La fibrosis quística (FQ) es un ejemplo clásico de enfermedad genética con un patrón hereditario autosómico recesivo y múltiples alelos conocidos. Es producida por una disfunción del regulador de conductancia transmembrana de FQ (CFTR), como consecuencia de mutaciones del gen CFTR. No todas las mutaciones están asociadas a la expresión de la enfermedad. La mutación S1455X es una mutación muy poco frecuente del CFTR (prevalencia de 0,22% en la población de nuestra clínica). Se ha descrito que los individuos portadores de esta mutación, de haberlos, tienen síntomas tan solo leves. Describimos a 2 hermanos gemelos, portadores de la mutación S1455X, que han manifestado una colonización de las vías aéreas altas por Pseudomonas aeruginosa, una observación que no se había presentado con anterioridad1–4.

Los pacientes A y B son hermanos gemelos monocigotos y tienen actualmente 2 años de edad. Tras el parto el paciente A fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos neonatales durante 7 días a causa de una dificultad respiratoria leve. El examen de detección sistemática neonatal mediante tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) dio un resultado próximo al límite superior de la normalidad (65 mcg/l; valor normal <77 mcg/l). A la edad de 7 meses al paciente A se le diagnosticó una bronquitis y se le administró tratamiento inhalatorio con albuterol y fluticasona. A la edad de 13 meses fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) con letargia debida a una deshidratación hiponatrémica grave y alcalosis metabólica hipoclorémica e hipopotasémica. En ese momento se estableció el diagnóstico de FQ (concentraciones de cloruro en sudor de 101,6 mEq/l y 105,8 mEq/l; mutaciones: F508del y S1455X). El paciente presenta una suficiencia pancreática y tiene un crecimiento normal (peso: percentiles 75-90; altura: percentil 90). En cultivos de muestras faríngeas seriadas obtenidas con escobillón se ha aislado Pseudomonas aeruginosa.

El paciente B fue diagnosticado a la edad de 13 meses tras el diagnóstico de FQ en su hermano (concentraciones de cloruro en sudor: 80,7 mEq/l y 81,7 mEq/l, mutaciones: F508del, S1455X). El paciente muestra una suficiencia pancreática y crece bien (peso: percentil 50; altura: percentil 75). En los cultivos de muestras faríngeas obtenidas con escobillón se ha aislado repetidamente Pseudomonas aeruginosa.

Los 2 hermanos presentados aquí ilustran el concepto de que la mutación S1455X del gen CFTR en combinación con la mutación F508del puede asociarse a una colonización temprana de las vías aéreas superiores por Pseudomonas aeruginosa, observación esta que no se ha descrito anteriormente en la literatura. En casos descritos con anterioridad de mutación S1455X del gen CFTR la prueba de sudor había sido anormal, pero no se habían detectado anomalías en el sistema respiratorio1,2. Tan solo se ha descrito el caso de un niño con una enfermedad pulmonar leve por infección por Haemophilus influenzae e hiponatremia persistente durante una ola de calor3.

La mutación S1455X es una mutación de falta de sentido, que da lugar a una interrupción transcripcional pretérmino del gen CFTR. Más concretamente, el codón correspondiente a la serina en el residuo aminoácido 1455 es sustituido por un codón de detención, y de ahí la designación de S1455X1. En la descripción inicial de Mickle et al. la mutación S1455X se asoció únicamente a una elevación de la concentración de cloruro en el sudor1. Los experimentos in vitro predijeron la preservación de la función del CFTR en las células pulmonares y pancreáticas1. Posteriormente, Moyer et al. sugirieron que el defecto en la función del canal del cloro del CFTR-S1455X se debe a una polarización errónea del canal hacia la membrana lateral en vez de la apical4.

Los casos descritos anteriormente en la literatura que eran heterocigotos, compuestos para las mutaciones F508del y S1455X, presentaron un fenotipo leve, en el sentido de que el S1455X se asociaba a síntomas leves y a un pronóstico favorable, a pesar de que se acompaña de una mutación grave como la F508del2,3. Aunque nuestros pacientes pediátricos son portadores del mismo genotipo, parecen tener una forma de presentación clínica más grave que la predicha por estudios anteriores, y ello nos lleva a especular con la posibilidad de que pueda predominar la mutación F508del. Los casos presentados reiteran el concepto de una correlación variable entre el genotipo y el fenotipo de la FQ.