Original
Uso crónico de teofilina y mortalidad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un metaanálisis
Chronic Use of Theophylline and Mortality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Meta-analysis
Nobuyuki Horitaa,b,
, Naoki Miyazawaa,b, Ryota Kojimaa,b, Miyo Inouea,b, Yoshiaki Ishigatsuboa, Takeshi Kanekoa,c
Corresponding author
a Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, Yokohama City University Graduate School of Medicine, Yokohama, Japón
b Department of Respiratory Medicine, Saiseikai Yokohamashi Nanbu Hospital, Yokohama, Japón
c Respiratory Disease Center, Yokohama City University Medical Center, Yokohama, Japón
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Entre estas 3 subclases de broncodilatadores, los LAMA y los LABA han demostrado ser seguros y eficaces en repetidas ocasiones, tanto en ensayos controlados aleatorizados (ECA) como en estudios observacionales a gran escala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1-7</span></a>. Por ello, los LAMA y los LABA se consideran en la actualidad medicamentos de primera línea para la EPOC estable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Por otra parte, la eficacia de la teofilina se ha demostrado en muchos estudios observacionales y en ECA de un tamaño relativamente pequeño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8-18</span></a>. En general, estos estudios han indicado que la teofilina mejora los resultados de las pruebas de función respiratoria y las gasometrías, y que la teofilina puede afectar al riesgo de exacerbaciones y de efectos colaterales. Aunque a los médicos normalmente les interesa el pronóstico vital del paciente, la variable principal de resultado en los estudios no era la muerte, sino otras variables alternativas como la oxigenación o la función respiratoria, ya que no observamos un número suficiente de muertes durante el período de seguimiento. Sin embargo, estos marcadores indirectos no siempre reflejan la mortalidad de las enfermedades respiratorias con obstrucción del flujo aéreo. Por ejemplo, los beta-agonistas de acción corta mejoran la obstrucción del flujo aéreo, la disnea y la calidad de vida de los pacientes con asma bronquial, pero el uso regular de beta-agonistas de acción corta aumenta el número de muertes por asma bronquial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>. Por lo tanto, el impacto de la teofilina sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC es todavía una cuestión importante que se debe investigar.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios observacionales han explorado el impacto del tratamiento con teofilina sobre la tasa de muerte de pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21-26</span></a>. Sin embargo, existe una considerable variabilidad entre los resultados de estos estudios. La asociación entre la teofilina y el riesgo de mortalidad sigue siendo una cuestión importante para todos los clínicos, ya que la teofilina es un broncodilatador de uso habitual que se ha empleado durante décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1,27</span></a>. Por consiguiente, el objetivo de la presente revisión sistemática y metaanálisis es evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Búsqueda del estudio</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la naturaleza del estudio y el anonimato de los pacientes, no fue necesaria la aprobación del comité de revisión institucional ni la obtención del consentimiento informado de los pacientes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de selección para este metaanálisis fue que los trabajos fueran artículos de investigación original que proporcionasen el cociente de riesgos instantáneos (HR) de mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC tratados con teofilina. Se admitieron tanto ensayos controlados aleatorizados (ECA) como estudios observacionales. Para los estudios observacionales, se prefirió el HR ajustado al no ajustado. La duración del seguimiento debía ser superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses. Se eliminaron las duplicaciones de datos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos investigadores buscaron de forma independiente artículos elegibles en las bases de datos MEDLINE, Web of Science, EMBASE y Cochrane a partir de enero de 2014. La fórmula de búsqueda en MEDLINE fue ((«COPD»[title] OR «chronic obstructive pulmonary disease»[title] OR «chronic obstructive airway disease»[title] OR «emphysema»[title] OR «chronic bronchitis»[title] OR «chronic airflow obstruction»[title]) OR ((«COPD» OR «chronic obstructive pulmonary disease» OR «chronic obstructive airway disease» OR «emphysema» OR «chronic bronchitis» OR «chronic airflow obstruction») AND («theophylline» OR «xanthine» OR «theophyllines» OR «xanthines» OR «aminophylline» OR «diprophylline» OR «proxyphylline» OR «diprophylline»))) AND («mortality» OR «prognosis» OR «death» OR «mortalities» OR «prognoses» OR «deaths») AND («hazard ratio» OR «HR» OR «hazard ratios»).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de los estudios elegibles se evaluó mediante una escala que comprendía 4 subescalas, con un máximo de 2 puntos para cada subescala<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Las subescalas fueron definición de ingreso en la cohorte, definición de la exposición, resultados y evaluación de factores de confusión. Las puntuaciones oscilaron de 0 a 8, donde la puntuación más alta significó mejor calidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Estadística</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se extrajeron los HR de la mortalidad por todas las causas de cada estudio. El HR y su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC) debían estar claramente mostrados en el texto, una tabla o una figura en cada uno de los artículos originales. Además, se extrajeron los datos relativos al número de pacientes, la administración concomitante de beta-estimulantes y anticolinérgicos y las covariables ajustadas para el modelo de Cox.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el metaanálisis se empleó un modelo fijo con el método de la varianza inversa genérica para estimar el valor combinado, después de confirmar que la heterogeneidad no era significativa (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">29-31</span></a>. La heterogeneidad de los estudios originales, se evaluó con: a)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la prueba de chi-cuadrado con una zona de rechazo de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,1, y b)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la prueba estadística de I<span class="elsevierStyleSup">2</span>, donde I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0% indica ausencia de heterogeneidad, I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25% indica leve heterogeneidad, I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50% indica heterogeneidad moderada; I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75% indica una fuerte heterogeneidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. El sesgo de publicación se evaluó con un gráfico en embudo y con la prueba de Begg, usando la prueba de correlación de rangos de Spearman con una zona de rechazo de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Todos los análisis se realizaron utilizando los programas informáticos Excel Toukei 2012 (SSRI, Tokio, Japón) y Review Manager versión 5.3 (Colaboración Cochrane, Oxford, Reino Unido).</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Búsqueda del estudio</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccionaron 364 artículos potencialmente elegibles. De los 364 artículos, 259 fueron excluidos basándose en el título y el resumen, y 99 fueron excluidos después de considerar sus textos completos. Lee había publicado 4 artículos que analizaban datos solapados que informaban del riesgo de muerte por régimen de tratamiento mediante el HR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25,33-35</span></a>. De estos, se incluyó un artículo centrado en el impacto de la teofilina sobre la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, y los otros se excluyeron<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">33-35</span></a> debido a duplicidades en los datos. Finalmente, nuestro análisis incluyó 6 estudios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21-26</span></a>. Los 6 habían sido publicados entre 2003 y 2011. Macie había dividido los casos de EPOC en 2 grupos: un grupo de pacientes de menos de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad y otro de pacientes de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años o mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Lee había notificado algunos HR de muerte por cualquier causa en pacientes tratados con teofilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Uno de los HR se había calculado mediante un análisis de exposición temporal variable, en el que los pacientes habían sido tratados con diferentes medicamentos. Todos los demás HR del estudio de Lee se habían calculado con pautas terapéuticas específicas. Al considerar que esto suponía un uso duplicado de los datos en los cálculos, adoptamos el HR del análisis de exposición temporal variable del estudio de Lee.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metaanálisis principal incluyó 7 cohortes. El número de pacientes en cada cohorte osciló de 47 a 46.403, lo que nos llevó a incluir a un total de 60.692 pacientes con EPOC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El nivel de calidad de estudio de Lee fue de 6 sobre 8. Las puntuaciones de calidad de los otros estudios incluidos fueron 7 sobre 8. Estas puntuaciones indicaron que la calidad de estos estudios observacionales era, en general, buena (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Las covariables ajustadas en el modelo de Cox se resumen también en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Ningún estudio proporcionó datos sucintos relativos a dosis o concentraciones plasmáticas de teofilina.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los porcentajes de pacientes que recibieron otros broncodilatadores tales como beta-agonistas y anticolinérgicos se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. No se observó asociación específica entre el HR de muerte por cualquier causa de los estudios y la prescripción de estos broncodilatadores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Metaanálisis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada una de las 7 cohortes presentó un HR de 0,79 a 1,41, lo que sugiere una débil o moderada heterogeneidad intrascendente (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,11). El modelo fijo de metaanálisis arrojó un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1,07 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,2-1,13, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Ni el gráfico en embudo ni la prueba de Begg (r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,21; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,662) sugirieron la existencia de un sesgo de publicación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusión</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios observacionales para evaluar el impacto de la teofilina sobre la mortalidad en los pacientes con EPOC. El modelo fijo del metaanálisis arrojó un HR combinado de muerte por todas las causas con teofilina de 1,07 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,02-1,13, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), lo que sugiere que la teofilina podría asociarse a un ligero aumento de la mortalidad por todas las causas en personas con EPOC.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EPOC, el tratamiento farmacológico se utiliza para reducir los síntomas, la frecuencia de las exacerbaciones y los fallecimientos. Hasta la fecha, pocos fármacos han demostrado de forma suficiente ser capaces de modificar el deterioro a largo plazo de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los broncodilatadores, por lo general, aumentan el volumen espiratorio forzado por segundo mediante la alteración del tono de la musculatura lisa de las vías aéreas. Entre los broncodilatadores, la teofilina es menos eficaz y es peor tolerada que los LAMA y los LABA y no se recomienda como medicación de primera elección. La toxicidad es dependiente de la dosis y el margen terapéutico es bajo. El mayor efecto terapéutico se produce solo cuando se emplea a dosis próximas a dosis tóxicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Además, teóricamente, la teofilina causa efectos sistémicos con más facilidad que los LAMA y los LABA, si se administra sistemáticamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos terapéuticos de la teofilina todavía son controvertidos. Actúa como un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, pero también tiene acciones no broncodilatadoras. Es decir, produce mejoría en la función de los músculos inspiratorios y tiene efecto antiinflamatorio. Zhou realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo con 110 participantes. Este estudio evaluó el efecto terapéutico del tratamiento a dosis bajas (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al día)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Esta dosis baja de teofilina no se consideró una dosis broncodilatadora, sino antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. En el estudio, a pesar de que la teofilina a dosis bajas no mejoró la función pulmonar post-broncodilatador, los sujetos tratados con teofilina mostraron mejor calidad de vida y menor frecuencia de exacerbaciones y de hospitalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Considerando el reciente consenso en cuanto a la relación entre las exacerbaciones y la mortalidad, las dosis bajas de teofilina podrían contribuir a configurar una nueva estrategia de tratamiento.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben tener en cuenta las limitaciones del presente estudio. Este metaanálisis incluyó a un número reducido de cohortes. Además, todos los estudios que contribuyeron al metaanálisis fueron estudios observacionales, no ECA. Sin embargo, en los últimos tiempos se ha generalizado la aceptación de los metaanálisis realizados a partir de estudios no ECA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Otra limitación es que ningún artículo original proporcionó datos suficientes sobre dosis y concentraciones plasmáticas de teofilina. Pese a ello, creemos que el resultado de este análisis es digno de confianza, dado que las cohortes observacionales incluidas no mostraron heterogeneidad ni sesgo de publicación.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para concluir, las directrices actuales que dan apoyo al uso crónico de la teofilina en los casos de EPOC se basan en unos pocos estudios centrados en las pruebas de función respiratoria y el análisis de gases en sangre<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. Ningún ECA ha evaluado el impacto de la teofilina sobre la mortalidad por todas las causas. Este metaanálisis, que incluye 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cohortes observacionales, sugiere que la teofilina aumenta ligeramente la tasa de muerte por cualquier causa de los pacientes con EPOC, con un HR combinado de muerte por cualquier causa en pacientes que reciben teofilina de 1,07 (IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,02-1,13). Estos resultados deberían tenerse en cuenta a la hora de decidir el uso de teofilina en algunos pacientes con EPOC.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiación</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio no contó con apoyo alguno en forma de donaciones, regalos, equipo y/o medicación.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres631475" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec644305" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres631476" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec644306" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Búsqueda del estudio" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Estadística" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Búsqueda del estudio" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Metaanálisis" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-11-12" "fechaAceptado" => "2015-02-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec644305" "palabras" => array:5 [ 0 => "Enfisema" 1 => "Muerte" 2 => "Efectos adversos" 3 => "Toxicidad de los fármacos" 4 => "Broncodilatador" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec644306" "palabras" => array:5 [ 0 => "Emphysema" 1 => "Death" 2 => "Adverse effect" 3 => "Drug toxicity" 4 => "Bronchodilator" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Antecedentes</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la teofilina mejora la función respiratoria y la oxigenación en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, no está suficientemente evaluado el impacto de la teofilina sobre la mortalidad de los pacientes con EPOC.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Dos investigadores buscaron de forma independiente artículos elegibles en 4 bases de datos. Los artículos seleccionados para el presente metaanálisis debían ser artículos de investigación originales que proporcionaran el cociente de riesgos instantáneos (HR) de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con EPOC tratados con teofilina. Se permitió incluir tanto ensayos controlados aleatorizados como estudios observacionales. Después de confirmar que la heterogeneidad no era significativa (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%), para estimar el cociente de riesgos instantáneos del metaanálisis se empleó un modelo fijo con un método de varianza inversa genérica.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se seleccionaron 364 artículos potencialmente elegibles. De los 364 artículos, 259 fueron excluidos basándose en el título y el resumen, y 99 fueron excluidos después de considerar sus textos completos. Finalmente, nuestro análisis incluyó 6 estudios observacionales y ningún ensayo controlado aleatorizado. Un estudio estaba realizado con 2 cohortes. El número de pacientes en cada cohorte varió de 47 a 46.403. La heterogeneidad (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42%, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,11) y el sesgo de publicación (r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,21, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,662 en la prueba de Begg) no fueron significativos. El metaanálisis del modelo fijo arrojó un cociente de riesgos instantáneos combinado de mortalidad por cualquier causa con teofilina de 1,07 (intervalo de confianza del 95%: 1,2-1,13, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El presente metaanálisis de 7 cohortes observacionales sugiere que la teofilina aumenta ligeramente la mortalidad por cualquier causa de los pacientes con EPOC.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Antecedentes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Background</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Theophylline has been shown to improve respiratory function and oxygenation in patients with chronic obstruction pulmonary disease (COPD). However, the impact of theophylline on mortality in COPD patients has not been not sufficiently evaluated.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Method</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Two investigators independently searched for eligible articles in 4 databases. The eligibility criterion for this meta-analysis was an original research article that provided a hazard ratio for theophylline for all-cause mortality of COPD patients. Both randomized controlled trials and observational studies were accepted. After we confirmed no substantial heterogeneity (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%), the fixed-model method with generic inverse variance was used for meta-analysis to estimate the pooled hazard ratio.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We screened 364 potentially eligible articles. Of the 364 articles, 259 were excluded on the basis of title and abstract, and 99 were excluded after examination of the full text. Our final analysis included 6 observational studies and no randomized controlled trials. One study reported 2 cohorts. The number of patients in each cohort ranged from 47 to 46,403. Heterogeneity (I<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>42%, <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.11) and publication bias (Begg's test r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.21, <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.662) were not substantial. Fixed-model meta-analysis yielded a pooled hazard ratio for theophylline for all-cause death of 1.07 (95% confidence interval: 1.02-1.13, <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.003).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This meta-analysis of 7 observational cohorts suggests that theophylline slightly increases all-cause death in COPD patients.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2974 "Ancho" => 2315 "Tamanyo" => 364886 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama de flujo PRISMA del metaanálisis.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 752 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 191226 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama de Forrest que evalúa el cociente de riesgos instantáneos (HR) de muerte por todas las causas con teofilina (Teo). EE: error estándar.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1064 "Ancho" => 1601 "Tamanyo" => 44991 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diagrama de embudo para evaluar el sesgo de publicación.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ATS: <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span>; CE: calidad del estudio, siendo 8 la mejor puntuación; ICD-9: Clasificación Internacional de las Enfermedades, 9.ª revisión; LABA: beta-agonistas de acción prolongada; LAMA: antagonistas muscarínicos de acción prolongada; Prospectivo: estudio de cohortes prospectivo; Retrospectivo: estudio de cohortes retrospectivo; SABA: beta-agonistas de acción corta; SGRQ: puntuación total del cuestionario respiratorio St. George.</p><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Macie dividió los casos en 2 grupos: un grupo de pacientes de menos de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años y otro de pacientes de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años o mayores.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio</th><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diseño</th><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CE</th><th class="td" title="table-head " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes</th><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguimiento</th><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Covariables ajustadas para el modelo de Cox</th><th class="td" title="table-head " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inclusión, definición \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beta-agonistas inhalados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anticolinérgicos inhalados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fan (2003)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ambulatorios con corticosteroides inhalados. ICD-9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8.052 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">88,0% (SABA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">72,8% (no especificado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">544 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Medicación pulmonar, edad, hospitalización, visitas previas por EPOC, comorbilidad, distancia al hospital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,00 (0,84-1,20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nizet (2005)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipercápnicos, ATS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,8 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad, sexo, comorbilidad, diuréticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,10 (0,40-3,10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gudmundsson (2006)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Postexacerbación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">416 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">39,6% (LABA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35,1% (ipratropio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad, sexo, centro, tabaquismo, FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>, hospitalización previa, SGRQ, comorbilidad, medicación pulmonar, oxigenoterapia de larga duración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,9 (0,48-1,30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Macie<span class="elsevierStyleSup">a</span> (2006)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Postingreso, ICD-9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">365 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Covariables seleccionadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 años; \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">965; \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">54,9% (no especificado); \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,6% (Ipratropio); \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,41 (0,60-3,34); \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4.022 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61,2% (no especificado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,7% (ipratropio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,40 (1,10-1.79) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lee (2009)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Veteranos, ICD-9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7.840 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48,2% (LABA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">88,2% (ipratropio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Propensión inicial a recibir teofilina, exacerbación, edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,23 (1,09-1,39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gershon (2011)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Poblacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">46.403 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38,4% (LABA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61,6% (LAMA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,5 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad, sexo, residente de un centro de pacientes crónicos, ingresos, domicilio, duración de la EPOC, espirometría previa, visitas al médico, visitas al especialista, vacunación antigripal, cirugía de reducción de volumen pulmonar, medicamentos para la EPOC, medicación coronaria, enfermedades concomitantes, hospitalización/visita a urgencias reciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">1,01 (0,93-1,10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1036091.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los estudios originales incluidos en el metaanálisis</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:38 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 19 | 4 | 23 |
| 2024 October | 274 | 27 | 301 |
| 2024 September | 291 | 22 | 313 |
| 2024 August | 251 | 38 | 289 |
| 2024 July | 221 | 29 | 250 |
| 2024 June | 246 | 44 | 290 |
| 2024 May | 310 | 52 | 362 |
| 2024 April | 182 | 24 | 206 |
| 2024 March | 216 | 37 | 253 |
| 2024 February | 181 | 45 | 226 |
| 2023 March | 30 | 3 | 33 |
| 2023 February | 247 | 32 | 279 |
| 2023 January | 186 | 47 | 233 |
| 2022 December | 197 | 27 | 224 |
| 2022 November | 269 | 62 | 331 |
| 2022 October | 164 | 41 | 205 |
| 2022 September | 142 | 19 | 161 |
| 2022 August | 160 | 54 | 214 |
| 2022 July | 150 | 50 | 200 |
| 2022 June | 133 | 36 | 169 |
| 2022 May | 195 | 40 | 235 |
| 2022 April | 186 | 42 | 228 |
| 2022 March | 188 | 34 | 222 |
| 2022 February | 197 | 40 | 237 |
| 2022 January | 272 | 41 | 313 |
| 2021 December | 165 | 37 | 202 |
| 2021 November | 164 | 46 | 210 |
| 2021 October | 189 | 51 | 240 |
| 2021 September | 133 | 47 | 180 |
| 2021 August | 131 | 40 | 171 |
| 2021 July | 131 | 47 | 178 |
| 2021 June | 160 | 58 | 218 |
| 2021 May | 118 | 44 | 162 |
| 2021 April | 211 | 187 | 398 |
| 2021 March | 156 | 59 | 215 |
| 2021 February | 128 | 38 | 166 |
| 2021 January | 142 | 41 | 183 |
| 2020 December | 130 | 39 | 169 |
| 2020 November | 102 | 21 | 123 |
| 2020 October | 107 | 25 | 132 |
| 2020 September | 91 | 27 | 118 |
| 2020 August | 85 | 34 | 119 |
| 2020 July | 101 | 39 | 140 |
| 2020 June | 134 | 25 | 159 |
| 2020 May | 96 | 29 | 125 |
| 2020 April | 122 | 26 | 148 |
| 2020 March | 130 | 37 | 167 |
| 2020 February | 135 | 22 | 157 |
| 2020 January | 135 | 31 | 166 |
| 2019 December | 149 | 22 | 171 |
| 2019 November | 110 | 23 | 133 |
| 2019 October | 181 | 38 | 219 |
| 2019 September | 142 | 30 | 172 |
| 2019 August | 128 | 30 | 158 |
| 2019 July | 132 | 20 | 152 |
| 2019 June | 182 | 20 | 202 |
| 2019 May | 184 | 42 | 226 |
| 2019 April | 129 | 27 | 156 |
| 2019 March | 158 | 41 | 199 |
| 2019 February | 98 | 50 | 148 |
| 2019 January | 67 | 19 | 86 |
| 2018 December | 109 | 34 | 143 |
| 2018 November | 145 | 28 | 173 |
| 2018 October | 246 | 25 | 271 |
| 2018 September | 164 | 26 | 190 |
| 2018 June | 3 | 0 | 3 |
| 2018 May | 44 | 1 | 45 |
| 2018 April | 152 | 19 | 171 |
| 2018 March | 82 | 11 | 93 |
| 2018 February | 54 | 12 | 66 |
| 2018 January | 50 | 8 | 58 |
| 2017 December | 65 | 11 | 76 |
| 2017 November | 44 | 12 | 56 |
| 2017 October | 63 | 8 | 71 |
| 2017 September | 48 | 15 | 63 |
| 2017 August | 45 | 16 | 61 |
| 2017 July | 47 | 8 | 55 |
| 2017 June | 50 | 27 | 77 |
| 2017 May | 71 | 20 | 91 |
| 2017 April | 72 | 15 | 87 |
| 2017 March | 42 | 28 | 70 |
| 2017 February | 33 | 11 | 44 |
| 2017 January | 34 | 18 | 52 |
| 2016 December | 64 | 21 | 85 |
| 2016 November | 103 | 38 | 141 |
| 2016 October | 95 | 59 | 154 |
| 2016 September | 84 | 43 | 127 |
| 2016 August | 120 | 48 | 168 |
| 2016 July | 17 | 12 | 29 |
| 2016 June | 11 | 8 | 19 |
| 2016 May | 55 | 36 | 91 |
| 2016 April | 34 | 25 | 59 |
| 2016 March | 3 | 3 | 6 |
| 2016 February | 1 | 1 | 2 |
| 2016 January | 4 | 4 | 8 |
| 2015 December | 9 | 9 | 18 |
| 2015 November | 5 | 6 | 11 |
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