en todo el mundo, es una enfermedad sistémica cuya principal característica es la limitación crónica del flujo aéreo. Por lo tanto, es comprensible que los medicamentos broncodilatadores, como la teofilina, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) y los beta-agonistas de acción prolongada (LABA) se utilicen como medicamentos esenciales para el tratamiento de enfermos con EPOC estable1. Entre estas 3 subclases de broncodilatadores, los LAMA y los LABA han demostrado ser seguros y eficaces en repetidas ocasiones, tanto en ensayos controlados aleatorizados (ECA) como en estudios observacionales a gran escala1-7. Por ello, los LAMA y los LABA se consideran en la actualidad medicamentos de primera línea para la EPOC estable1. Por otra parte, la eficacia de la teofilina se ha demostrado en muchos estudios observacionales y en ECA de un tamaño relativamente pequeño8-18. En general, estos estudios han indicado que la teofilina mejora los resultados de las pruebas de función respiratoria y las gasometrías, y que la teofilina puede afectar al riesgo de exacerbaciones y de efectos colaterales. Aunque a los médicos normalmente les interesa el pronóstico vital del paciente, la variable principal de resultado en los estudios no era la muerte, sino otras variables alternativas como la oxigenación o la función respiratoria, ya que no observamos un número suficiente de muertes durante el período de seguimiento. Sin embargo, estos marcadores indirectos no siempre reflejan la mortalidad de las enfermedades respiratorias con obstrucción del flujo aéreo. Por ejemplo, los beta-agonistas de acción corta mejoran la obstrucción del flujo aéreo, la disnea y la calidad de vida de los pacientes con asma bronquial, pero el uso regular de beta-agonistas de acción corta aumenta el número de muertes por asma bronquial19,20. Por lo tanto, el impacto de la teofilina sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC es todavía una cuestión importante que se debe investigar.

Algunos estudios observacionales han explorado el impacto del tratamiento con teofilina sobre la tasa de muerte de pacientes con EPOC21-26. Sin embargo, existe una considerable variabilidad entre los resultados de estos estudios. La asociación entre la teofilina y el riesgo de mortalidad sigue siendo una cuestión importante para todos los clínicos, ya que la teofilina es un broncodilatador de uso habitual que se ha empleado durante décadas1,27. Por consiguiente, el objetivo de la presente revisión sistemática y metaanálisis es evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC.

MétodosBúsqueda del estudio

Dada la naturaleza del estudio y el anonimato de los pacientes, no fue necesaria la aprobación del comité de revisión institucional ni la obtención del consentimiento informado de los pacientes.

El criterio de selección para este metaanálisis fue que los trabajos fueran artículos de investigación original que proporcionasen el cociente de riesgos instantáneos (HR) de mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC tratados con teofilina. Se admitieron tanto ensayos controlados aleatorizados (ECA) como estudios observacionales. Para los estudios observacionales, se prefirió el HR ajustado al no ajustado. La duración del seguimiento debía ser superior a 6meses. Se eliminaron las duplicaciones de datos.

Dos investigadores buscaron de forma independiente artículos elegibles en las bases de datos MEDLINE, Web of Science, EMBASE y Cochrane a partir de enero de 2014. La fórmula de búsqueda en MEDLINE fue ((«COPD»[title] OR «chronic obstructive pulmonary disease»[title] OR «chronic obstructive airway disease»[title] OR «emphysema»[title] OR «chronic bronchitis»[title] OR «chronic airflow obstruction»[title]) OR ((«COPD» OR «chronic obstructive pulmonary disease» OR «chronic obstructive airway disease» OR «emphysema» OR «chronic bronchitis» OR «chronic airflow obstruction») AND («theophylline» OR «xanthine» OR «theophyllines» OR «xanthines» OR «aminophylline» OR «diprophylline» OR «proxyphylline» OR «diprophylline»))) AND («mortality» OR «prognosis» OR «death» OR «mortalities» OR «prognoses» OR «deaths») AND («hazard ratio» OR «HR» OR «hazard ratios»).

La calidad de los estudios elegibles se evaluó mediante una escala que comprendía 4 subescalas, con un máximo de 2 puntos para cada subescala28. Las subescalas fueron definición de ingreso en la cohorte, definición de la exposición, resultados y evaluación de factores de confusión. Las puntuaciones oscilaron de 0 a 8, donde la puntuación más alta significó mejor calidad28.

Estadística

Se extrajeron los HR de la mortalidad por todas las causas de cada estudio. El HR y su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC) debían estar claramente mostrados en el texto, una tabla o una figura en cada uno de los artículos originales. Además, se extrajeron los datos relativos al número de pacientes, la administración concomitante de beta-estimulantes y anticolinérgicos y las covariables ajustadas para el modelo de Cox.

En el metaanálisis se empleó un modelo fijo con el método de la varianza inversa genérica para estimar el valor combinado, después de confirmar que la heterogeneidad no era significativa (I2<50%)29-31. La heterogeneidad de los estudios originales, se evaluó con: a)la prueba de chi-cuadrado con una zona de rechazo de p=0,1, y b)la prueba estadística de I2, donde I2=0% indica ausencia de heterogeneidad, I2=25% indica leve heterogeneidad, I2=50% indica heterogeneidad moderada; I2=75% indica una fuerte heterogeneidad30,31. El sesgo de publicación se evaluó con un gráfico en embudo y con la prueba de Begg, usando la prueba de correlación de rangos de Spearman con una zona de rechazo de p=0,132. Todos los análisis se realizaron utilizando los programas informáticos Excel Toukei 2012 (SSRI, Tokio, Japón) y Review Manager versión 5.3 (Colaboración Cochrane, Oxford, Reino Unido).

ResultadosBúsqueda del estudio

Se seleccionaron 364 artículos potencialmente elegibles. De los 364 artículos, 259 fueron excluidos basándose en el título y el resumen, y 99 fueron excluidos después de considerar sus textos completos. Lee había publicado 4 artículos que analizaban datos solapados que informaban del riesgo de muerte por régimen de tratamiento mediante el HR25,33-35. De estos, se incluyó un artículo centrado en el impacto de la teofilina sobre la mortalidad25, y los otros se excluyeron33-35 debido a duplicidades en los datos. Finalmente, nuestro análisis incluyó 6 estudios (fig. 1)21-26. Los 6 habían sido publicados entre 2003 y 2011. Macie había dividido los casos de EPOC en 2 grupos: un grupo de pacientes de menos de 65años de edad y otro de pacientes de 65años o mayores24. Lee había notificado algunos HR de muerte por cualquier causa en pacientes tratados con teofilina25. Uno de los HR se había calculado mediante un análisis de exposición temporal variable, en el que los pacientes habían sido tratados con diferentes medicamentos. Todos los demás HR del estudio de Lee se habían calculado con pautas terapéuticas específicas. Al considerar que esto suponía un uso duplicado de los datos en los cálculos, adoptamos el HR del análisis de exposición temporal variable del estudio de Lee.

Figura 1.

Diagrama de flujo PRISMA del metaanálisis.

(0.35MB).

El metaanálisis principal incluyó 7 cohortes. El número de pacientes en cada cohorte osciló de 47 a 46.403, lo que nos llevó a incluir a un total de 60.692 pacientes con EPOC (tabla 1). El nivel de calidad de estudio de Lee fue de 6 sobre 8. Las puntuaciones de calidad de los otros estudios incluidos fueron 7 sobre 8. Estas puntuaciones indicaron que la calidad de estos estudios observacionales era, en general, buena (tabla 1). Las covariables ajustadas en el modelo de Cox se resumen también en la tabla 1. Ningún estudio proporcionó datos sucintos relativos a dosis o concentraciones plasmáticas de teofilina.

Tabla 1.

Resumen de los estudios originales incluidos en el metaanálisis

EstudioDiseñoCEPacientesSeguimientoCovariables ajustadas para el modelo de CoxCociente de riesgos instantáneos (IC 95%)
Inclusión, definición  Beta-agonistas inhalados  Anticolinérgicos inhalados 
Fan (2003)21  Prospectivo  Ambulatorios con corticosteroides inhalados. ICD-9  8.052  88,0% (SABA)  72,8% (no especificado)  544 días  Medicación pulmonar, edad, hospitalización, visitas previas por EPOC, comorbilidad, distancia al hospital  1,00 (0,84-1,20) 
Nizet (2005)22  Prospectivo  Hipercápnicos, ATS  47  No disponible  No disponible  3,8 años  Edad, sexo, comorbilidad, diuréticos  1,10 (0,40-3,10) 
Gudmundsson (2006)23  Prospectivo  Postexacerbación  416  39,6% (LABA)  35,1% (ipratropio)  2 años  Edad, sexo, centro, tabaquismo, FEV1, hospitalización previa, SGRQ, comorbilidad, medicación pulmonar, oxigenoterapia de larga duración  0,9 (0,48-1,30) 
Maciea (2006)24  Retrospectivo  Postingreso, ICD-9        365 días  Covariables seleccionadas   
<65 años;        965;  54,9% (no especificado);  30,6% (Ipratropio);      1,41 (0,60-3,34); 
65 años        4.022  61,2% (no especificado)  44,7% (ipratropio)      1,40 (1,10-1.79) 
Lee (2009)25  Retrospectivo  Veteranos, ICD-9  7.840  48,2% (LABA)  88,2% (ipratropio)  2,5 años  Propensión inicial a recibir teofilina, exacerbación, edad  1,23 (1,09-1,39) 
Gershon (2011)26  Retrospectivo  Poblacional  46.403  38,4% (LABA)  61,6% (LAMA)  5,5 años  Edad, sexo, residente de un centro de pacientes crónicos, ingresos, domicilio, duración de la EPOC, espirometría previa, visitas al médico, visitas al especialista, vacunación antigripal, cirugía de reducción de volumen pulmonar, medicamentos para la EPOC, medicación coronaria, enfermedades concomitantes, hospitalización/visita a urgencias reciente  1,01 (0,93-1,10) 

ATS: American Thoracic Society; CE: calidad del estudio, siendo 8 la mejor puntuación; ICD-9: Clasificación Internacional de las Enfermedades, 9.ª revisión; LABA: beta-agonistas de acción prolongada; LAMA: antagonistas muscarínicos de acción prolongada; Prospectivo: estudio de cohortes prospectivo; Retrospectivo: estudio de cohortes retrospectivo; SABA: beta-agonistas de acción corta; SGRQ: puntuación total del cuestionario respiratorio St. George.

Macie dividió los casos en 2 grupos: un grupo de pacientes de menos de 65años y otro de pacientes de 65años o mayores.

Los porcentajes de pacientes que recibieron otros broncodilatadores tales como beta-agonistas y anticolinérgicos se muestran en la tabla 1. No se observó asociación específica entre el HR de muerte por cualquier causa de los estudios y la prescripción de estos broncodilatadores (tabla 1).

Metaanálisis

Cada una de las 7 cohortes presentó un HR de 0,79 a 1,41, lo que sugiere una débil o moderada heterogeneidad intrascendente (I2=42%, p=0,11). El modelo fijo de metaanálisis arrojó un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1,07 (IC95%: 1,2-1,13, p=0,003) (fig. 2). Ni el gráfico en embudo ni la prueba de Begg (r=0,21; p=0,662) sugirieron la existencia de un sesgo de publicación (fig. 3).

Figura 2.

Diagrama de Forrest que evalúa el cociente de riesgos instantáneos (HR) de muerte por todas las causas con teofilina (Teo). EE: error estándar.

(0.18MB).
Figura 3.

Diagrama de embudo para evaluar el sesgo de publicación.

(0.04MB).
Discusión

Se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios observacionales para evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad en los pacientes con EPOC. El modelo fijo del metaanálisis arrojó un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1,07 (IC95%: 1,02-1,13, p=0,003) (fig. 2), lo que sugiere que la teofilina podría asociarse a un ligero aumento de la mortalidad por todas las causas en personas con EPOC.

En la EPOC, el tratamiento farmacológico se utiliza para reducir los síntomas, la frecuencia de las exacerbaciones y los fallecimientos. Hasta la fecha, pocos fármacos han demostrado de forma suficiente ser capaces de modificar el deterioro a largo plazo de la función pulmonar1. Los broncodilatadores, por lo general, aumentan el volumen espiratorio forzado por segundo mediante la alteración del tono de la musculatura lisa de las vías aéreas. Entre los broncodilatadores, la teofilina es menos eficaz y es peor tolerada que los LAMA y los LABA y no se recomienda como medicación de primera elección. La toxicidad es dependiente de la dosis y el margen terapéutico es bajo. El mayor efecto terapéutico se produce solo cuando se emplea a dosis próximas a dosis tóxicas1. Además, teóricamente, la teofilina causa efectos sistémicos con más facilidad que los LAMA y los LABA, si se administra sistemáticamente1.

Los efectos terapéuticos de la teofilina todavía son controvertidos. Actúa como un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, pero también tiene acciones no broncodilatadoras. Es decir, produce mejoría en la función de los músculos inspiratorios y tiene efecto antiinflamatorio. Zhou realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo con 110 participantes. Este estudio evaluó el efecto terapéutico del tratamiento a dosis bajas (100mg 2veces al día)36. Esta dosis baja de teofilina no se consideró una dosis broncodilatadora, sino antiinflamatoria37. En el estudio, a pesar de que la teofilina a dosis bajas no mejoró la función pulmonar post-broncodilatador, los sujetos tratados con teofilina mostraron mejor calidad de vida y menor frecuencia de exacerbaciones y de hospitalización36. Considerando el reciente consenso en cuanto a la relación entre las exacerbaciones y la mortalidad, las dosis bajas de teofilina podrían contribuir a configurar una nueva estrategia de tratamiento.

Se deben tener en cuenta las limitaciones del presente estudio. Este metaanálisis incluyó a un número reducido de cohortes. Además, todos los estudios que contribuyeron al metaanálisis fueron estudios observacionales, no ECA. Sin embargo, en los últimos tiempos se ha generalizado la aceptación de los metaanálisis realizados a partir de estudios no ECA38. Otra limitación es que ningún artículo original proporcionó datos suficientes sobre dosis y concentraciones plasmáticas de teofilina. Pese a ello, creemos que el resultado de este análisis es digno de confianza, dado que las cohortes observacionales incluidas no mostraron heterogeneidad ni sesgo de publicación.

Para concluir, las directrices actuales que dan apoyo al uso crónico de la teofilina en los casos de EPOC se basan en unos pocos estudios centrados en las pruebas de función respiratoria y el análisis de gases en sangre8,9. Ningún ECA ha evaluado el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas. Este metaanálisis, que incluye 7cohortes observacionales, sugiere que la teofilina aumenta ligeramente la tasa de muerte por cualquier causa de los pacientes con EPOC, con un HR combinado de muerte por cualquier causa en pacientes que reciben teofilina de 1,07 (IC95%: 1,02-1,13). Estos resultados deberían tenerse en cuenta a la hora de decidir el uso de teofilina en algunos pacientes con EPOC.

Financiación

El estudio no contó con apoyo alguno en forma de donaciones, regalos, equipo y/o medicación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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