Se define como fenotipo agudizador a todo paciente con EPOC que presente 2 o más agudizaciones moderadas o graves al año, definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos13. Estas exacerbaciones han de estar separadas al menos 4 semanas desde la resolución de la exacerbación previa o 6 semanas desde el inicio de la misma en los casos donde no han recibido tratamiento, para diferenciar el nuevo episodio de un fracaso terapéutico previo14.

La identificación del fenotipo agudizador se basa en la historia clínica y se ha demostrado que el diagnóstico basado en la declaración del paciente sobre su historial de agudizaciones con relevancia clínica es fiable15. El fenotipo agudizador subraya la importancia de preguntar por la historia de agudizaciones en la entrevista clínica e identifica a pacientes que pueden tener indicación de tratamiento antiinflamatorio añadido a los broncodilatadores. Las agudizaciones frecuentes pueden presentarse en cualquiera de los 3 fenotipos restantes: enfisema, bronquitis crónica o mixto EPOC-asma.

El fenotipo mixto en la EPOC se define como una obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo acompañada de síntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstrucción16,17. En otras normativas se les conoce como «pacientes con EPOC con componente asmático prominente»18 o como «asma que complica la EPOC»19.

Para el diagnóstico de fenotipo mixto, un grupo de expertos ha consensuado unos criterios que se presentan en la tabla 1. Para el diagnóstico se deben cumplir 2 criterios mayores o uno mayor y 2 menores20. Esta clasificación es restrictiva debido a la falta de evidencia concluyente entre la relación de los distintos criterios y la respuesta al tratamiento en la EPOC. Se requiren estudios prospectivos para la validación de estos criterios.

El fenotipo enfisema incluye a aquellos pacientes con EPOC con diagnóstico clínico/radiológico/funcional de enfisema que presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes. Los pacientes con fenotipo enfisema presentan una tendencia a un IMC reducido. No debe confundirse el diagnóstico de fenotipo enfisema con la presencia de enfisema, que puede estar presente en cualquiera de los fenotipos, e incluso en fumadores sin criterios de EPOC.

El fenotipo enfisema suele tener menos agudizaciones que el fenotipo bronquitis crónica, pero es posible que pacientes con enfisema sean también agudizadores, en especial aquellos con formas más graves de la enfermedad21. El enfisema grave también se asocia a un mal pronóstico al ser predictor de una mayor caída anual del FEV122.

La bronquitis crónica se definió en el Simposio Ciba el 1958 —ratificado por la OMS en 1961 y por la ATS un año después— como la presencia de tos productiva o expectoración durante más de 3 meses al año y durante más de 2 años consecutivos23. El fenotipo bronquitis crónica identifica al paciente con EPOC en el cual la bronquitis crónica es el síndrome predominante. La hipersecreción bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamación en la vía aérea y mayor riesgo de infección respiratoria24, lo que puede explicar que los pacientes con bronquitis crónica tengan una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin expectoración crónica25–27. Un número significativo de pacientes con bronquitis crónica y agudizaciones repetidas pueden tener bronquiectasias si se someten a una exploración por tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución (HRCT)28,29.

Los fenotipos mixto, enfisema y bronquitis crónica son excluyentes, y el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas predominantes y el cumplimiento de los criterios diagnósticos. El fenotipo agudizador coexiste con los 3 fenotipos anteriores formando 4 combinaciones fenotípicas con tratamiento diferenciado (fig. 1), según el algoritmo diagnóstico presentado en la figura 2:

• •

  Tipo A: EPOC no agudizadora con enfisema o bronquitis crónica.

• •

  Tipo B: EPOC mixta con asma, tenga o no agudizaciones frecuentes.

• •

  Tipo C: EPOC agudizadora con enfisema.

• •

  Tipo D: EPOC agudizadora con bronquitis crónica.

Figura 1.

Fenotipos clínicos de la EPOC.

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Figura 2.

Algoritmo diagnóstico de los fenotipos clínicos. FMEA: fenotipo mixto EPOC-asma.

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Pueden existir casos de difícil clasificación, que compartan características propias de más de un fenotipo. En este caso prestaremos atención al problema más importante para el paciente. En primer lugar, si presenta agudizaciones frecuentes debemos dirigir el tratamiento a su prevención, y en segundo lugar, si presenta signos de fenotipo mixto debemos tratar el componente inflamatorio. En pacientes con bronquitis crónica es posible descubrir lesiones de enfisema si se realiza una TC de tórax, pero la presencia de tos con expectoración seguirá siendo el síntoma principal que clasifica a estos pacientes como fenotipo bronquitis crónica.

A pesar de que los fenotipos son en general estables, puede ser que espontáneamente o por acción del tratamiento cambien en su expresión. Por ejemplo, un paciente agudizador puede dejar de sufrir agudizaciones o un paciente mixto puede negativizar su prueba broncodilatadora y reducir su inflamación eosinofílica gracias al tratamiento. En los casos en que los cambios son debidos al tratamiento es recomendable continuar con la misma pauta terapéutica.

Los índices multidimensionales guardan una relación más estrecha con el pronóstico de la EPOC que cualquier variable considerada individualmente, pero no existe aún evidencia de que el tratamiento orientado por estos índices consiga mejores resultados clínicos que el orientado por los síntomas clásicos y la función pulmonar. Además, la implementación de los índices BODE/BODEx en la práctica asistencial requiere familiarizarse con la utilización de escalas de riesgo. Esta aproximación puede requerir un periodo de adaptación, y por este motivo GesEPOC sugiere una aproximación alternativa que puede ser orientativa de la gravedad del paciente y que es más intuitiva a partir de los datos habituales recogidos en la visita clínica. La última normativa GOLD 2011, aunque con una aproximación discretamente diferente, también recomienda realizar una valoración multidimensional en la que, además del FEV1, se contemplan la frecuencia de agudizaciones, los síntomas (disnea) y la puntuación del COPD Assessment Test (CAT)7.

Las variables que se pueden utilizar para esta aproximación al nivel de gravedad son: la obstrucción al flujo aéreo medida por el FEV1(%), la disnea medida por la escala mMRC, el nivel de actividad física y las hospitalizaciones en los 2 años precedentes. De acuerdo con la guía GOLD, el punto de corte de FEV1(%)=50% se considera el umbral para considerar a un paciente grave o muy grave7. La escala mMRC de disnea nos permite una aproximación a la gravedad del paciente32. Diversos estudios han demostrado el valor pronóstico de la disnea, que en algunos trabajos incluso supera en valor predictivo de mortalidad al FEV1(%)33. La medida de la actividad física también tiene un valor pronóstico muy importante en la EPOC, tanto para exacerbaciones y caída de la función pulmonar, como hospitalizaciones y finalmente para la mortalidad34,35. Para evaluar la actividad física, las medidas autoreferidas por los pacientes son sencillas, están al alcance de todos los niveles asistenciales y han ofrecido muy buenos resultados como predictores de desenlaces de gravedad (hospitalización y muerte)34. Para la medida de la actividad física se propone el cálculo de los minutos de actividad física diaria de intensidad equivalente a más de 3,0 MET36 o minutos diarios de actividad física moderada. Respecto a las hospitalizaciones, se ha demostrado que son un factor muy importante de riesgo de mortalidad futura en pacientes con cualquier nivel de gravedad de la obstrucción al flujo aéreo37. Además, son circunstancias fáciles de recordar por los pacientes. Los puntos de corte orientativos se exponen en la figura 3. Se debe recordar que ningún parámetro por sí solo permite clasificar el nivel de gravedad de la EPOC. Si no se ha calculado el índice BODE o BODEx, el médico que atiende el paciente debe considerar todos los aspectos enumerados y clasificar de forma orientativa al paciente en uno de los niveles de gravedad GesEPOC según una valoración global de todos los factores. El cálculo del índice BODE o BODEx precisará en cualquier caso la clasificación definitiva de gravedad, y se recomienda su uso como primera opción.

Figura 3.

Estadios de gravedad de la EPOC según BODE/BODEx.

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La elección del tratamiento debe basarse en el fenotipo clínico del paciente, y la intensidad del mismo se determinará por el nivel de gravedad multidimensional, según el esquema anterior. Sin embargo, dentro de un mismo nivel de gravedad existen otros parámetros que pueden modular la intensidad del tratamiento, entre los que destacan la gravedad de los síntomas, la frecuencia e intensidad de las agudizaciones o el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud medido mediante el cuestionario CAT (COPD Assessment Test). El CAT es un cuestionario estandarizado, breve y sencillo que ha sido recientemente desarrollado para ser utilizado en la práctica clínica asistencial38,39. En la actualidad no existen umbrales de CAT que permitan recomendar una modificación en la pauta terapéutica, aunque la Guía GOLD 2011 recomienda usar 10 unidades como punto de corte de gravedad para intensificar el tratamiento. Para orientar sobre la gravedad de los pacientes y el impacto de la enfermedad se recomiendan los umbrales reconocidos en el desarrollo y validación del cuestionario (www.catestonline.org) (fig. 4)39.

Figura 4.

Estadios y criterios clínicos de gravedad de la EPOC.

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Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC se resumen en 3: reducir los síntomas crónicos de la enfermedad, disminuir la frecuencia y gravedad de las agudizaciones y mejorar el pronóstico. Se deben alcanzar tanto los beneficios a corto plazo (control de la enfermedad) como los objetivos a medio y a largo plazo (reducción del riesgo de agudizaciones, caída acelerada de función pulmonar o muerte)7,40.

Existen una serie de medidas generales a tener en cuenta en todo paciente con EPOC que comprenden el abandono del tabaco, la adecuada nutrición, la actividad física regular, la evaluación y tratamiento de las comorbilidades y la vacunación, que no van a ser abordadas en esta publicación pero que se describen con mayor detalle en la publicación completa de la guía.

El primer paso en el tratamiento de la EPOC es la broncodilatación. Los broncodilatadores de acción corta (anticolinérgicos —SAMA por su nombre en inglés, short-acting muscarinic antagonist— como el bromuro de ipratropio y β2 agonistas de acción corta —SABA por su nombre en inglés, short-acting β-agonist— como el salbutamol o la terbutalina) son fármacos eficaces en el control rápido de los síntomas. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad41.

Cuando el paciente tiene síntomas frecuentes, precisa tratamiento con broncodilatadores de corta duración de forma frecuente o sufre una limitación al ejercicio, requiere tratamiento de base regular. En este caso se debe administrar un broncodilatador de larga duración (BDLD).

Los BDLD pueden ser beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol e indacaterol —LABA por su nombre en inglés, long-acting β-agonists—) o anticolinérgicos (bromuro de tiotropio —LAMA por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonist—). Deben utilizarse como primer escalón en el tratamiento de todos los pacientes con síntomas permanentes que precisan tratamiento de forma regular, porque permiten un mayor control de los síntomas y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio, y además reducen las agudizaciones42–46. Existen diferencias entre los diversos BDLD. Los hay con una duración de acción de 12h (salmeterol y formoterol) y de 24h (tiotropio e indacaterol). El formoterol y el indacaterol tienen un rápido inicio de acción, y el tiotropio y el salmeterol inician su acción broncodilatadora de forma más lenta. Las comparaciones de LAMA frente a LABA en 2 revisiones sistemáticas47,48 no mostraron diferencias en la frecuencia de exacerbaciones entre ambos tratamientos, pero sí en el subanálisis de los pacientes con FEV1 ≤40%, donde el tiotropio fue más eficaz en la reducción de agudizaciones47. Más recientemente, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) potenciado para agudizaciones demostró que el tiotropio era más eficaz que el salmeterol en la prevención de agudizaciones en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudización el año previo49. Estos resultados corresponden a comparaciones entre tiotropio y salmeterol. No disponemos de estudios comparativos entre tiotropio e indacaterol en la prevención de agudizaciones.

En pacientes sintomáticos o con una limitación al ejercicio evidente aun tras la monoterapia broncodilatadora se debe ensayar la doble terapia broncodilatadora. La asociación de LABA y LAMA ofrece un beneficio funcional añadido con reducción de la necesidad de medicación de rescate y mejoría de los síntomas y de la calidad de vida frente a la monoterapia50,51. Por este motivo, en un segundo escalón de tratamiento, en pacientes con un nivel de gravedad II en adelante se puede asociar un BDLD de un tipo farmacológico distinto al que el paciente llevara en el primer nivel de gravedad, sea LAMA o LABA. De esta manera se consigue optimizar el efecto broncodilatador.

Distintas guías de práctica clínica5–7 reconocen la utilidad del empleo de los CI en pacientes que presentan frecuentes agudizaciones, pese a realizar un tratamiento broncodilatador óptimo, por cuanto su uso asociado a los BDLD produce una disminución significativa del número de agudizaciones y una mejoría en la calidad de vida, si bien no han mostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad62–64. Aunque la prevención de agudizaciones se ha evaluado en la mayoría de los estudios para los pacientes agudizadores graves o muy graves (grado de obstrucción III y IV, FEV1<50%), existen algunos estudios en pacientes con menor gravedad funcional (FEV1<60%) en los que también los resultados avalan el uso de estos fármacos, por lo que parece que el principal determinante del beneficio sea la presencia de agudizaciones repetidas, es decir, el fenotipo agudizador, y no el grado de obstrucción al flujo aéreo62. Por este motivo pueden ensayarse en pacientes en nivel de gravedad II que persisten con agudizaciones a pesar de un tratamiento con uno o 2 BDLD. En la EPOC los CI se deben utilizar siempre en asociación con un BDLD.

En pacientes con nivel de gravedad III y que no presentan un nivel de control de los síntomas o de las agudizaciones con 2 fármacos (sean dos BDLD o un BDLD más un CI) se puede utilizar la triple terapia LAMA + LABA + CI. Los escasos estudios existentes con triple terapia indican un mayor efecto sobre la función pulmonar y una disminución de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves60,65.

El roflumilast es un fármaco antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 4 (IPD4) y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoración crónica y además sufren agudizaciones frecuentes66,67, por lo que es un fármaco indicado para el fenotipo agudizador con bronquitis crónica. Este efecto se mantiene cuando se añade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD, sea LABA o LAMA. Además consigue un incremento significativo del FEV1 valle de entre 50 y 70ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio68,69.

Tanto el roflumilast como los CI son fármacos antiinflamatorios, aunque sus modos de acción son diferentes. Los resultados obtenidos en ensayos clínicos con la administración concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociación es segura y que roflumilast mantiene su eficacia clínica67. Puede ser útil cuando se considere asociar ambas acciones antiinflamatorias en pacientes con alto riesgo de agudizaciones, siempre asociados con un BDLD. No se recomienda la utilización de roflumilast con teofilinas.

En 2 revisiones sistemáticas se demostró una reducción de las exacerbaciones con el tratamiento mucolítico frente a placebo en el paciente con EPOC70,71. Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los estudios incluidos tenían un escaso tamaño muestral y eran heterogéneos. Sin embargo, los mismos resultados se confirmaron en un ensayo clínico de mayor envergadura en el que el uso de carbocisteína a largo plazo, comparado con placebo, reducía el número de exacerbaciones, retrasaba el empeoramiento de los síntomas y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con EPOC72. Los efectos de la N-acetilcisteína (NAC) a largo plazo en pacientes con EPOC se han evaluado en un ensayo clínico, en el que se demostró una disminución del número de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante73; no obstante, la evidencia es insuficiente para poder generar una recomendación sobre los efectos de la NAC en los pacientes con EPOC que no están tratados con CI.

La carbocisteína se puede emplear como tratamiento de segunda línea en pacientes con niveles de gravedad III y IV, con agudizaciones frecuentes a pesar de un tratamiento broncodilatador óptimo.

La utilización de antibióticos en la EPOC estable se ha llevado a cabo empíricamente desde los años sesenta en lo que se llamaba profilaxis antibiótica. Una revisión sistemática de los ensayos realizados hasta los años ochenta concluyó que existía un efecto beneficioso significativo en la reducción de agudizaciones, aunque de escasa magnitud74. Estos estudios incluían poblaciones mal definidas, con frecuencia pacientes con bronquitis crónica, sin confirmación diagnóstica de EPOC.

En la última década se han llevado a cabo ensayos clínicos con un diseño más riguroso que pretenden conocer la eficacia de los antibióticos administrados en fase estable para la prevención de las agudizaciones. Podemos dividir estos estudios en dos grupos: a) los que utilizan macrólidos con intención de aprovechar también su acción antiinflamatoria, y b) los que utilizan quinolonas para lograr una máxima erradicación bacteriana.

Los macrólidos, administrados de forma prolongada y a dosis bajas, por su actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora75, en pacientes estables con EPOC grave han demostrado reducir de forma significativa el número de agudizaciones76–78. Sin embargo, las poblaciones estudiadas fueron distintas y las pautas diferentes, por lo que es difícil hacer una recomendación. Cabe destacar que en el estudio de Albert et al.78 se comprobó un aumento de las resistencias bacterianas a macrólidos y un ligero aumento de problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina.

La utilización de quinolonas durante los períodos de estabilidad (tratamiento de la infección bronquial crónica) ha demostrado erradicar las bacterias presentes en el esputo en la mayoría de pacientes con EPOC grave, infección bronquial crónica y agudizaciones frecuentes79. La administración de moxifloxacino 5 días al mes cada 2 meses durante un año redujo un 45% las agudizaciones en los pacientes que presentaban esputo mucopurulento, es decir, aquellos con mayor probabilidad de padecer una infección bronquial bacteriana crónica. En este estudio no se evidenció un incremento significativo de las resistencias80.

Estos tratamientos se reservarán a casos muy seleccionados de pacientes con nivel de gravedad IV y agudizaciones frecuentes que, a pesar de un tratamiento correcto de su EPOC, el año previo requirieron múltiples tratamientos antibióticos o ingresos hospitalarios. Además, su uso se debe restringir a centros de referencia con seguimiento clínico, auditivo y de bioquímica hepática y microbiológico con identificación de microorganismos en esputo y estudio de sensibilidad a los antibióticos.

Los pacientes candidatos a tratamiento crónico o cíclico con antibióticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias28,29, y pueden ser de aplicación las normativas de tratamiento de las bronquiectasias para conseguir el control de la infección bronquial crónica81.

En la tabla 3 se presenta un resumen del tratamiento farmacológico por fenotipos y nivel de gravedad.