array:24 [
  "pii" => "S0300289614003780"
  "issn" => "03002896"
  "doi" => "10.1016/j.arbres.2014.09.010"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2015-02-01"
  "aid" => "1059"
  "copyright" => "SEPAR"
  "copyrightAnyo" => "2014"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 1
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Arch Bronconeumol. 2015;51:80-5"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 4666
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 124
      "HTML" => 3736
      "PDF" => 806
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S1579212914003218"
      "issn" => "15792129"
      "doi" => "10.1016/j.arbr.2014.11.002"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2015-02-01"
      "aid" => "1059"
      "copyright" => "SEPAR"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 1
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Arch Bronconeumol. 2015;51:80-5"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 2826
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 126
          "HTML" => 1997
          "PDF" => 703
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Article</span>"
        "titulo" => "Prevalence of Alpha-1 Antitrypsin High-risk Variants in Mexican Mestizo Population and Their Association With Lung Function Values"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "80"
            "paginaFinal" => "85"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Prevalencia de variantes de alto riesgo de alfa-1 antitripsina en poblaci&#243;n mestiza mexicana y su relaci&#243;n con los valores de la funci&#243;n pulmonar"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0005"
            "etiqueta" => "Fig&#46; 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr1.jpeg"
                "Alto" => 1200
                "Ancho" => 1614
                "Tamanyo" => 66279
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Median FEV1&#47;FVC &#40;&#37;&#41; based on the genotypes obtained for rs17580 &#40;PiS&#41; in the study population&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Note</span>&#58; Generated with SPSS 15&#46;0 for Windows using the Kruskal&#8211;Wallis test&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Gloria P&#233;rez-Rubio, Luis Octavio Jim&#233;nez-Valverde, Alejandra Ram&#237;rez-Venegas, &#193;ngel Camarena, Ra&#250;l H&#46; Sansores, Fernando Flores-Trujillo, Juan M&#46; Res&#233;ndiz-Hern&#225;ndez, Ramc&#233;s Falf&#225;n-Valencia"
            "autores" => array:8 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Gloria"
                "apellidos" => "P&#233;rez-Rubio"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Luis Octavio"
                "apellidos" => "Jim&#233;nez-Valverde"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Alejandra"
                "apellidos" => "Ram&#237;rez-Venegas"
              ]
              3 => array:2 [
                "nombre" => "&#193;ngel"
                "apellidos" => "Camarena"
              ]
              4 => array:2 [
                "nombre" => "Ra&#250;l H&#46;"
                "apellidos" => "Sansores"
              ]
              5 => array:2 [
                "nombre" => "Fernando"
                "apellidos" => "Flores-Trujillo"
              ]
              6 => array:2 [
                "nombre" => "Juan M&#46;"
                "apellidos" => "Res&#233;ndiz-Hern&#225;ndez"
              ]
              7 => array:2 [
                "nombre" => "Ramc&#233;s"
                "apellidos" => "Falf&#225;n-Valencia"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S0300289614003780"
          "doi" => "10.1016/j.arbres.2014.09.010"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289614003780?idApp=UINPBA00003Z"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212914003218?idApp=UINPBA00003Z"
      "url" => "/15792129/0000005100000002/v2_201810230610/S1579212914003218/v2_201810230610/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0300289614003275"
    "issn" => "03002896"
    "doi" => "10.1016/j.arbres.2014.07.010"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-02-01"
    "aid" => "1029"
    "copyright" => "SEPAR"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "pgl"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2015;51:86-93"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 73979
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 174
        "HTML" => 65205
        "PDF" => 8600
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Normativa SEPAR</span>"
      "titulo" => "Normativa para el diagn&#243;stico y seguimiento de la silicosis"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "86"
          "paginaFinal" => "93"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Guidelines for the Diagnosis and Monitoring of Silicosis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0020"
          "etiqueta" => "Figura 4"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr4.jpeg"
              "Alto" => 1619
              "Ancho" => 2167
              "Tamanyo" => 115518
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagn&#243;stico de silicosis&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Ram&#243;n Fern&#225;ndez &#193;lvarez, Cristina Mart&#237;nez Gonz&#225;lez, Aida Quero Mart&#237;nez, Jos&#233; Jes&#250;s Blanco P&#233;rez, Luis Carazo Fern&#225;ndez, Amador Prieto Fern&#225;ndez"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Ram&#243;n"
              "apellidos" => "Fern&#225;ndez &#193;lvarez"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Cristina"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez Gonz&#225;lez"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Aida"
              "apellidos" => "Quero Mart&#237;nez"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Jos&#233; Jes&#250;s"
              "apellidos" => "Blanco P&#233;rez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Luis"
              "apellidos" => "Carazo Fern&#225;ndez"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Amador"
              "apellidos" => "Prieto Fern&#225;ndez"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289614003275?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/0000005100000002/v3_201810230610/S0300289614003275/v3_201810230610/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S0300289614002452"
    "issn" => "03002896"
    "doi" => "10.1016/j.arbres.2014.05.011"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2015-02-01"
    "aid" => "1005"
    "copyright" => "SEPAR"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 1
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Bronconeumol. 2015;51:76-9"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4109
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 110
        "HTML" => 3367
        "PDF" => 632
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "&#191;Influyen el n&#250;mero y volumen de las biopsias pulmonares en el rendimiento diagn&#243;stico en la enfermedad pulmonar intersticial&#63; An&#225;lisis mediante &#237;ndice de propensi&#243;n"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "76"
          "paginaFinal" => "79"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Do the number and volume of surgical lung biopsies influence the diagnostic yield in interstitial lung disease&#63; A propensity score analysis"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Juan J&#46; Fibla, Alessandro Brunelli, Mark S&#46; Allen, Dennis Wigle, Robert Shen, Francis Nichols, Claude Deschamps, Stephen D&#46; Cassivi"
          "autores" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Juan J&#46;"
              "apellidos" => "Fibla"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Alessandro"
              "apellidos" => "Brunelli"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Mark S&#46;"
              "apellidos" => "Allen"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Dennis"
              "apellidos" => "Wigle"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Robert"
              "apellidos" => "Shen"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Francis"
              "apellidos" => "Nichols"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Claude"
              "apellidos" => "Deschamps"
            ]
            7 => array:2 [
              "nombre" => "Stephen D&#46;"
              "apellidos" => "Cassivi"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1579212914002791"
        "doi" => "10.1016/j.arbr.2014.09.015"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1579212914002791?idApp=UINPBA00003Z"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289614002452?idApp=UINPBA00003Z"
    "url" => "/03002896/0000005100000002/v3_201810230610/S0300289614002452/v3_201810230610/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
    "titulo" => "Prevalencia de variantes de alto riesgo de alfa-1 antitripsina en poblaci&#243;n mestiza mexicana y su relaci&#243;n con los valores de la funci&#243;n pulmonar"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "80"
        "paginaFinal" => "85"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Gloria P&#233;rez-Rubio, Luis Octavio Jim&#233;nez-Valverde, Alejandra Ram&#237;rez-Venegas, &#193;ngel Camarena, Ra&#250;l H&#46; Sansores, Fernando Flores-Trujillo, Juan M&#46; Res&#233;ndiz-Hern&#225;ndez, Ramc&#233;s Falf&#225;n-Valencia"
        "autores" => array:8 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "Gloria"
            "apellidos" => "P&#233;rez-Rubio"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Luis Octavio"
            "apellidos" => "Jim&#233;nez-Valverde"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Alejandra"
            "apellidos" => "Ram&#237;rez-Venegas"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "&#193;ngel"
            "apellidos" => "Camarena"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Ra&#250;l H&#46;"
            "apellidos" => "Sansores"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "nombre" => "Fernando"
            "apellidos" => "Flores-Trujillo"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          6 => array:3 [
            "nombre" => "Juan M&#46;"
            "apellidos" => "Res&#233;ndiz-Hern&#225;ndez"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          7 => array:4 [
            "nombre" => "Ramc&#233;s"
            "apellidos" => "Falf&#225;n-Valencia"
            "email" => array:1 [
              0 => "rfalfanv&#64;iner&#46;gob&#46;mx"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cos&#237;o Villegas&#44; Tlalpan&#44; M&#233;xico DF&#44; M&#233;xico"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Universidad Nacional Aut&#243;noma de M&#233;xico&#44; Coyoac&#225;n&#44; M&#233;xico DF&#44; M&#233;xico"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Prevalence of alpha-1 antitrypsin high-risk variants in Mexican mestizo population and their association with lung function values"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1200
            "Ancho" => 1614
            "Tamanyo" => 62896
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mediana FEV1&#47;FVC &#40;&#37;&#41; seg&#250;n los genotipos obtenidos para rs17580 &#40;PiS&#41; en la poblaci&#243;n de estudio&#46;</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Generado con SPSS 15&#46;0 para Windows mediante la prueba de Kruskal-Wallis&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease</span> &#40;GOLD&#41; define la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; como una afecci&#243;n evitable y tratable con efectos extrapulmonares que aumentan su gravedad&#46; El componente pulmonar se caracteriza por limitaci&#243;n al flujo de aire &#40;no es completamente reversible&#41;&#46; La obstrucci&#243;n respiratoria suele ser progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria an&#243;mala en el pulm&#243;n causada por part&#237;culas o gases t&#243;xicos&#46; La EPOC es una enfermedad con varios componentes gen&#233;ticos&#44; entre los cuales el mejor documentado hasta el momento es la deficiencia de alfa-1 antitripsina &#40;A1AT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La A1AT es una prote&#237;na que se sintetiza principalmente en el h&#237;gado y se segrega al torrente sangu&#237;neo&#44; aunque tambi&#233;n la sintetizan en menor medida los macr&#243;fagos alveolares&#46; La A1AT es un importante inhibidor de proteasas&#44; con concentraciones plasm&#225;ticas de 120-220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; Adem&#225;s es la enzima responsable de mantener el equilibrio proteasa-antiproteasa en el pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; De acuerdo con estudios recientes la A1AT tiene actividad antiinflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; inhibe la expresi&#243;n gen&#233;tica del <span class="elsevierStyleItalic">TNF</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; as&#237; como la migraci&#243;n de monocitos y neutr&#243;filos humanos activados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con lipopolisac&#225;rido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#44; que codifica la A1AT&#44; se localiza en la banda q32&#46;1 del cromosoma 14&#46; Se transmite de forma codominante autos&#243;mica y se caracteriza por un gran n&#250;mero de variantes polim&#243;rficas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; El grupo de variantes de A1AT se denomina sistema inhibidor de proteasas &#40;sistema Pi&#41;&#46; La mayor&#237;a de estas variantes carecen de relevancia cl&#237;nica y solo 30 tienen impacto patol&#243;gico conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La variante m&#225;s habitual es PiM&#44; que se considera un &#171;fenotipo normal&#187;&#44; puesto que el 90&#37; de los sujetos sanos presentan el genotipo homocigoto &#40;PiMM&#41;&#46; Las variantes PiZ &#40;rs28929474&#41; y PiS &#40;rs17580&#41; dan cuenta del 90&#37; de los casos de deficiencia de A1AT&#46; Si se combinan&#44; de estas variantes surgen los fenotipos PiSS&#44; PiSZ y PiZZ&#46; Los 2 &#250;ltimos se consideran variantes de deficiencia grave y se asocian a concentraciones s&#233;ricas bajas de prote&#237;na y a un alto riesgo de desarrollar EPOC a edad temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; La variante Z surge de una transici&#243;n de G por A en el nucle&#243;tido 11&#44;940 en el ex&#243;n 5 del gen <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#44; lo que supone la sustituci&#243;n del &#225;cido glut&#225;mico por lisina en la posici&#243;n 366 de la A1AT y genera una prote&#237;na con una funci&#243;n antiproteol&#237;tica an&#243;mala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; La variante S procede de una mutaci&#243;n de A por T en el nucle&#243;tido 9&#44;628 en el ex&#243;n 3&#44; que conlleva la sustituci&#243;n del &#225;cido glut&#225;mico por valina en la posici&#243;n 288 de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El genotipado de las variantes de <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span> cl&#237;nicamente relevantes no solo servir&#225; para identificar a los sujetos con deficiencia grave de A1AT&#44; sino que permitir&#225; detectar casos con deficiencia intermedia&#46; Este &#250;ltimo tipo de deficiencia se ha relacionado tambi&#233;n con un deterioro de la funci&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio analizamos la frecuencia de los polimorfismos gen&#233;ticos PiZ &#40;rs28929474&#41; y PiS &#40;rs17580&#41; asociados a la deficiencia de A1AT y su relaci&#243;n con los valores de funci&#243;n pulmonar en una poblaci&#243;n mestiza mexicana&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Participantes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio prospectivo exploratorio entre noviembre de 2008 y agosto de 2012&#59; se incluy&#243; a 279 fumadores sin EPOC &#40;FSE&#41; de la cl&#237;nica de ayuda para dejar de fumar y a 279 pacientes con EPOC de la Cl&#237;nica de EPOC&#46; Ambas unidades pertenecen al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cos&#237;o Villegas &#40;INER&#41; de M&#233;xico&#46; Todos los sujetos eran mayores de 40 a&#241;os&#44; mestizos mexicanos por ascendencia &#40;padres y abuelos nacidos en M&#233;xico&#41;&#44; fumadores o exfumadores de al menos 10 cigarrillos diarios durante 10 a&#241;os o m&#225;s&#44; y diagnosticados por neum&#243;logos en la Cl&#237;nica de EPOC del INER&#46; El diagn&#243;stico se bas&#243; en el historial cl&#237;nico&#44; la exploraci&#243;n f&#237;sica y los datos de la espirometr&#237;a&#44; teniendo en cuenta los criterios fijados por la Sociedad Tor&#225;cica Americana &#40;ATS&#41;&#46; Se emple&#243; un espir&#243;metro modelo Vmax 2130 &#40;Sensormedics&#44; Yorba Linda&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; y se calibr&#243; con una jeringa 3-L a 588<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg de presi&#243;n &#40;la altitud de Ciudad de M&#233;xico&#41;&#46; Se utilizaron los valores calculados por P&#233;rez Padilla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; ya que son ideales para la poblaci&#243;n mexicana&#46; Para la espirometr&#237;a posbroncodilataci&#243;n se administraron 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de salbutamol mediante inhalador nebulizado y espaciador&#46; Los t&#233;cnicos de espirometr&#237;a hab&#237;an sido acreditados por el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene Laboral de EE&#46; UU&#46; Los fumadores sin EPOC se usaron como control&#46; A partir de los criterios diagn&#243;sticos de GOLD&#44; los sujetos de control presentaron un valor FEV1&#47;FVC posbroncodilataci&#243;n igual o superior al 70&#37;&#44; mientras que los casos de EPOC diagnosticados tuvieron un cociente FEV1&#47;FVC inferior al 70&#37;&#46; Se excluy&#243; a los sujetos diagnosticados de asma bronquial&#44; bronquiectasia&#44; tuberculosis activa&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; fibrosis qu&#237;stica&#44; alveolitis al&#233;rgica o fibrosis pulmonar idiop&#225;tica&#46; Se tom&#243; una muestra de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre perif&#233;rica en tubos con EDTA utilizado como agente anticoagulante&#46; Todos los participantes cumplimentaron un cuestionario sobre datos antropom&#233;tricos y antecedentes de enfermedades hereditarias&#46; Los sujetos accedieron a participar de forma voluntaria y firmaron un consentimiento informado redactado espec&#237;ficamente para este estudio&#46; El protocolo fue aprobado por los comit&#233;s de bio&#233;tica y bioseguridad en ciencia e investigaci&#243;n del INER&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Extracci&#243;n del ADN gen&#243;mico y ajuste de la concentraci&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron leucocitos de sangre perif&#233;rica mediante punci&#243;n venosa&#46; Se extrajo el ADN gen&#243;mico con el kit comercial de aislamiento de ADN BDtract &#40;Maxim Biotech&#44; San Francisco CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; El ADN se cuantific&#243; mediante microespectrofotometr&#237;a de luz UV a 260<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm con el espectrofot&#243;metro ACTGene &#40;ACTGene&#44; Inc&#46;&#44; Nueva Jersey&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; La contaminaci&#243;n proteica se calcul&#243; a 280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm y se consider&#243; que la muestra no presentaba contaminantes si el cociente 260&#47;280 estaba entre 1&#44;7 y 2&#44;0&#46; Se ajustaron todas las concentraciones de la muestra a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;l para su ulterior genotipado&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Genotipado de los alelos PiS y PiZ</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras se genotiparon por discriminaci&#243;n al&#233;lica con sondas comerciales TaqMan en un termociclador 7300 Real Time PCR System &#40;Applied Biosystems&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para rs17580 &#40;variante PiS&#41; se utiliz&#243; una sonda predise&#241;ada por el fabricante &#40;ID&#58; C&#95;594695&#95;20&#44; Applied Biosystems&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para rs28929474 &#40;variante PiZ&#41; se emplearon las sondas y cebadores dise&#241;ados por Bartels et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Las condiciones para genotipar ambos alelos se optimizaron en el laboratorio&#46; Las condiciones de ensayo de ambas sondas fueron las siguientes&#58; incubaci&#243;n prelectura a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; cuantificaci&#243;n absoluta a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; seguido de un ciclo a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; un ciclo a 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>seg y 40 ciclos a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#59; y una incubaci&#243;n poslectura a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Los genotipos se asignaron teniendo en cuenta la discriminaci&#243;n al&#233;lica y se confirmaron por cuantificaci&#243;n absoluta&#46; Adem&#225;s&#44; se incluyeron 4 controles sin templado &#40;controles de contaminaci&#243;n&#41; en cada placa de genotipado&#46; Los datos se interpretaron con Sequence Detection Software &#40;SDS v&#46; 1&#46;4&#44; Applied Biosystems&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Para ambos SNP los fluor&#243;foros empleados fueron VIC para el alelo A y FAM para el alelo B&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliz&#243; el programa de estad&#237;stica SPSS v&#46; 15&#46;0 para Windows para describir la poblaci&#243;n de estudio y establecer la mediana&#44; el m&#237;nimo y el m&#225;ximo de cada variable&#46; Con EPI Info versi&#243;n 6&#46;04d se calcularon diferencias significativas entre los valores de frecuencia al&#233;lica y genot&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Se emple&#243; Haploview 4&#46;2 para evaluar el equilibrio de Hardy-Weinberg &#40;HW&#41; de los polimorfismos y generar el haplotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Las comparaciones entre poblaciones independientes&#44; a partir de los genotipos y los valores de funci&#243;n pulmonar obtenidos&#44; se calcularon con la prueba de Kruskal-Wallis&#46; Adem&#225;s&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica bivariado&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas de ambos grupos de estudio se resumen brevemente en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; Se hall&#243; una diferencia estad&#237;sticamente significativa al comparar la edad de los fumadores con EPOC con la edad de los fumadores sin EPOC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; La representaci&#243;n de g&#233;nero fue homog&#233;nea entre los grupos&#46; Al comparar los h&#225;bitos de tabaquismo entre los pacientes con EPOC y los FSE&#44; se vio que los pacientes fumaban m&#225;s cigarrillos y ten&#237;an una peor funci&#243;n pulmonar que el grupo de control&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Polimorfismos y asociaciones gen&#233;ticas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias genot&#237;picas y al&#233;licas &#40;FG y FA respectivamente&#41; de los polimorfismos rs17580 &#40;PiS&#41; y rs28929474 &#40;PiZ&#41; se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 3</a>&#46; No se detect&#243; ninguna diferencia estad&#237;sticamente significativa ni para los genotipos ni para los alelos al comparar ambos grupos&#46; Los datos gen&#233;ticos de los polimorfismos estudiados&#44; as&#237; como la comparaci&#243;n entre las frecuencias al&#233;licas para ambos SNP aparecen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 4</a>&#46; La comparaci&#243;n de la FA se realiz&#243; entre una poblaci&#243;n del norte de M&#233;xico&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> 3 poblaciones registradas en HapMap<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y nuestro grupo de FSE que representa a los mestizos mexicanos&#46; Para rs17580 el alelo menor se encontr&#243; con una FA de 0&#44;05 &#40;5&#37;&#41; en la poblaci&#243;n cauc&#225;sica&#44; pero no se detect&#243; en las poblaciones asi&#225;ticas o yorubas&#46; Por el contrario&#44; cuando se compar&#243; la poblaci&#243;n mexicana estudiada por S&#225;nchez-Dom&#237;nguez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> con nuestro grupo de control se hallaron distintas FA para el alelo T &#40;0&#44;015 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 0&#44;037&#41;&#46; El rs28929474 estaba presente solo en la poblaci&#243;n cauc&#225;sica &#40;FA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;017&#44; 1&#44;7&#37;&#41; de entre todas las poblaciones estudiadas en HapMap&#46; El alelo menor no se encontr&#243; en la poblaci&#243;n del norte de M&#233;xico previamente registrada&#44; mientras que en nuestro grupo de control&#44; este alelo alcanz&#243; una FA de tan solo 0&#44;002 &#40;0&#44;02&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El equilibrio de HW y la formaci&#243;n del haplotipo se establecieron con Haploview 4&#46;2&#59; y se observ&#243; que tanto rs17580 como rs28949474 estaban en equilibrio de HW &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7277 y 1&#44;0 respectivamente&#41;&#46; En cuanto a haplotipos no encontramos ninguna estructura de haplotipo relacionada entre casos y controles &#40;r<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;80&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de asociaci&#243;n gen&#233;tica mostr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los estadios GOLD <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> en pacientes con EPOC para ambos genotipos heterocigotos&#46; Sin embargo&#44; los intervalos de confianza eran amplios e inclu&#237;an el valor nulo &#40;1&#44;0&#41;&#44; espec&#237;ficamente para rs28929474 &#40;PiZ&#41;&#44; y la frecuencia heterocig&#243;tica era demasiado baja en ambos grupos de estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 5</a>&#41;&#46; No se hallaron diferencias estad&#237;sticamente significativas al comparar los estadios <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;no se muestran datos&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Variantes de <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span> y funci&#243;n pulmonar</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n de estudio &#40;EPOC y FSE&#41; se dividi&#243; en funci&#243;n de los genotipos detectados&#44; dando como resultado sujetos con el genotipo com&#250;n y sujetos con el genotipo de riesgo para cada SNP&#46; Se emple&#243; la prueba de Kruskal-Wallis para comparar los valores de funci&#243;n pulmonar&#46; Al comparar la mediana FEV1&#47;FVC el genotipo heterocigoto para rs17580 &#40;PiS&#41; mostr&#243; un valor p de 0&#44;037 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El diagrama de cajas&#44; que indica la mediana para cada grupo y sus respectivos l&#237;mites&#44; muestra que los sujetos con el genotipo heterocigoto AT presentaban un cociente FEV1&#47;FVC menor que los sujetos con el genotipo homocigoto AA&#44; que corresponde a la variante PiM s&#233;rica&#46; Adem&#225;s&#44; la regresi&#243;n log&#237;stica bivariada revel&#243; una asociaci&#243;n significativa entre el valor FEV1&#47;FVC y el genotipo AA para rs17580 &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;982&#44; coeficiente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;019&#58; IC 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;966-0&#44;997&#41;&#46; Estos resultados sugieren que los genotipos &#40;que no sean AA&#41; son factores de riesgo&#44; ya que el genotipo AA codifica la prote&#237;na normal&#46; No encontramos relaci&#243;n alguna con otras medidas de funci&#243;n pulmonar&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparici&#243;n de EPOC suele ser variable en un contexto de deficiencia de A1AT&#46; Los factores espec&#237;ficos del sujeto&#44; como modificaciones gen&#233;ticas&#44; probablemente interact&#250;an con factores ambientales y contribuyen al cuadro cl&#237;nico individual&#46; Nuestro estudio ha sido el primero en evaluar la frecuencia de los 2 principales alelos de riesgo para la deficiencia de A1AT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;SERPINA1&#41;</span>&#44; PiS &#40;rs17580&#41; y PiZ &#40;rs28929474&#41; en una poblaci&#243;n mestiza latinoamericana con aportaci&#243;n gen&#233;tica amerindia y cauc&#225;sica&#46; Estudiamos a 558 fumadores agrupados seg&#250;n su estado de salud como pacientes con EPOC y pacientes sin la enfermedad&#46; Nuestros hallazgos indicaron que la frecuencia de los genotipos de riesgo &#40;homocigotos TT y AA&#41; fue inexistente&#44; mientras que el genotipo heterocigoto PiS &#40;rs17580 AT&#41; se detect&#243; con una frecuencia de hasta el 10&#37; en pacientes con EPOC y el 7&#44;52&#37; en fumadores sin la enfermedad&#46; Por su parte&#44; el genotipo heterocigoto PiZ &#40;rs28929474 GA&#41; se hall&#243; en el 2&#44;15&#37; de los pacientes&#44; pero solo en el 0&#44;35&#37; de los controles&#46; Las diferencias en cuanto a la frecuencia de los genotipos de riesgo se debe casi con total seguridad al origen ancestral de cada variable gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo es la principal causa de m&#225;s del 90&#37; de casos de EPOC&#46; Sin embargo&#44; se ha calculado que solo el 10-20&#37; de los fumadores desarrollan la enfermedad&#44; lo que podr&#237;a deberse a factores gen&#233;ticos o ambientales que modulan el efecto t&#243;xico de los cigarrillos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El estudio PLATINO mostr&#243; que la prevalencia de EPOC en Am&#233;rica Latina var&#237;a desde el 5&#44;6&#37; en mujeres mexicanas al 27&#44;2&#37; en varones uruguayos&#44; habi&#233;ndose registrado la prevalencia m&#225;s baja de la enfermedad en M&#233;xico&#46; Una hip&#243;tesis atribuye esta diferencia a la altitud sobre el nivel del mar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la poblaci&#243;n de Ciudad de M&#233;xico se distingue de la de otras ciudades principalmente por su composici&#243;n &#233;tnica&#44; lo que sugiere que los factores gen&#233;ticos podr&#237;an estar implicados en la baja prevalencia de EPOC observada entre los mexicanos&#46; En este sentido&#44; la deficiencia de A1AT es el factor gen&#233;tico m&#225;s claramente asociado a la EPOC y aumenta el riesgo de desarrollar enfisema pulmonar en fumadores&#44; especialmente a temprana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Las pautas de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud y las sociedades cient&#237;ficas ATS&#47;ERS han indicado expl&#237;citamente que es preciso cuantificar la concentraci&#243;n s&#233;rica de A1AT en todos los pacientes con EPOC como parte del proceso diagn&#243;stico convencional&#46; Tambi&#233;n es importante indicar cu&#225;ndo y c&#243;mo se deben realizar otras pruebas diagn&#243;sticas de laboratorio&#44; como los an&#225;lisis de fenotipo o genotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; No obstante&#44; para cuantificar la A1AT s&#233;rica no puede haber procesos inflamatorios transitorios&#44; ya que podr&#237;an alterar las concentraciones&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se calcula que la deficiencia de A1AT afecta a 100&#46;000 sujetos en Estados Unidos y se han registrado tasas similares en Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Hay al menos 116 millones de portadores &#40;PiMS y PiMZ&#41; y 3&#44;4 millones de sujetos con una combinaci&#243;n de alelos deficientes &#40;PiSS&#44; PiSZ&#44; PiZZ&#41;&#46; Asimismo&#44; se ha descrito que la deficiencia de A1AT afecta a sujetos de todos los subgrupos raciales del mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hay pocos datos en cuanto a la frecuencia de estos alelos deficientes en poblaci&#243;n mestiza mexicana&#46; Por motivos hist&#243;ricos esta poblaci&#243;n contiene un gran componente gen&#233;tico cauc&#225;sico&#44; principalmente espa&#241;ol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En este sentido&#44; el uso de clasificaciones raciales o &#233;tnicas en medicina ha sido objeto de m&#250;ltiples estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En la actualidad&#44; las mediciones de la funci&#243;n pulmonar son una de las pocas aplicaciones cl&#237;nicas en las que se tiene en cuenta la definici&#243;n de raza &#40;etnicidad&#41; para determinar los par&#225;metros de referencia del estado de salud&#46; Los modelos de predicci&#243;n de la funci&#243;n pulmonar a partir de la ascendencia han demostrado ajustar mejor los datos que los modelos convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de mapeo gen&#243;mico han sugerido que el alelo PiZ surgi&#243; en el norte de Europa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> y se considera que esta variante existe desde hace 107 a 135 generaciones&#46; El alelo PiS ha existido desde hace 279 a 470 generaciones&#44; y se cree que se origin&#243; en la regi&#243;n europea&#44; por su gran incidencia en la pen&#237;nsula ib&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bajos niveles de funci&#243;n pulmonar entre los homocigotos PiZ est&#225;n bien documentados&#46; Sin embargo&#44; el papel de los denominados genotipos de deficiencia intermedia &#40;PiMZ y PiMS&#41; no se ha estudiado con detenimiento&#46; En nuestro estudio encontramos un valor FEV1&#47;FVC &#40;&#37;&#41; menor entre los portadores heterocigotos AT para rs17580 &#40;PiS&#41; que en los sujetos homocigotos AA&#46; Otros estudios han encontrado un efecto similar para el genotipo PiZ&#46; Primero en 2001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; y despu&#233;s en 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; Morten Dahl et al&#46; estudiaron el efecto de los genotipos de deficiencia intermedia en la funci&#243;n pulmonar en una poblaci&#243;n danesa&#46; Al realizar mediciones espirom&#233;tricas &#40;FEV1 y FVC&#41; y genotipar los alelos de <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#44; estos autores hallaron que los heterocigotos PiSZ presentaban menores cocientes FEV1&#47;FVC que los sujetos sin el genotipo de riesgo &#40;PiMM&#41;&#46; Aunque los homocigotos PiZ ten&#237;an menores porcentajes de FEV1 y cocientes FEV1&#47;FVC que el resto de genotipos &#40;MS y MZ&#41;&#44; la estratificaci&#243;n de los resultados seg&#250;n el nivel de tabaquismo mostr&#243; que el deterioro de la funci&#243;n pulmonar en SZ y ZZ <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> MM solo era estad&#237;sticamente significativa entre fumadores y exfumadores&#46; Es m&#225;s&#44; se observ&#243; que los sujetos MZ presentaban menor funci&#243;n pulmonar que los pacientes MM&#44; lo que sugiere que el genotipo heterocigoto MZ &#40;rs28929474 GA&#41; solo act&#250;a en ciertos contextos que todav&#237;a es necesario establecer&#46; Estos estudios muestran que el genotipo MZ&#44; al compararlo con el genotipo MM&#44; se asocia a un descenso de la funci&#243;n pulmonar en sujetos con EPOC&#46; Adem&#225;s&#44; los genotipos SZ y ZZ se asocian a una obstrucci&#243;n de las v&#237;as respiratorias y a un descenso de la funci&#243;n pulmonar&#44; en especial en los fumadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante que se realice un estudio apropiado de los subgrupos poblacionales para identificar los factores destacados relativos a la prevenci&#243;n y el tratamiento a tiempo de las enfermedades pulmonares asociadas a una deficiencia total o parcial de A1AT&#44; en especial en la EPOC&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conclusiones</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los alelos con riesgo de deficiencia de A1AT que causan EPOC son poco frecuentes entre la poblaci&#243;n mestiza mexicana&#46; Aunque en nuestra poblaci&#243;n de estudio no tienen relaci&#243;n directa con la predisposici&#243;n a la enfermedad&#44; estos alelos de riesgo se asocian a peores niveles de funci&#243;n pulmonar&#46; Es importante describir con qu&#233; frecuencia aparecen estas variantes gen&#233;ticas de riesgo en otras poblaciones latinoamericanas&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio ha sido financiado parcialmente por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnolog&#237;a &#40;CONACyT&#41; de M&#233;xico&#44; clave FOSIS S0008-87380&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Autor&#237;a</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dise&#241;o del estudio y ejecuci&#243;n t&#233;cnica a cargo de GPR&#44; LOJV&#44; RFV&#59; an&#225;lisis estad&#237;stico y redacci&#243;n del original a cargo de GPR&#44; LOJV&#44; ARV&#44; AC&#44; RHS&#44; FFT&#44; JMRH&#44; RFV&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no tienen ning&#250;n conflicto de intereses que manifestar&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:13 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres1097845"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "abst0005"
              "titulo" => "Introducci&#243;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "abst0010"
              "titulo" => "M&#233;todos"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "abst0015"
              "titulo" => "Resultados"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "abst0020"
              "titulo" => "Conclusiones"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1039367"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:3 [
          "identificador" => "xres1097846"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "abst0025"
              "titulo" => "Introduction"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "abst0030"
              "titulo" => "Methods"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "abst0035"
              "titulo" => "Results"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "abst0040"
              "titulo" => "Conclusions"
            ]
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1039366"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "M&#233;todos"
          "secciones" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Participantes"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Extracci&#243;n del ADN gen&#243;mico y ajuste de la concentraci&#243;n"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Genotipado de los alelos PiS y PiZ"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "An&#225;lisis estad&#237;stico"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Resultados"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0040"
              "titulo" => "Polimorfismos y asociaciones gen&#233;ticas"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Variantes de SERPINA1 y funci&#243;n pulmonar"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0050"
          "titulo" => "Discusi&#243;n"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0055"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "sec0075"
          "titulo" => "Autor&#237;a"
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0070"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        12 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2014-03-20"
    "fechaAceptado" => "2014-09-14"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec1039367"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica"
            1 => "PiS rs17580"
            2 => "PiZ rs28929474"
            3 => "SNP"
            4 => "Poblaci&#243;n mexicana"
            5 => "<span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#46;"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec1039366"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Chronic obstructive pulmonary disease"
            1 => "PiS rs17580"
            2 => "PiZ rs28929474"
            3 => "SNP"
            4 => "Mexican population"
            5 => "<span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:3 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; se caracteriza por dificultad para respirar&#46; El factor gen&#233;tico mejor documentado es la deficiencia de alfa-1 antitripsina &#40;A1AT&#41;&#46; La A1AT est&#225; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span>&#46; Se considera que las variantes PiZ &#40;rs28929474&#41; y PiS &#40;rs17580&#41; causan una deficiencia grave de A1AT y que est&#225;n relacionadas con un alto riesgo de desarrollar EPOC&#46; En este estudio se busca identificar si los polimorfismos gen&#233;ticos rs28929474 y rs17580 conllevan a la predisposici&#243;n a la EPOC y su relaci&#243;n con los valores de funci&#243;n pulmonar en la poblaci&#243;n mestiza mexicana&#46;</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">M&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Para el estudio actual se incluyeron 558 fumadores&#44; de los cuales 279 padec&#237;an EPOC y 279 no &#40;fumadores sin EPOC &#91;FSE&#93;&#41;&#46; Se genotiparon las variantes PiS y PiZ por discriminaci&#243;n al&#233;lica&#46; Se evalu&#243; la comparaci&#243;n entre poblaciones independientes y los valores de funci&#243;n pulmonar mediante la prueba de Kruskal-Wallis&#46; Adem&#225;s&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica bivariada&#46;</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los pacientes con EPOC en estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> presentaron diferencias significativas en cuanto a las frecuencias de ambos genotipos heterocigotocigotos en comparaci&#243;n con los FSE&#46; Para PiS&#44; los sujetos con el genotipo heterocigotocigoto AT presentaron una reducci&#243;n del cociente FEV1&#47;FVC en comparaci&#243;n con los sujetos con el genotipo homocigoto AA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;037&#41;&#46; Se detect&#243; una relaci&#243;n significativa entre el valor FEV1&#47;FVC y el genotipo AA para PiS &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;982&#59; coeficiente<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;019&#59; IC 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;966-0&#44;997&#41;&#46;</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los alelos con riesgo de deficiencia de A1AT que causan EPOC son poco frecuentes entre la poblaci&#243;n mestiza mexicana&#46; Aunque en nuestra poblaci&#243;n de estudio no tienen relaci&#243;n directa con la predisposici&#243;n gen&#233;tica a la enfermedad&#44; estos alelos de riesgo se asocian a peores niveles de funci&#243;n pulmonar&#46; Es importante describir con qu&#233; frecuencia aparecen estas variantes gen&#233;ticas de riesgo en otras poblaciones latinoamericanas&#46;</p></span>"
        "secciones" => array:4 [
          0 => array:2 [
            "identificador" => "abst0005"
            "titulo" => "Introducci&#243;n"
          ]
          1 => array:2 [
            "identificador" => "abst0010"
            "titulo" => "M&#233;todos"
          ]
          2 => array:2 [
            "identificador" => "abst0015"
            "titulo" => "Resultados"
          ]
          3 => array:2 [
            "identificador" => "abst0020"
            "titulo" => "Conclusiones"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:3 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Chronic obstructive pulmonary disease &#40;COPD&#41; is characterized by restricted airflow&#46; The best-documented genetic factor is alpha-1 antitrypsin &#40;AAT&#41;&#46; AAT is encoded by the <span class="elsevierStyleItalic">SERPINA1</span> gene&#46; The PiZ &#40;rs28929474&#41; and PiS &#40;rs17580&#41; variants are believed to cause severe AAT deficiency and are linked to a high risk of developing COPD&#46; This study sought to identify whether genetic polymorphisms rs28929474 and rs17580 are associated with COPD susceptibility and lung function values in a Mexican mestizo population&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In this study&#44; 558 smokers were included&#44; of whom 279 had COPD and 279 did not &#40;smokers without COPD - SWC&#41;&#46; The PiS and PiZ variants were genotyped by allelic discrimination&#46; Independent populations and lung function values were compared using the Kruskal-Wallis test&#46; A bivariate logistic regression analysis was also conducted&#46;</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Stage <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> and <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> COPD patients showed significant differences in the frequencies of both heterozygous genotypes compared to SWC&#46; For PiS&#44; individuals with the heterozygous genotype AT demonstrated a decreased FEV1&#47;FVC ratio compared to subjects with the homozygous genotype AA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">0</span>&#46;037&#41;&#46; A significant association was found between the FEV1&#47;FVC ratio and genotype AA for PiS &#40;OR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">0</span>&#46;982&#44; &#946; coefficient<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#46;019&#44; 95&#37; CI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">0</span>&#46;966-0&#46;997&#41;&#46;</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">COPD-causing AAT deficiency risk alleles exist at a very low frequency among Mexican mestizo population&#46; Although they are not directly linked in our study population with disease susceptibility&#44; these risk alleles are associated with poorer lung function measurements&#46; It is important to characterize how often these genetic risk variants occur in other Latin American populations&#46;</p></span>"
        "secciones" => array:4 [
          0 => array:2 [
            "identificador" => "abst0025"
            "titulo" => "Introduction"
          ]
          1 => array:2 [
            "identificador" => "abst0030"
            "titulo" => "Methods"
          ]
          2 => array:2 [
            "identificador" => "abst0035"
            "titulo" => "Results"
          ]
          3 => array:2 [
            "identificador" => "abst0040"
            "titulo" => "Conclusions"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1200
            "Ancho" => 1614
            "Tamanyo" => 62896
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mediana FEV1&#47;FVC &#40;&#37;&#41; seg&#250;n los genotipos obtenidos para rs17580 &#40;PiS&#41; en la poblaci&#243;n de estudio&#46;</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Generado con SPSS 15&#46;0 para Windows mediante la prueba de Kruskal-Wallis&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cebadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Secuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sentido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TCCAGGCCGTGCATAAGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antisentido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GCCCCAGCAGCTTCAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sondas &#40;MGB&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Secuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCATCGACGAGAAAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CATCGACAAGAAAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1876570.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cebadores y sondas empleados para el genotipado de rs28929474 &#40;PiZ&#41;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se muestra la mediana y los valores m&#237;nimo y m&#225;ximo&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EPOC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FsE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">65 &#40;50-88&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">53 &#40;40-83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Var&#243;n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">157 &#40;56&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">147 &#40;52&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;396&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mujer &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">122 &#40;43&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">132 &#40;47&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">H&#225;bitos de tabaquismo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#241;os de fumador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40 &#40;10-68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">30 &#40;10-64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cigarrillos&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">20 &#40;10-80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">18 &#40;10-80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Paquetes&#47;a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">39 &#40;5-200&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24 &#40;5-168&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Funci&#243;n pulmonar</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FVC&#44; ref &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">77 &#40;22-144&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96 &#40;52-155&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FEV1&#44; ref &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">50 &#40;13-144&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96 &#40;50-162&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FEV1&#47;FVC &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">52 &#40;16-69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">84 &#40;71-107&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1876566.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de edad&#44; sexo&#44; h&#225;bitos de tabaquismo y funci&#243;n pulmonar para pacientes con EPOC y fumadores sanos &#40;FSE&#41; incluidos en el estudio</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0025"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:3 [
          "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las frecuencias genot&#237;picas y al&#233;licas se muestran como datos absolutos y porcentuales&#46; Los genotipos GG y AA corresponden a la variante PiM&#46; GA y AA son genotipos que codifican PiZ&#46; AT y TT codifican la variante PiS&#46;</p><p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IC&#58; intervalo de confianza&#59; OR&#58; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">SNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EPOC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FSE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FG &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FG &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">rs28929474</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Genotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">273&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;978 &#40;97&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">278&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;99 &#40;99&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;122<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;00-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;021 &#40;2&#44;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;003 &#40;0&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;73-282&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Alelo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">552&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;989 &#40;98&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">557&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;998 &#40;99&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;123<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;00-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;010 &#40;1&#44;06&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;002 &#40;0&#44;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;73-278&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">rs17580</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Genotipo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">251&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;899 &#40;89&#44;97&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">258&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;924 &#40;92&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;369&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;38-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;100 &#40;10&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;075 &#40;7&#44;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;73-2&#44;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Alelo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FA &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">530&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;949 &#40;94&#44;98&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">537&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;962 &#40;96&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;381&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;39-1&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;050 &#40;5&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;037 &#40;3&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;0&#44;73-2&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1876567.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "&#42;"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Valor p con correcci&#243;n de Yates y prueba de Fisher&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Frecuencias genot&#237;picas y al&#233;licas para rs28929474 &#40;PiZ&#41; y rs17580 &#40;PiS&#41; en pacientes con EPOC y fumadores sin EPOC &#40;FSE&#41;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0015"
        "etiqueta" => "Tabla 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:3 [
          "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CEU&#58; cauc&#225;sico&#59; FqAM&#58; frecuencia del alelo menor&#59; NR&#58; sin registrar&#59; YRI&#58; yoruba nigeriano&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Variante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">SNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo</th><th class="td" title="table-head  " colspan="5" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FqAM</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cambio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ancestral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Menor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CEU&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ASIA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">YRI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Norte M&#233;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mestizos mexicanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PiZ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">rs28929474&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&#47;G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;017&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;002</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PiS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">rs17580&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&#47;T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;015&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;037</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1876568.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:2 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0010"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Estado de Nuevo Le&#243;n&#44; norte de M&#233;xico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p>"
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0015"
              "etiqueta" => "b"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Poblaci&#243;n mexicana mestiza empleada como controles en el estudio actual&#46;</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">En negrita se muestran los datos de los FSE&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparaci&#243;n de frecuencia del alelo menor entre poblaciones registradas en HapMap&#44; una poblaci&#243;n del norte de M&#233;xico y nuestro grupo de control</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0020"
        "etiqueta" => "Tabla 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nomenclatura de SNP&#58; rs28929474 corresponde a la variante PiZ s&#233;rica y rs17580 a PiS&#46; Los genotipos GG y AA corresponden a la variante PiM&#46; GA y AA son gentotipos que codifican PiZ&#46; AT y TT codifican la variante PiS&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FG &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FG &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rs28929474</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">GOLD <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="center" valign="top">FSE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;933 &#40;93&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">278&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;996 &#40;99&#44;64&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0257&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;00-1&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;066 &#40;6&#44;66&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;003 &#40;0&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;98-1175&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">rs17580</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">GOLD <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top">FSE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>279&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">258&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;924 &#40;94&#44;47&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0342&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;11-1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;200 &#40;20&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;075 &#40;7&#44;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;92-8&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab1876569.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Frecuencias genot&#237;picas de EPOC en pacientes con enfermedad en estadio GOLD <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y fumadores de control sin EPOC &#40;FSE&#41;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:32 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "GOLD 2009&#46; Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease &#91;consultado 2 Jun 2011&#93;&#46; Disponible en&#58; www&#46;goldcopd&#46;com&#46;"
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "&#945;-1 Antitrypsin regulates human neutrophil chemotaxis induced by soluble immune complexes and IL-8"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46;A&#46; Bergin"
                            1 => "E&#46;P&#46; Reeves"
                            2 => "P&#46; Meleady"
                            3 => "M&#46; Henry"
                            4 => "O&#46;J&#46; McElvaney"
                            5 => "T&#46;P&#46; Carroll"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI41196"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "4236"
                        "paginaFinal" => "4250"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21060150"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alpha 1-antitrypsin regulates CD14 expression and soluble CD14 levels in human monocytes in vitro"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "I&#46;M&#46; Nita"
                            1 => "D&#46; Serapinas"
                            2 => "S&#46;M&#46; Janciauskiene"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.biocel.2007.02.017"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Biochem Cell Biol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "39"
                        "paginaInicial" => "1165"
                        "paginaFinal" => "1176"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17448722"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "TNF-alpha-induced self expression in human lung endothelial cells is inhibited by native and oxidized alpha1-antitrypsin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Subramaniyam"
                            1 => "R&#46; Virtala"
                            2 => "K&#46; Pawlowski"
                            3 => "I&#46;G&#46; Clausen"
                            4 => "S&#46; Warkentin"
                            5 => "T&#46; Stevens"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.biocel.2007.07.016"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Biochem Cell Biol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "40"
                        "paginaInicial" => "258"
                        "paginaFinal" => "271"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17869162"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation&#44; in vitro&#44; by alpha1-antitrypsin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Janciauskiene"
                            1 => "S&#46; Larsson"
                            2 => "P&#46; Larsson"
                            3 => "R&#46; Virtala"
                            4 => "L&#46; Jansson"
                            5 => "T&#46; Stevens"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bbrc.2004.06.123"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Biophys Res Commun"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "321"
                        "paginaInicial" => "592"
                        "paginaFinal" => "600"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15358147"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alpha-1 antitrypsin&#58; Now available&#44; but do we need it"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "E&#46;W&#46; Russi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "2008/13/smw-11991"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Swiss Med Wkly"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "138"
                        "paginaInicial" => "191"
                        "paginaFinal" => "196"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18389391"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The polymorphism of prealbumins and alpha-1 antitrypsin in human sera"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "M&#46;K&#46; Fagerhol"
                            1 => "C&#46;B&#46; Laurell"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Chim Acta"
                        "fecha" => "1967"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "199"
                        "paginaFinal" => "203"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4166396"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "American Thoracic Society&#47;European Respiratory Society statement&#58; Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "colaboracion" => "American Thoracic Society&#59; European Respiratory Society"
                          "etal" => false
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1164/rccm.168.7.818"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Respir Crit Care Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "168"
                        "paginaInicial" => "818"
                        "paginaFinal" => "900"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14522813"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "COPD and alpha-1-antitrypsin deficiency"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "B&#46; Lara"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0300-2896(10)70060-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "46"
                        "paginaInicial" => "2"
                        "paginaFinal" => "8"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21334549"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The protease inhibitor PI&#42;S allele and COPD&#58; A meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Dahl"
                            1 => "C&#46;P&#46; Hersh"
                            2 => "N&#46;P&#46; Ly"
                            3 => "C&#46;S&#46; Berkey"
                            4 => "E&#46;K&#46; Silverman"
                            5 => "B&#46;G&#46; Nordestgaard"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1183/09031936.05.00135704"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "67"
                        "paginaFinal" => "76"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15994391"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Real time PCR detection of the PI&#42;Z and PI&#42;S mutations associated with alpha-1 antitrypsin deficiency"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "C&#46;L&#46; Bartels"
                            1 => "A&#46;L&#46; Marchetti"
                            2 => "E&#46;W&#46; Highsmith"
                            3 => "G&#46;J&#46; Tsongalis"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Transl Res"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "406"
                        "paginaFinal" => "411"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19956452"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alpha1-antitrypsin deficiency carriers&#44; tobacco smoke&#44; chronic obstructive pulmonary disease&#44; and lung cancer risk"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Yang"
                            1 => "Z&#46; Sun"
                            2 => "M&#46;J&#46; Krowka"
                            3 => "M&#46;C&#46; Aubry"
                            4 => "W&#46;R&#46; Bamlet"
                            5 => "J&#46;A&#46; Wampfler"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1001/archinte.168.10.1097"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Intern Med"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "168"
                        "paginaInicial" => "1097"
                        "paginaFinal" => "1103"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18504338"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alpha1-antitrypsin deficiency and lung disease&#58; Risk modification by occupational and environmental inhalants"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "O&#46; Senn"
                            1 => "E&#46;W&#46; Russi"
                            2 => "M&#46; Imboden"
                            3 => "N&#46;M&#46; Probst-Hensch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1183/09031936.05.00021605"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur Respir J"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "909"
                        "paginaFinal" => "917"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16264055"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Bases gen&#233;ticas y moleculares de alfa-1 antitripsina &#40;SERPINA1&#41; y su papel en la EPOC"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Falf&#225;n-Valencia"
                            1 => "I&#46; Silva-Zolezzi"
                            2 => "G&#46; P&#233;rez-Rubio"
                            3 => "A&#46; Camarena"
                            4 => "F&#46; Morales-Mandujano"
                            5 => "M&#46; Monta&#241;o"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rev Inst Nal Enf Resp Mex"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "124"
                        "paginaFinal" => "136"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Spirometric reference values in 5 large Latin American cities for subjects aged 40 years or over"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; P&#233;rez-Padilla"
                            1 => "G&#46; Valdivia"
                            2 => "A&#46; Mui&#241;o"
                            3 => "M&#46;V&#46; L&#243;pez"
                            4 => "M&#46;N&#46; M&#225;rquez"
                            5 => "M&#46; Montes de Oca"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "317"
                        "paginaFinal" => "325"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16945261"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epi info version 6&#58; A word-processing&#44; Database&#44; and Statistics Program for Public Health on IBM-Compatible Microcomputers&#46; Centers for Disease and Control and Prevention&#44;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;G&#46; Dean"
                            1 => "J&#46;A&#46; Dean"
                            2 => "D&#46; Coulombier"
                            3 => "K&#46;A&#46; Brendel"
                            4 => "D&#46;C&#46; Smith"
                            5 => "A&#46;H&#46; Burton"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Libro" => array:3 [
                        "fecha" => "1995"
                        "editorial" => "Georgia&#44; U&#46;S&#46;A&#46;"
                        "editorialLocalizacion" => "Atlanta"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Haploview&#58; analysis and visualization of LD and haplotype maps"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46;C&#46; Barrett"
                            1 => "B&#46; Fry"
                            2 => "J&#46; Maller"
                            3 => "M&#46;J&#46; Daly"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/bioinformatics/bth457"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Bioinformatics"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "263"
                        "paginaFinal" => "265"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15297300"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Frequency of S and Z alleles for alpha-1-antitrypsin and tumor necrosis factor alpha -308 promoter polymorphism in northeastern Mexico"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46;N&#46; S&#225;nchez-Dom&#237;nguez"
                            1 => "J&#46;A&#46; Buenfil-Lozano"
                            2 => "C&#46;A&#46; Molina-Guajardo"
                            3 => "O&#46;D&#46; Borjas Almaguer"
                            4 => "A&#46; Castillo-Lartigue"
                            5 => "A&#46; Bustamante-S&#225;enz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2500/aap.2008.29.3125"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Allergy Asthma Proc"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "406"
                        "paginaFinal" => "410"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18534053"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "International HapMap Project &#91;consultado 29 Jun 2011&#93;&#46; Disponible en&#58; http&#58;&#47;&#47;hapmap&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;index&#46;html"
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "D&#233;ficit de alfa1-antitrypsina&#58; situaci&#243;n en Espa&#241;a y desarrollo de un programa de detecci&#243;n de casos"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "C&#46; De la Roza"
                            1 => "B&#46; Lara"
                            2 => "S&#46; Vil&#224;"
                            3 => "M&#46; Miravitlles"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "290"
                        "paginaFinal" => "298"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16827978"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities &#40;the PLATINO study&#41;&#58; A prevalence study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "PLATINO team&#46;"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Menezes"
                            1 => "R&#46; Perez-Padilla"
                            2 => "J&#46;R&#46; Jardim"
                            3 => "A&#46; Mui&#241;o"
                            4 => "M&#46;V&#46; Lopez"
                            5 => "G&#46; Valdivia"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(05)67632-5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "366"
                        "paginaInicial" => "1875"
                        "paginaFinal" => "1881"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16310554"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries&#46; Part II&#46; Burden of chronic obstructive lung disease in Latin America&#58; the PLATINO study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "PLATINO Team&#46;"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;M&#46; Menezes"
                            1 => "R&#46; Perez-Padilla"
                            2 => "P&#46;C&#46; Hallal"
                            3 => "J&#46;R&#46; Jardim"
                            4 => "A&#46; Mui&#241;o"
                            5 => "M&#46;V&#46; Lopez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Tuberc Lung Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "709"
                        "paginaFinal" => "712"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18544192"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Diagn&#243;stico y tratamiento del d&#233;ficit de alfa-1-antitripsina"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Committee on the National Registry of Individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency&#46;"
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "R&#46; Vidal"
                            1 => "I&#46; Blanco"
                            2 => "F&#46; Casas"
                            3 => "R&#46; Jard&#237;"
                            4 => "M&#46; Miravitlles"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arch Bronconeumol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "645"
                        "paginaFinal" => "659"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17178069"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alpha 1-antitrypsin deficiency in Europe&#58; Geographical distribution of Pi types S and Z"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "D&#46;C&#46; Hutchison"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Respir Med"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "367"
                        "paginaFinal" => "377"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9692092"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1 antitrypsin deficiency&#58; Summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "F&#46;J&#46; De Serres"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chest"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "1818"
                        "paginaFinal" => "1829"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12426287"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Development of a panel of genome-wide ancestry informative markers to study admixture throughout the Americas"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;M&#46; Galanter"
                            1 => "J&#46;C&#46; Fernandez-Lopez"
                            2 => "C&#46;R&#46; Gignoux"
                            3 => "J&#46; Barnholtz-Sloan"
                            4 => "C&#46; Fernandez-Rozadilla"
                            5 => "M&#46; Via"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pgen.1002554"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Genet"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "e1002554"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22412386"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The importance of race and ethnic background in biomedical research and clinical practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46;G&#46; Burchard"
                            1 => "E&#46; Ziv"
                            2 => "N&#46; Coyle"
                            3 => "S&#46;L&#46; Gomez"
                            4 => "H&#46; Tang"
                            5 => "A&#46;J&#46; Karter"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMsb025007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "348"
                        "paginaInicial" => "1170"
                        "paginaFinal" => "1175"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12646676"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic ancestry in lung-function predictions"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46; Kumar"
                            1 => "M&#46;A&#46; Seibold"
                            2 => "M&#46;C&#46; Aldrich"
                            3 => "L&#46;K&#46; Williams"
                            4 => "A&#46;P&#46; Reiner"
                            5 => "L&#46; Colangelo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa0907897"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "321"
                        "paginaFinal" => "330"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20647190"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "DNA restriction fragments associated with alpha 1-antitrypsin indicate a single origin for deficiency allele PI Z"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "D&#46;W&#46; Cox"
                            1 => "S&#46;L&#46; Woo"
                            2 => "T&#46; Mansfield"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "1985"
                        "volumen" => "316"
                        "paginaInicial" => "79"
                        "paginaFinal" => "81"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2989709"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32&#46;1&#58; Insights into the natural history of the alpha1-antitrypsin polymorphism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Seixas"
                            1 => "O&#46; Garcia"
                            2 => "M&#46;J&#46; Trovoada"
                            3 => "M&#46;T&#46; Santos"
                            4 => "A&#46; Amorim"
                            5 => "J&#46; Rocha"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Genet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "20"
                        "paginaFinal" => "30"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11214903"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular diagnosis of intermediate and severe alpha&#40;1&#41;-antitrypsin deficiency&#58; MZ individuals with chronic obstructive pulmonary disease may have lower lung function than MM individuals"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "M&#46; Dahl"
                            1 => "B&#46;G&#46; Nordestgaard"
                            2 => "P&#46; Lange"
                            3 => "J&#46; Vestbo"
                            4 => "A&#46; Tybjaerg-Hansen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Chem"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "56"
                        "paginaFinal" => "62"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11148177"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha1 antitrypsin MZ heterozygotes&#58; A longitudinal study of the general population"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "M&#46; Dahl"
                            1 => "A&#46; Tybjaerg-Hansen"
                            2 => "P&#46; Lange"
                            3 => "J&#46; Vestbo"
                            4 => "B&#46;G&#46; Nordestgaard"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "270"
                        "paginaFinal" => "279"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11848724"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/03002896/0000005100000002/v3_201810230610/S0300289614003780/v3_201810230610/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "45423"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Original Articles / Originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/03002896/0000005100000002/v3_201810230610/S0300289614003780/v3_201810230610/es/main.pdf?idApp=UINPBA00003Z&text.app=https://archbronconeumol.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0300289614003780?idApp=UINPBA00003Z"
]
Share
Journal Information
Vol. 51. Issue 2.
Pages 80-85 (February 2015)
Visits
10091
Vol. 51. Issue 2.
Pages 80-85 (February 2015)
Original
Full text access
Prevalencia de variantes de alto riesgo de alfa-1 antitripsina en población mestiza mexicana y su relación con los valores de la función pulmonar
Prevalence of alpha-1 antitrypsin high-risk variants in Mexican mestizo population and their association with lung function values
Visits
10091
Gloria Pérez-Rubioa,b, Luis Octavio Jiménez-Valverdea, Alejandra Ramírez-Venegasa, Ángel Camarenaa, Raúl H. Sansoresa, Fernando Flores-Trujilloa, Juan M. Reséndiz-Hernándeza,b, Ramcés Falfán-Valenciaa,
Corresponding author
rfalfanv@iner.gob.mx

Autor para correspondencia.
a Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Tlalpan, México DF, México
b Universidad Nacional Autónoma de México, Coyoacán, México DF, México
This item has received
Article information
Abstract
Full Text
Bibliography
Download PDF
Statistics
Figures (1)
Tables (5)
Tabla 1. Cebadores y sondas empleados para el genotipado de rs28929474 (PiZ)
Tabla 2. Datos de edad, sexo, hábitos de tabaquismo y función pulmonar para pacientes con EPOC y fumadores sanos (FSE) incluidos en el estudio
Tabla 3. Frecuencias genotípicas y alélicas para rs28929474 (PiZ) y rs17580 (PiS) en pacientes con EPOC y fumadores sin EPOC (FSE)
Tabla 4. Comparación de frecuencia del alelo menor entre poblaciones registradas en HapMap, una población del norte de México y nuestro grupo de control
Tabla 5. Frecuencias genotípicas de EPOC en pacientes con enfermedad en estadio GOLD I o IV y fumadores de control sin EPOC (FSE)
Show moreShow less
Resumen
Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por dificultad para respirar. El factor genético mejor documentado es la deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1AT). La A1AT está codificada por el gen SERPINA1. Se considera que las variantes PiZ (rs28929474) y PiS (rs17580) causan una deficiencia grave de A1AT y que están relacionadas con un alto riesgo de desarrollar EPOC. En este estudio se busca identificar si los polimorfismos genéticos rs28929474 y rs17580 conllevan a la predisposición a la EPOC y su relación con los valores de función pulmonar en la población mestiza mexicana.

Métodos

Para el estudio actual se incluyeron 558 fumadores, de los cuales 279 padecían EPOC y 279 no (fumadores sin EPOC [FSE]). Se genotiparon las variantes PiS y PiZ por discriminación alélica. Se evaluó la comparación entre poblaciones independientes y los valores de función pulmonar mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Además, se realizó un análisis de regresión logística bivariada.

Resultados

Los pacientes con EPOC en estadio i y iv presentaron diferencias significativas en cuanto a las frecuencias de ambos genotipos heterocigotocigotos en comparación con los FSE. Para PiS, los sujetos con el genotipo heterocigotocigoto AT presentaron una reducción del cociente FEV1/FVC en comparación con los sujetos con el genotipo homocigoto AA (p=0,037). Se detectó una relación significativa entre el valor FEV1/FVC y el genotipo AA para PiS (OR=0,982; coeficiente=–0,019; IC 95%=0,966-0,997).

Conclusiones

Los alelos con riesgo de deficiencia de A1AT que causan EPOC son poco frecuentes entre la población mestiza mexicana. Aunque en nuestra población de estudio no tienen relación directa con la predisposición genética a la enfermedad, estos alelos de riesgo se asocian a peores niveles de función pulmonar. Es importante describir con qué frecuencia aparecen estas variantes genéticas de riesgo en otras poblaciones latinoamericanas.

Palabras clave:
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
PiS rs17580
PiZ rs28929474
SNP
Población mexicana
SERPINA1.
Abstract
Introduction

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by restricted airflow. The best-documented genetic factor is alpha-1 antitrypsin (AAT). AAT is encoded by the SERPINA1 gene. The PiZ (rs28929474) and PiS (rs17580) variants are believed to cause severe AAT deficiency and are linked to a high risk of developing COPD. This study sought to identify whether genetic polymorphisms rs28929474 and rs17580 are associated with COPD susceptibility and lung function values in a Mexican mestizo population.

Methods

In this study, 558 smokers were included, of whom 279 had COPD and 279 did not (smokers without COPD - SWC). The PiS and PiZ variants were genotyped by allelic discrimination. Independent populations and lung function values were compared using the Kruskal-Wallis test. A bivariate logistic regression analysis was also conducted.

Results

Stage I and iv COPD patients showed significant differences in the frequencies of both heterozygous genotypes compared to SWC. For PiS, individuals with the heterozygous genotype AT demonstrated a decreased FEV1/FVC ratio compared to subjects with the homozygous genotype AA (P=0.037). A significant association was found between the FEV1/FVC ratio and genotype AA for PiS (OR=0.982, β coefficient=–0.019, 95% CI=0.966-0.997).

Conclusions

COPD-causing AAT deficiency risk alleles exist at a very low frequency among Mexican mestizo population. Although they are not directly linked in our study population with disease susceptibility, these risk alleles are associated with poorer lung function measurements. It is important to characterize how often these genetic risk variants occur in other Latin American populations.

Keywords:
Chronic obstructive pulmonary disease
PiS rs17580
PiZ rs28929474
SNP
Mexican population
SERPINA1.
Full Text
Introducción

La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) define la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como una afección evitable y tratable con efectos extrapulmonares que aumentan su gravedad. El componente pulmonar se caracteriza por limitación al flujo de aire (no es completamente reversible). La obstrucción respiratoria suele ser progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala en el pulmón causada por partículas o gases tóxicos. La EPOC es una enfermedad con varios componentes genéticos, entre los cuales el mejor documentado hasta el momento es la deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1AT)1.

La A1AT es una proteína que se sintetiza principalmente en el hígado y se segrega al torrente sanguíneo, aunque también la sintetizan en menor medida los macrófagos alveolares. La A1AT es un importante inhibidor de proteasas, con concentraciones plasmáticas de 120-220mg/dl. Además es la enzima responsable de mantener el equilibrio proteasa-antiproteasa en el pulmón2. De acuerdo con estudios recientes la A1AT tiene actividad antiinflamatoria3, inhibe la expresión genética del TNF4, así como la migración de monocitos y neutrófilos humanos activados in vitro con lipopolisacárido5.

El gen SERPINA1, que codifica la A1AT, se localiza en la banda q32.1 del cromosoma 14. Se transmite de forma codominante autosómica y se caracteriza por un gran número de variantes polimórficas6,7. El grupo de variantes de A1AT se denomina sistema inhibidor de proteasas (sistema Pi). La mayoría de estas variantes carecen de relevancia clínica y solo 30 tienen impacto patológico conocido8. La variante más habitual es PiM, que se considera un «fenotipo normal», puesto que el 90% de los sujetos sanos presentan el genotipo homocigoto (PiMM). Las variantes PiZ (rs28929474) y PiS (rs17580) dan cuenta del 90% de los casos de deficiencia de A1AT. Si se combinan, de estas variantes surgen los fenotipos PiSS, PiSZ y PiZZ. Los 2 últimos se consideran variantes de deficiencia grave y se asocian a concentraciones séricas bajas de proteína y a un alto riesgo de desarrollar EPOC a edad temprana9,10. La variante Z surge de una transición de G por A en el nucleótido 11,940 en el exón 5 del gen SERPINA1, lo que supone la sustitución del ácido glutámico por lisina en la posición 366 de la A1AT y genera una proteína con una función antiproteolítica anómala10,11. La variante S procede de una mutación de A por T en el nucleótido 9,628 en el exón 3, que conlleva la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 288 de la proteína11–13.

El genotipado de las variantes de SERPINA1 clínicamente relevantes no solo servirá para identificar a los sujetos con deficiencia grave de A1AT, sino que permitirá detectar casos con deficiencia intermedia. Este último tipo de deficiencia se ha relacionado también con un deterioro de la función pulmonar14.

En el presente estudio analizamos la frecuencia de los polimorfismos genéticos PiZ (rs28929474) y PiS (rs17580) asociados a la deficiencia de A1AT y su relación con los valores de función pulmonar en una población mestiza mexicana.

MétodosParticipantes

Se realizó un estudio prospectivo exploratorio entre noviembre de 2008 y agosto de 2012; se incluyó a 279 fumadores sin EPOC (FSE) de la clínica de ayuda para dejar de fumar y a 279 pacientes con EPOC de la Clínica de EPOC. Ambas unidades pertenecen al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas (INER) de México. Todos los sujetos eran mayores de 40 años, mestizos mexicanos por ascendencia (padres y abuelos nacidos en México), fumadores o exfumadores de al menos 10 cigarrillos diarios durante 10 años o más, y diagnosticados por neumólogos en la Clínica de EPOC del INER. El diagnóstico se basó en el historial clínico, la exploración física y los datos de la espirometría, teniendo en cuenta los criterios fijados por la Sociedad Torácica Americana (ATS). Se empleó un espirómetro modelo Vmax 2130 (Sensormedics, Yorba Linda, CA, EE. UU.) y se calibró con una jeringa 3-L a 588mmHg de presión (la altitud de Ciudad de México). Se utilizaron los valores calculados por Pérez Padilla15, ya que son ideales para la población mexicana. Para la espirometría posbroncodilatación se administraron 400mg de salbutamol mediante inhalador nebulizado y espaciador. Los técnicos de espirometría habían sido acreditados por el Instituto Nacional de Seguridad e Higiene Laboral de EE. UU. Los fumadores sin EPOC se usaron como control. A partir de los criterios diagnósticos de GOLD, los sujetos de control presentaron un valor FEV1/FVC posbroncodilatación igual o superior al 70%, mientras que los casos de EPOC diagnosticados tuvieron un cociente FEV1/FVC inferior al 70%. Se excluyó a los sujetos diagnosticados de asma bronquial, bronquiectasia, tuberculosis activa, cáncer de pulmón, fibrosis quística, alveolitis alérgica o fibrosis pulmonar idiopática. Se tomó una muestra de 6ml de sangre periférica en tubos con EDTA utilizado como agente anticoagulante. Todos los participantes cumplimentaron un cuestionario sobre datos antropométricos y antecedentes de enfermedades hereditarias. Los sujetos accedieron a participar de forma voluntaria y firmaron un consentimiento informado redactado específicamente para este estudio. El protocolo fue aprobado por los comités de bioética y bioseguridad en ciencia e investigación del INER.

Extracción del ADN genómico y ajuste de la concentración

Se obtuvieron leucocitos de sangre periférica mediante punción venosa. Se extrajo el ADN genómico con el kit comercial de aislamiento de ADN BDtract (Maxim Biotech, San Francisco CA, EE. UU.). El ADN se cuantificó mediante microespectrofotometría de luz UV a 260nm con el espectrofotómetro ACTGene (ACTGene, Inc., Nueva Jersey, EE. UU.). La contaminación proteica se calculó a 280nm y se consideró que la muestra no presentaba contaminantes si el cociente 260/280 estaba entre 1,7 y 2,0. Se ajustaron todas las concentraciones de la muestra a 25ng/l para su ulterior genotipado.

Genotipado de los alelos PiS y PiZ

Las muestras se genotiparon por discriminación alélica con sondas comerciales TaqMan en un termociclador 7300 Real Time PCR System (Applied Biosystems, CA, EE. UU.). Para rs17580 (variante PiS) se utilizó una sonda prediseñada por el fabricante (ID: C_594695_20, Applied Biosystems, CA, EE. UU.). Para rs28929474 (variante PiZ) se emplearon las sondas y cebadores diseñados por Bartels et al.11 (se muestran en la tabla 1). Las condiciones para genotipar ambos alelos se optimizaron en el laboratorio. Las condiciones de ensayo de ambas sondas fueron las siguientes: incubación prelectura a 50°C durante 1min, cuantificación absoluta a 50°C durante 2min, seguido de un ciclo a 95°C durante 10min, un ciclo a 95°C durante 15seg y 40 ciclos a 60°C durante 1min; y una incubación poslectura a 50°C durante 1min. Los genotipos se asignaron teniendo en cuenta la discriminación alélica y se confirmaron por cuantificación absoluta. Además, se incluyeron 4 controles sin templado (controles de contaminación) en cada placa de genotipado. Los datos se interpretaron con Sequence Detection Software (SDS v. 1.4, Applied Biosystems, CA, EE. UU.). Para ambos SNP los fluoróforos empleados fueron VIC para el alelo A y FAM para el alelo B.

Tabla 1.

Cebadores y sondas empleados para el genotipado de rs28929474 (PiZ)

Cebadores  Secuencia 
Sentido  TCCAGGCCGTGCATAAGG 
Antisentido  GCCCCAGCAGCTTCAG 
Sondas (MGB)  Secuencia 
VIC  CCATCGACGAGAAAG 
FAM  CATCGACAAGAAAG 
Análisis estadístico

Se utilizó el programa de estadística SPSS v. 15.0 para Windows para describir la población de estudio y establecer la mediana, el mínimo y el máximo de cada variable. Con EPI Info versión 6.04d se calcularon diferencias significativas entre los valores de frecuencia alélica y genotípica16. Se empleó Haploview 4.2 para evaluar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HW) de los polimorfismos y generar el haplotipo17. Las comparaciones entre poblaciones independientes, a partir de los genotipos y los valores de función pulmonar obtenidos, se calcularon con la prueba de Kruskal-Wallis. Además, se realizó un análisis de regresión logística bivariado.

Resultados

Las características de ambos grupos de estudio se resumen brevemente en la tabla 2. Se halló una diferencia estadísticamente significativa al comparar la edad de los fumadores con EPOC con la edad de los fumadores sin EPOC (p<0,05). La representación de género fue homogénea entre los grupos. Al comparar los hábitos de tabaquismo entre los pacientes con EPOC y los FSE, se vio que los pacientes fumaban más cigarrillos y tenían una peor función pulmonar que el grupo de control.

Tabla 2.

Datos de edad, sexo, hábitos de tabaquismo y función pulmonar para pacientes con EPOC y fumadores sanos (FSE) incluidos en el estudio

Variables  EPOC (n=279)  FsE (n=279) 
Edad (años)  65 (50-88)  53 (40-83)  <0,05 
Sexo
Varón (%)  157 (56,6)  147 (52,7)  0,396 
Mujer (%)  122 (43,7)  132 (47,3)   
Hábitos de tabaquismo
Años de fumador  40 (10-68)  30 (10-64)  <0,01 
Cigarrillos/día  20 (10-80)  18 (10-80)  <0,01 
Paquetes/año  39 (5-200)  24 (5-168)  <0,01 
Función pulmonar
FVC, ref (%)  77 (22-144)  96 (52-155)  <0,001 
FEV1, ref (%)  50 (13-144)  96 (50-162)  <0,001 
FEV1/FVC (%)  52 (16-69)  84 (71-107)  <0,001 

Se muestra la mediana y los valores mínimo y máximo.

Polimorfismos y asociaciones genéticas

Las frecuencias genotípicas y alélicas (FG y FA respectivamente) de los polimorfismos rs17580 (PiS) y rs28929474 (PiZ) se muestran en la tabla 3. No se detectó ninguna diferencia estadísticamente significativa ni para los genotipos ni para los alelos al comparar ambos grupos. Los datos genéticos de los polimorfismos estudiados, así como la comparación entre las frecuencias alélicas para ambos SNP aparecen en la tabla 4. La comparación de la FA se realizó entre una población del norte de México,18 3 poblaciones registradas en HapMap19 y nuestro grupo de FSE que representa a los mestizos mexicanos. Para rs17580 el alelo menor se encontró con una FA de 0,05 (5%) en la población caucásica, pero no se detectó en las poblaciones asiáticas o yorubas. Por el contrario, cuando se comparó la población mexicana estudiada por Sánchez-Domínguez18 con nuestro grupo de control se hallaron distintas FA para el alelo T (0,015 vs. 0,037). El rs28929474 estaba presente solo en la población caucásica (FA=0,017, 1,7%) de entre todas las poblaciones estudiadas en HapMap. El alelo menor no se encontró en la población del norte de México previamente registrada, mientras que en nuestro grupo de control, este alelo alcanzó una FA de tan solo 0,002 (0,02%).

Tabla 3.

Frecuencias genotípicas y alélicas para rs28929474 (PiZ) y rs17580 (PiS) en pacientes con EPOC y fumadores sin EPOC (FSE)

SNP  EPOC (n=279)FSE (n=279)OR  IC 95% 
  FG (%)  FG (%)       
rs28929474
Genotipo
GG  273  0,978 (97,85)  278  0,99 (99,64)  0,122*  0,16  (0,00-1,37) 
GA  0,021 (2,15)  0,003 (0,35)    0,11  (0,73-282,03) 
AA       
Alelo    FA (%)    FA (%)       
552  0,989 (98,94)  557  0,998 (99,82)  0,123*  0,17  (0,00-1,37) 
0,010 (1,06)  0,002 (0,20)    6,05  (0,73-278,97) 
rs17580
Genotipo
AA  251  0,899 (89,97)  258  0,924 (92,47)  0,369  0,73  (0,38-1,37) 
AT  28  0,100 (10,03)  21  0,075 (7,52)    1,37  (0,73-2,61) 
TT       
Alelo    FA (%)    FA (%)       
530  0,949 (94,98)  537  0,962 (96,24)  0,381  0,74  (0,39-1,37) 
28  0,050 (5,02)  21  0,037 (3,73)    1,35  (0,73-2,54) 

Las frecuencias genotípicas y alélicas se muestran como datos absolutos y porcentuales. Los genotipos GG y AA corresponden a la variante PiM. GA y AA son genotipos que codifican PiZ. AT y TT codifican la variante PiS.

IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

*

Valor p con corrección de Yates y prueba de Fisher.

Tabla 4.

Comparación de frecuencia del alelo menor entre poblaciones registradas en HapMap, una población del norte de México y nuestro grupo de control

Variante  SNP  AleloFqAM
    Cambio  Ancestral  Menor  CEU  ASIA  YRI  Norte Méxicoa  Mestizos mexicanosb 
PiZ  rs28929474  A/G  0,017  NR  NR  0,002 
PiS  rs17580  A/T  0,05  0,015  0,037 

CEU: caucásico; FqAM: frecuencia del alelo menor; NR: sin registrar; YRI: yoruba nigeriano.

a

Estado de Nuevo León, norte de México18.

b

Población mexicana mestiza empleada como controles en el estudio actual.

En negrita se muestran los datos de los FSE.

El equilibrio de HW y la formación del haplotipo se establecieron con Haploview 4.2; y se observó que tanto rs17580 como rs28949474 estaban en equilibrio de HW (p=0,7277 y 1,0 respectivamente). En cuanto a haplotipos no encontramos ninguna estructura de haplotipo relacionada entre casos y controles (r2<0,80).

El análisis de asociación genética mostró diferencias estadísticamente significativas entre los estadios GOLD i y iv en pacientes con EPOC para ambos genotipos heterocigotos. Sin embargo, los intervalos de confianza eran amplios e incluían el valor nulo (1,0), específicamente para rs28929474 (PiZ), y la frecuencia heterocigótica era demasiado baja en ambos grupos de estudio (tabla 5). No se hallaron diferencias estadísticamente significativas al comparar los estadios ii y iii (no se muestran datos).

Tabla 5.

Frecuencias genotípicas de EPOC en pacientes con enfermedad en estadio GOLD I o IV y fumadores de control sin EPOC (FSE)

SNP  FG (%)  FG (%)  OR  IC 95% 
rs28929474  GOLD I (n=30)  FSE (n=279)       
GG  28  0,933 (93,33)  278  0,996 (99,64)  0,0257  0,05  0,00-1,02 
GA  0,066 (6,66)  0,003 (0,35)    19,86  0,98-1175,35 
AA       
rs17580  GOLD IV (n=30)FSE (n=279)     
AA      258  0,924 (94,47)  0,0342  0,33  0,11-1,09 
AT  0,200 (20,00)  21  0,075 (7,53)    3,07  0,92-8,86 
TT       

Nomenclatura de SNP: rs28929474 corresponde a la variante PiZ sérica y rs17580 a PiS. Los genotipos GG y AA corresponden a la variante PiM. GA y AA son gentotipos que codifican PiZ. AT y TT codifican la variante PiS.

Variantes de SERPINA1 y función pulmonar

La población de estudio (EPOC y FSE) se dividió en función de los genotipos detectados, dando como resultado sujetos con el genotipo común y sujetos con el genotipo de riesgo para cada SNP. Se empleó la prueba de Kruskal-Wallis para comparar los valores de función pulmonar. Al comparar la mediana FEV1/FVC el genotipo heterocigoto para rs17580 (PiS) mostró un valor p de 0,037 (fig. 1). El diagrama de cajas, que indica la mediana para cada grupo y sus respectivos límites, muestra que los sujetos con el genotipo heterocigoto AT presentaban un cociente FEV1/FVC menor que los sujetos con el genotipo homocigoto AA, que corresponde a la variante PiM sérica. Además, la regresión logística bivariada reveló una asociación significativa entre el valor FEV1/FVC y el genotipo AA para rs17580 (OR=0,982, coeficiente=–0,019: IC 95%=0,966-0,997). Estos resultados sugieren que los genotipos (que no sean AA) son factores de riesgo, ya que el genotipo AA codifica la proteína normal. No encontramos relación alguna con otras medidas de función pulmonar.

Figura 1.

Mediana FEV1/FVC (%) según los genotipos obtenidos para rs17580 (PiS) en la población de estudio.

Generado con SPSS 15.0 para Windows mediante la prueba de Kruskal-Wallis.

(0.06MB).
Discusión

La aparición de EPOC suele ser variable en un contexto de deficiencia de A1AT. Los factores específicos del sujeto, como modificaciones genéticas, probablemente interactúan con factores ambientales y contribuyen al cuadro clínico individual. Nuestro estudio ha sido el primero en evaluar la frecuencia de los 2 principales alelos de riesgo para la deficiencia de A1AT (SERPINA1), PiS (rs17580) y PiZ (rs28929474) en una población mestiza latinoamericana con aportación genética amerindia y caucásica. Estudiamos a 558 fumadores agrupados según su estado de salud como pacientes con EPOC y pacientes sin la enfermedad. Nuestros hallazgos indicaron que la frecuencia de los genotipos de riesgo (homocigotos TT y AA) fue inexistente, mientras que el genotipo heterocigoto PiS (rs17580 AT) se detectó con una frecuencia de hasta el 10% en pacientes con EPOC y el 7,52% en fumadores sin la enfermedad. Por su parte, el genotipo heterocigoto PiZ (rs28929474 GA) se halló en el 2,15% de los pacientes, pero solo en el 0,35% de los controles. Las diferencias en cuanto a la frecuencia de los genotipos de riesgo se debe casi con total seguridad al origen ancestral de cada variable genética.

El tabaquismo es la principal causa de más del 90% de casos de EPOC. Sin embargo, se ha calculado que solo el 10-20% de los fumadores desarrollan la enfermedad, lo que podría deberse a factores genéticos o ambientales que modulan el efecto tóxico de los cigarrillos20. El estudio PLATINO mostró que la prevalencia de EPOC en América Latina varía desde el 5,6% en mujeres mexicanas al 27,2% en varones uruguayos, habiéndose registrado la prevalencia más baja de la enfermedad en México. Una hipótesis atribuye esta diferencia a la altitud sobre el nivel del mar21,22. Sin embargo, la población de Ciudad de México se distingue de la de otras ciudades principalmente por su composición étnica, lo que sugiere que los factores genéticos podrían estar implicados en la baja prevalencia de EPOC observada entre los mexicanos. En este sentido, la deficiencia de A1AT es el factor genético más claramente asociado a la EPOC y aumenta el riesgo de desarrollar enfisema pulmonar en fumadores, especialmente a temprana edad20. Las pautas de la Organización Mundial de la Salud y las sociedades científicas ATS/ERS han indicado explícitamente que es preciso cuantificar la concentración sérica de A1AT en todos los pacientes con EPOC como parte del proceso diagnóstico convencional. También es importante indicar cuándo y cómo se deben realizar otras pruebas diagnósticas de laboratorio, como los análisis de fenotipo o genotipo23. No obstante, para cuantificar la A1AT sérica no puede haber procesos inflamatorios transitorios, ya que podrían alterar las concentraciones.

Se calcula que la deficiencia de A1AT afecta a 100.000 sujetos en Estados Unidos y se han registrado tasas similares en Europa24. Hay al menos 116 millones de portadores (PiMS y PiMZ) y 3,4 millones de sujetos con una combinación de alelos deficientes (PiSS, PiSZ, PiZZ). Asimismo, se ha descrito que la deficiencia de A1AT afecta a sujetos de todos los subgrupos raciales del mundo25. Sin embargo, hay pocos datos en cuanto a la frecuencia de estos alelos deficientes en población mestiza mexicana. Por motivos históricos esta población contiene un gran componente genético caucásico, principalmente español26. En este sentido, el uso de clasificaciones raciales o étnicas en medicina ha sido objeto de múltiples estudios27. En la actualidad, las mediciones de la función pulmonar son una de las pocas aplicaciones clínicas en las que se tiene en cuenta la definición de raza (etnicidad) para determinar los parámetros de referencia del estado de salud. Los modelos de predicción de la función pulmonar a partir de la ascendencia han demostrado ajustar mejor los datos que los modelos convencionales28.

Los estudios de mapeo genómico han sugerido que el alelo PiZ surgió en el norte de Europa29,30 y se considera que esta variante existe desde hace 107 a 135 generaciones. El alelo PiS ha existido desde hace 279 a 470 generaciones, y se cree que se originó en la región europea, por su gran incidencia en la península ibérica30,31.

Los bajos niveles de función pulmonar entre los homocigotos PiZ están bien documentados. Sin embargo, el papel de los denominados genotipos de deficiencia intermedia (PiMZ y PiMS) no se ha estudiado con detenimiento. En nuestro estudio encontramos un valor FEV1/FVC (%) menor entre los portadores heterocigotos AT para rs17580 (PiS) que en los sujetos homocigotos AA. Otros estudios han encontrado un efecto similar para el genotipo PiZ. Primero en 200131, y después en 200232, Morten Dahl et al. estudiaron el efecto de los genotipos de deficiencia intermedia en la función pulmonar en una población danesa. Al realizar mediciones espirométricas (FEV1 y FVC) y genotipar los alelos de SERPINA1, estos autores hallaron que los heterocigotos PiSZ presentaban menores cocientes FEV1/FVC que los sujetos sin el genotipo de riesgo (PiMM). Aunque los homocigotos PiZ tenían menores porcentajes de FEV1 y cocientes FEV1/FVC que el resto de genotipos (MS y MZ), la estratificación de los resultados según el nivel de tabaquismo mostró que el deterioro de la función pulmonar en SZ y ZZ vs. MM solo era estadísticamente significativa entre fumadores y exfumadores. Es más, se observó que los sujetos MZ presentaban menor función pulmonar que los pacientes MM, lo que sugiere que el genotipo heterocigoto MZ (rs28929474 GA) solo actúa en ciertos contextos que todavía es necesario establecer. Estos estudios muestran que el genotipo MZ, al compararlo con el genotipo MM, se asocia a un descenso de la función pulmonar en sujetos con EPOC. Además, los genotipos SZ y ZZ se asocian a una obstrucción de las vías respiratorias y a un descenso de la función pulmonar, en especial en los fumadores31.

Es importante que se realice un estudio apropiado de los subgrupos poblacionales para identificar los factores destacados relativos a la prevención y el tratamiento a tiempo de las enfermedades pulmonares asociadas a una deficiencia total o parcial de A1AT, en especial en la EPOC.

Conclusiones

Los alelos con riesgo de deficiencia de A1AT que causan EPOC son poco frecuentes entre la población mestiza mexicana. Aunque en nuestra población de estudio no tienen relación directa con la predisposición a la enfermedad, estos alelos de riesgo se asocian a peores niveles de función pulmonar. Es importante describir con qué frecuencia aparecen estas variantes genéticas de riesgo en otras poblaciones latinoamericanas.

Financiación

El presente estudio ha sido financiado parcialmente por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) de México, clave FOSIS S0008-87380.

Autoría

Diseño del estudio y ejecución técnica a cargo de GPR, LOJV, RFV; análisis estadístico y redacción del original a cargo de GPR, LOJV, ARV, AC, RHS, FFT, JMRH, RFV.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que manifestar.

Bibliografía
[1]
GOLD 2009. Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease [consultado 2 Jun 2011]. Disponible en: www.goldcopd.com.
[2]
D.A. Bergin, E.P. Reeves, P. Meleady, M. Henry, O.J. McElvaney, T.P. Carroll, et al.
α-1 Antitrypsin regulates human neutrophil chemotaxis induced by soluble immune complexes and IL-8.
J Clin Invest, 120 (2010), pp. 4236-4250
[3]
I.M. Nita, D. Serapinas, S.M. Janciauskiene.
Alpha 1-antitrypsin regulates CD14 expression and soluble CD14 levels in human monocytes in vitro.
Int J Biochem Cell Biol, 39 (2007), pp. 1165-1176
[4]
D. Subramaniyam, R. Virtala, K. Pawlowski, I.G. Clausen, S. Warkentin, T. Stevens, et al.
TNF-alpha-induced self expression in human lung endothelial cells is inhibited by native and oxidized alpha1-antitrypsin.
Int J Biochem Cell Biol, 40 (2008), pp. 258-271
[5]
S. Janciauskiene, S. Larsson, P. Larsson, R. Virtala, L. Jansson, T. Stevens.
Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alpha1-antitrypsin.
Biochem Biophys Res Commun, 321 (2004), pp. 592-600
[6]
E.W. Russi.
Alpha-1 antitrypsin: Now available, but do we need it.
Swiss Med Wkly, 138 (2008), pp. 191-196
[7]
M.K. Fagerhol, C.B. Laurell.
The polymorphism of prealbumins and alpha-1 antitrypsin in human sera.
Clin Chim Acta, 16 (1967), pp. 199-203
[8]
American Thoracic Society; European Respiratory Society.
American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency.
Am J Respir Crit Care Med, 168 (2003), pp. 818-900
[9]
B. Lara.
COPD and alpha-1-antitrypsin deficiency.
Arch Bronconeumol, 46 (2010), pp. 2-8
[10]
M. Dahl, C.P. Hersh, N.P. Ly, C.S. Berkey, E.K. Silverman, B.G. Nordestgaard.
The protease inhibitor PI*S allele and COPD: A meta-analysis.
Eur Respir J, 26 (2005), pp. 67-76
[11]
C.L. Bartels, A.L. Marchetti, E.W. Highsmith, G.J. Tsongalis.
Real time PCR detection of the PI*Z and PI*S mutations associated with alpha-1 antitrypsin deficiency.
Am J Transl Res, 1 (2009), pp. 406-411
[12]
P. Yang, Z. Sun, M.J. Krowka, M.C. Aubry, W.R. Bamlet, J.A. Wampfler, et al.
Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk.
Arch Intern Med, 168 (2008), pp. 1097-1103
[13]
O. Senn, E.W. Russi, M. Imboden, N.M. Probst-Hensch.
Alpha1-antitrypsin deficiency and lung disease: Risk modification by occupational and environmental inhalants.
Eur Respir J, 26 (2005), pp. 909-917
[14]
R. Falfán-Valencia, I. Silva-Zolezzi, G. Pérez-Rubio, A. Camarena, F. Morales-Mandujano, M. Montaño, et al.
Bases genéticas y moleculares de alfa-1 antitripsina (SERPINA1) y su papel en la EPOC.
Rev Inst Nal Enf Resp Mex, 22 (2009), pp. 124-136
[15]
R. Pérez-Padilla, G. Valdivia, A. Muiño, M.V. López, M.N. Márquez, M. Montes de Oca, et al.
Spirometric reference values in 5 large Latin American cities for subjects aged 40 years or over.
Arch Bronconeumol, 42 (2006), pp. 317-325
[16]
A.G. Dean, J.A. Dean, D. Coulombier, K.A. Brendel, D.C. Smith, A.H. Burton, et al.
Epi info version 6: A word-processing, Database, and Statistics Program for Public Health on IBM-Compatible Microcomputers. Centers for Disease and Control and Prevention,.
Georgia, U.S.A., (1995),
[17]
J.C. Barrett, B. Fry, J. Maller, M.J. Daly.
Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps.
Bioinformatics, 21 (2005), pp. 263-265
[18]
C.N. Sánchez-Domínguez, J.A. Buenfil-Lozano, C.A. Molina-Guajardo, O.D. Borjas Almaguer, A. Castillo-Lartigue, A. Bustamante-Sáenz, et al.
Frequency of S and Z alleles for alpha-1-antitrypsin and tumor necrosis factor alpha -308 promoter polymorphism in northeastern Mexico.
Allergy Asthma Proc, 29 (2008), pp. 406-410
[19]
International HapMap Project [consultado 29 Jun 2011]. Disponible en: http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/index.html
[20]
C. De la Roza, B. Lara, S. Vilà, M. Miravitlles.
Déficit de alfa1-antitrypsina: situación en España y desarrollo de un programa de detección de casos.
Arch Bronconeumol, 42 (2006), pp. 290-298
[21]
A.M. Menezes, R. Perez-Padilla, J.R. Jardim, A. Muiño, M.V. Lopez, G. Valdivia, PLATINO team., et al.
Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study.
Lancet, 366 (2005), pp. 1875-1881
[22]
A.M. Menezes, R. Perez-Padilla, P.C. Hallal, J.R. Jardim, A. Muiño, M.V. Lopez, PLATINO Team., et al.
Worldwide burden of COPD in high- and low-income countries. Part II. Burden of chronic obstructive lung disease in Latin America: the PLATINO study.
Int J Tuberc Lung Dis, 12 (2008), pp. 709-712
[23]
R. Vidal, I. Blanco, F. Casas, R. Jardí, M. Miravitlles, Committee on the National Registry of Individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency..
Diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1-antitripsina.
Arch Bronconeumol, 42 (2006), pp. 645-659
[24]
D.C. Hutchison.
Alpha 1-antitrypsin deficiency in Europe: Geographical distribution of Pi types S and Z.
Respir Med, 92 (1998), pp. 367-377
[25]
F.J. De Serres.
Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1 antitrypsin deficiency: Summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys.
Chest, 122 (2002), pp. 1818-1829
[26]
J.M. Galanter, J.C. Fernandez-Lopez, C.R. Gignoux, J. Barnholtz-Sloan, C. Fernandez-Rozadilla, M. Via, et al.
Development of a panel of genome-wide ancestry informative markers to study admixture throughout the Americas.
PLoS Genet, 8 (2012), pp. e1002554
[27]
E.G. Burchard, E. Ziv, N. Coyle, S.L. Gomez, H. Tang, A.J. Karter, et al.
The importance of race and ethnic background in biomedical research and clinical practice.
N Engl J Med, 348 (2003), pp. 1170-1175
[28]
R. Kumar, M.A. Seibold, M.C. Aldrich, L.K. Williams, A.P. Reiner, L. Colangelo, et al.
Genetic ancestry in lung-function predictions.
N Engl J Med, 363 (2010), pp. 321-330
[29]
D.W. Cox, S.L. Woo, T. Mansfield.
DNA restriction fragments associated with alpha 1-antitrypsin indicate a single origin for deficiency allele PI Z.
Nature, 316 (1985), pp. 79-81
[30]
S. Seixas, O. Garcia, M.J. Trovoada, M.T. Santos, A. Amorim, J. Rocha.
Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: Insights into the natural history of the alpha1-antitrypsin polymorphism.
Hum Genet, 108 (2001), pp. 20-30
[31]
M. Dahl, B.G. Nordestgaard, P. Lange, J. Vestbo, A. Tybjaerg-Hansen.
Molecular diagnosis of intermediate and severe alpha(1)-antitrypsin deficiency: MZ individuals with chronic obstructive pulmonary disease may have lower lung function than MM individuals.
Clin Chem, 47 (2001), pp. 56-62
[32]
M. Dahl, A. Tybjaerg-Hansen, P. Lange, J. Vestbo, B.G. Nordestgaard.
Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha1 antitrypsin MZ heterozygotes: A longitudinal study of the general population.
Ann Intern Med, 136 (2002), pp. 270-279
Copyright © 2014. SEPAR
Archivos de Bronconeumología
Article options
Tools

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?