La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) define la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como una afección evitable y tratable con efectos extrapulmonares que aumentan su gravedad. El componente pulmonar se caracteriza por limitación al flujo de aire (no es completamente reversible). La obstrucción respiratoria suele ser progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala en el pulmón causada por partículas o gases tóxicos. La EPOC es una enfermedad con varios componentes genéticos, entre los cuales el mejor documentado hasta el momento es la deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1AT)1.

La A1AT es una proteína que se sintetiza principalmente en el hígado y se segrega al torrente sanguíneo, aunque también la sintetizan en menor medida los macrófagos alveolares. La A1AT es un importante inhibidor de proteasas, con concentraciones plasmáticas de 120-220mg/dl. Además es la enzima responsable de mantener el equilibrio proteasa-antiproteasa en el pulmón2. De acuerdo con estudios recientes la A1AT tiene actividad antiinflamatoria3, inhibe la expresión genética del TNF4, así como la migración de monocitos y neutrófilos humanos activados in vitro con lipopolisacárido5.

El gen SERPINA1, que codifica la A1AT, se localiza en la banda q32.1 del cromosoma 14. Se transmite de forma codominante autosómica y se caracteriza por un gran número de variantes polimórficas6,7. El grupo de variantes de A1AT se denomina sistema inhibidor de proteasas (sistema Pi). La mayoría de estas variantes carecen de relevancia clínica y solo 30 tienen impacto patológico conocido8. La variante más habitual es PiM, que se considera un «fenotipo normal», puesto que el 90% de los sujetos sanos presentan el genotipo homocigoto (PiMM). Las variantes PiZ (rs28929474) y PiS (rs17580) dan cuenta del 90% de los casos de deficiencia de A1AT. Si se combinan, de estas variantes surgen los fenotipos PiSS, PiSZ y PiZZ. Los 2 últimos se consideran variantes de deficiencia grave y se asocian a concentraciones séricas bajas de proteína y a un alto riesgo de desarrollar EPOC a edad temprana9,10. La variante Z surge de una transición de G por A en el nucleótido 11,940 en el exón 5 del gen SERPINA1, lo que supone la sustitución del ácido glutámico por lisina en la posición 366 de la A1AT y genera una proteína con una función antiproteolítica anómala10,11. La variante S procede de una mutación de A por T en el nucleótido 9,628 en el exón 3, que conlleva la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 288 de la proteína11–13.

El genotipado de las variantes de SERPINA1 clínicamente relevantes no solo servirá para identificar a los sujetos con deficiencia grave de A1AT, sino que permitirá detectar casos con deficiencia intermedia. Este último tipo de deficiencia se ha relacionado también con un deterioro de la función pulmonar14.

En el presente estudio analizamos la frecuencia de los polimorfismos genéticos PiZ (rs28929474) y PiS (rs17580) asociados a la deficiencia de A1AT y su relación con los valores de función pulmonar en una población mestiza mexicana.

Las características de ambos grupos de estudio se resumen brevemente en la tabla 2. Se halló una diferencia estadísticamente significativa al comparar la edad de los fumadores con EPOC con la edad de los fumadores sin EPOC (p<0,05). La representación de género fue homogénea entre los grupos. Al comparar los hábitos de tabaquismo entre los pacientes con EPOC y los FSE, se vio que los pacientes fumaban más cigarrillos y tenían una peor función pulmonar que el grupo de control.

Variantes de SERPINA1 y función pulmonar

La población de estudio (EPOC y FSE) se dividió en función de los genotipos detectados, dando como resultado sujetos con el genotipo común y sujetos con el genotipo de riesgo para cada SNP. Se empleó la prueba de Kruskal-Wallis para comparar los valores de función pulmonar. Al comparar la mediana FEV1/FVC el genotipo heterocigoto para rs17580 (PiS) mostró un valor p de 0,037 (fig. 1). El diagrama de cajas, que indica la mediana para cada grupo y sus respectivos límites, muestra que los sujetos con el genotipo heterocigoto AT presentaban un cociente FEV1/FVC menor que los sujetos con el genotipo homocigoto AA, que corresponde a la variante PiM sérica. Además, la regresión logística bivariada reveló una asociación significativa entre el valor FEV1/FVC y el genotipo AA para rs17580 (OR=0,982, coeficiente=–0,019: IC 95%=0,966-0,997). Estos resultados sugieren que los genotipos (que no sean AA) son factores de riesgo, ya que el genotipo AA codifica la proteína normal. No encontramos relación alguna con otras medidas de función pulmonar.

Figura 1.

Mediana FEV1/FVC (%) según los genotipos obtenidos para rs17580 (PiS) en la población de estudio.

Generado con SPSS 15.0 para Windows mediante la prueba de Kruskal-Wallis.

(0.06MB).

La aparición de EPOC suele ser variable en un contexto de deficiencia de A1AT. Los factores específicos del sujeto, como modificaciones genéticas, probablemente interactúan con factores ambientales y contribuyen al cuadro clínico individual. Nuestro estudio ha sido el primero en evaluar la frecuencia de los 2 principales alelos de riesgo para la deficiencia de A1AT (SERPINA1), PiS (rs17580) y PiZ (rs28929474) en una población mestiza latinoamericana con aportación genética amerindia y caucásica. Estudiamos a 558 fumadores agrupados según su estado de salud como pacientes con EPOC y pacientes sin la enfermedad. Nuestros hallazgos indicaron que la frecuencia de los genotipos de riesgo (homocigotos TT y AA) fue inexistente, mientras que el genotipo heterocigoto PiS (rs17580 AT) se detectó con una frecuencia de hasta el 10% en pacientes con EPOC y el 7,52% en fumadores sin la enfermedad. Por su parte, el genotipo heterocigoto PiZ (rs28929474 GA) se halló en el 2,15% de los pacientes, pero solo en el 0,35% de los controles. Las diferencias en cuanto a la frecuencia de los genotipos de riesgo se debe casi con total seguridad al origen ancestral de cada variable genética.

El tabaquismo es la principal causa de más del 90% de casos de EPOC. Sin embargo, se ha calculado que solo el 10-20% de los fumadores desarrollan la enfermedad, lo que podría deberse a factores genéticos o ambientales que modulan el efecto tóxico de los cigarrillos20. El estudio PLATINO mostró que la prevalencia de EPOC en América Latina varía desde el 5,6% en mujeres mexicanas al 27,2% en varones uruguayos, habiéndose registrado la prevalencia más baja de la enfermedad en México. Una hipótesis atribuye esta diferencia a la altitud sobre el nivel del mar21,22. Sin embargo, la población de Ciudad de México se distingue de la de otras ciudades principalmente por su composición étnica, lo que sugiere que los factores genéticos podrían estar implicados en la baja prevalencia de EPOC observada entre los mexicanos. En este sentido, la deficiencia de A1AT es el factor genético más claramente asociado a la EPOC y aumenta el riesgo de desarrollar enfisema pulmonar en fumadores, especialmente a temprana edad20. Las pautas de la Organización Mundial de la Salud y las sociedades científicas ATS/ERS han indicado explícitamente que es preciso cuantificar la concentración sérica de A1AT en todos los pacientes con EPOC como parte del proceso diagnóstico convencional. También es importante indicar cuándo y cómo se deben realizar otras pruebas diagnósticas de laboratorio, como los análisis de fenotipo o genotipo23. No obstante, para cuantificar la A1AT sérica no puede haber procesos inflamatorios transitorios, ya que podrían alterar las concentraciones.

Se calcula que la deficiencia de A1AT afecta a 100.000 sujetos en Estados Unidos y se han registrado tasas similares en Europa24. Hay al menos 116 millones de portadores (PiMS y PiMZ) y 3,4 millones de sujetos con una combinación de alelos deficientes (PiSS, PiSZ, PiZZ). Asimismo, se ha descrito que la deficiencia de A1AT afecta a sujetos de todos los subgrupos raciales del mundo25. Sin embargo, hay pocos datos en cuanto a la frecuencia de estos alelos deficientes en población mestiza mexicana. Por motivos históricos esta población contiene un gran componente genético caucásico, principalmente español26. En este sentido, el uso de clasificaciones raciales o étnicas en medicina ha sido objeto de múltiples estudios27. En la actualidad, las mediciones de la función pulmonar son una de las pocas aplicaciones clínicas en las que se tiene en cuenta la definición de raza (etnicidad) para determinar los parámetros de referencia del estado de salud. Los modelos de predicción de la función pulmonar a partir de la ascendencia han demostrado ajustar mejor los datos que los modelos convencionales28.

Los estudios de mapeo genómico han sugerido que el alelo PiZ surgió en el norte de Europa29,30 y se considera que esta variante existe desde hace 107 a 135 generaciones. El alelo PiS ha existido desde hace 279 a 470 generaciones, y se cree que se originó en la región europea, por su gran incidencia en la península ibérica30,31.

Los bajos niveles de función pulmonar entre los homocigotos PiZ están bien documentados. Sin embargo, el papel de los denominados genotipos de deficiencia intermedia (PiMZ y PiMS) no se ha estudiado con detenimiento. En nuestro estudio encontramos un valor FEV1/FVC (%) menor entre los portadores heterocigotos AT para rs17580 (PiS) que en los sujetos homocigotos AA. Otros estudios han encontrado un efecto similar para el genotipo PiZ. Primero en 200131, y después en 200232, Morten Dahl et al. estudiaron el efecto de los genotipos de deficiencia intermedia en la función pulmonar en una población danesa. Al realizar mediciones espirométricas (FEV1 y FVC) y genotipar los alelos de SERPINA1, estos autores hallaron que los heterocigotos PiSZ presentaban menores cocientes FEV1/FVC que los sujetos sin el genotipo de riesgo (PiMM). Aunque los homocigotos PiZ tenían menores porcentajes de FEV1 y cocientes FEV1/FVC que el resto de genotipos (MS y MZ), la estratificación de los resultados según el nivel de tabaquismo mostró que el deterioro de la función pulmonar en SZ y ZZ vs. MM solo era estadísticamente significativa entre fumadores y exfumadores. Es más, se observó que los sujetos MZ presentaban menor función pulmonar que los pacientes MM, lo que sugiere que el genotipo heterocigoto MZ (rs28929474 GA) solo actúa en ciertos contextos que todavía es necesario establecer. Estos estudios muestran que el genotipo MZ, al compararlo con el genotipo MM, se asocia a un descenso de la función pulmonar en sujetos con EPOC. Además, los genotipos SZ y ZZ se asocian a una obstrucción de las vías respiratorias y a un descenso de la función pulmonar, en especial en los fumadores31.

Es importante que se realice un estudio apropiado de los subgrupos poblacionales para identificar los factores destacados relativos a la prevención y el tratamiento a tiempo de las enfermedades pulmonares asociadas a una deficiencia total o parcial de A1AT, en especial en la EPOC.

Los alelos con riesgo de deficiencia de A1AT que causan EPOC son poco frecuentes entre la población mestiza mexicana. Aunque en nuestra población de estudio no tienen relación directa con la predisposición a la enfermedad, estos alelos de riesgo se asocian a peores niveles de función pulmonar. Es importante describir con qué frecuencia aparecen estas variantes genéticas de riesgo en otras poblaciones latinoamericanas.

El presente estudio ha sido financiado parcialmente por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) de México, clave FOSIS S0008-87380.

Diseño del estudio y ejecución técnica a cargo de GPR, LOJV, RFV; análisis estadístico y redacción del original a cargo de GPR, LOJV, ARV, AC, RHS, FFT, JMRH, RFV.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que manifestar.