Queremos agradecer a Moril et al.1 el interés en nuestro trabajo, pues nos permite reflexionar sobre el tema. La proteína Spike del SARS-CoV-2 es la responsable de facilitar su entrada a las células humanas, requiriendo cebado por la proteasa TMPRSS2 que permite la fusión de las membranas viral y celular2. El receptor utilizado por la proteína Spike es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)2, que se expresa en diferentes estirpes celulares, además de en el pulmón; existiendo, a nivel pulmonar, un gradiente de expresión de ACE2 (mayor expresión en vías respiratorias superiores [epitelio nasal] y menor en los neumocitos alveolares)2. Se sugiere que una mayor expresión de ACE2 podría contribuir a una aumentada infectividad viral por SARS-CoV-22.

Como dicen Moril et al.1, los fumadores activos y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tienen un mayor nivel de expresión de ACE2 que los exfumadores y estos últimos poseen uno más elevado que los nunca fumadores1,2, habiéndose observado una disminución de la expresión de ACE2 en las células epiteliales bronquiales de exfumadores en comparación con los fumadores activos1,2. No todos los autores han obtenido los mismos resultados. Lee et al.3 no identificaron diferencias en la expresión de ACE2 basadas en la edad, el sexo o el estatus de tabaquismo, por lo que estos investigadores indican que fumar no es un factor de protección, sino de progresión de la enfermedad por COVID-19. Voinsky et al.4 no encontraron una mayor expresión de ACE2 y TMPRSS2 en fumadores ni en no fumadores, pero sí observaron una mayor expresión de TMPRSS4 (que codifica una proteasa para la entrada en la célula de forma similar a la TMPRSS2) en fumadores con respecto a los que nunca fumaron, lo que les sugiere que podrían presentar un mayor riesgo de infección por COVID-19. Ante el comentario de Moril et al.1 de la posibilidad de un mejor pronóstico al ser fumador, Takagi, en Japón5, realizó una meta-regresión en la que demostraba una asociación positiva entre la prevalencia de tabaquismo y la de infección por COVID-19 independiente de otras co-variables, por lo que la hipótesis de que el pronóstico de la enfermedad es mejor al ser fumador no se sustenta.

En un nuevo metaanálisis (MA) de nuestro trabajo6 hemos separado a los pacientes según sean fumadores o exfumadores (solo en cinco artículos se diferenciaba a los exfumadores) (fig. 1), encontrando en estos últimos una clara peor progresión con una baja heterogeneidad y en los fumadores una evidente tendencia a una peor progresión pero sin significación estadística. Los mismos resultados fueron obtenidos en el MA de Patanavanich et al.7 (solo ocho artículos separaban por categorías de fumador). La mayoría de los estudios incluidos en los MA presentan limitaciones importantes: son la mayoría retrospectivos y adolecen de importantes sesgos de selección e información sin grupo de comparación, lo que dificulta establecer una causalidad.

Figura 1.

Ser exfumador o fumador activo es un factor de riesgo para una peor evolución/progresión de la infección por COVID-19.

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Nos reafirmamos en que los fumadores y exfumadores presentan una peor progresión de la infección por COVID-19, incluyendo una mayor mortalidad, no siendo la nicotina en absoluto un factor protector.