La alfa-1-antitripsina (AAT) es una glucoproteína altamente pleomórfica, perteneciente a la superfamilia de las serpinas, con más de 100 variantes cuya principal característica es su función antiproteasa, especialmente antielastasa del neutrófilo1,2.

El alelo normal, presente en más del 90% de la población, se denomina PI*M. Las variantes alélicas deficitarias más frecuentes son la PI*S y la PI*Z, las cuales son responsables de la producción de proteínas anormales que polimerizan dentro de los hepatocitos; así, los niveles plasmáticos se encuentran disminuidos de forma marcada en los sujetos portadores de al menos uno, y especialmente 2 alelos deficitarios Z3,4. El déficit de AAT (DAAT) es uno de los trastornos genéticos más comunes. Es el principal factor genético que contribuye al desarrollo de enfisema pulmonar en adultos, ya que la ausencia de AAT ocasiona un desequilibrio a favor de las proteasas, que causan daño tisular.

El DAAT, definido por unas concentraciones séricas de AAT inferiores al 35% del valor normal, es una condición rara que afecta a 1 de cada 2.000-5.000 individuos de raza caucasiana originarios del norte, del centro y del oeste de Europa5. Como ocurre con otras enfermedades raras, se han desarrollado registros de pacientes con la finalidad de recoger información y, de esta manera, mejorar el conocimiento de la enfermedad. Aunque los ensayos clínicos aleatorizados son considerados el patrón oro para establecer las intervenciones más eficaces, la información procedente de los registros y de otros estudios observacionales puede emplearse para completar importantes lagunas que, de lo contrario, quedarían descubiertas porque los ensayos clínicos no recogen situaciones de la vida real6.

Los registros poblaciones de DAAT a nivel mundial (Alpha One International Registry [AIR], el registro del National Heart, Lung and Blood Institute [NHLBI] en Estados Unidos y el Alpha One Foundation Research Network Registry [AOF-RNR]) han demostrado que la principal característica clínica de esta enfermedad es la disnea de esfuerzo7,8 y que la mayoría de pacientes son diagnosticados cuando ya han desarrollado enfermedad pulmonar grave, generalmente a una edad más precoz que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sin DAAT.

La evolución en términos clínicos y la esperanza de vida están directamente relacionadas con la pérdida acelerada de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y se ha descrito que el deterioro de la función pulmonar es más rápido en individuos con DAAT que en pacientes EPOC sin DAAT9-13.

Varios estudios han mostrado que el tabaquismo y las agudizaciones respiratorias son los principales factores relacionados con el deterioro del FEV1 y han sugerido que el tratamiento sustitutivo (administración intravenosa de AAT purificada procedente de donantes de sangre y capaz de mantener los niveles plasmáticos de AAT por encima de 80mg/dl) podría frenar el descenso del FEV1, reducir la frecuencia de las exacerbaciones e incluso frenar la pérdida de densidad pulmonar14-17.

La historia natural del DAAT no es del todo bien conocida. Su repercusión clínica y funcional no es homogénea en todos los individuos y las series existentes incluyen poblaciones muy diversas y en ocasiones reducidas18. Las instituciones sanitarias y las sociedades científicas reconocen que la creación de registros de enfermedades raras es una estrategia imprescindible para poder desarrollar estudios clínicos y así poder esclarecer la historia natural de estas enfermedades. El registro español de pacientes con déficit de alfa-1-antitripsina o REDAAT recoge datos clínicos y funcionales de la población española con DAAT. El REDAAT es un registro de alcance nacional y se fundó en 1993 como grupo de trabajo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)19.

El presente estudio describe la evolución del FEV1 en pacientes pertenecientes al REDAAT, centrándose en los parámetros que potencialmente podrían tener un valor predictivo de un deterioro rápido de la función pulmonar20.

A partir de la información recogida en la base de datos del REDAAT, realizamos un estudio retrospectivo en pacientes con DAAT. Los objetivos de este estudio fueron: a) describir las características de los pacientes diagnosticados de DAAT en España; b) observar la tasa de descenso del FEV1 de los pacientes que habían estado o están actualmente en tratamiento sustitutivo y los que no, y c) identificar los factores asociados a una mayor tasa de descenso del FEV1.

Este estudio retrospectivo realizado a partir de los datos incluidos en el REDAAT ha mostrado que existe una gran variabilidad en la tasa anual de caída del FEV1 en pacientes con DAAT y que los factores de riesgo asociados a una tasa acelerada de descenso del FEV1 fueron la historia de tabaquismo, una mejor función pulmonar al inicio del seguimiento y un bajo IMC. Cuando se procedió a comparar la tasa de descenso del FEV1 en los pacientes que recibieron alguna vez o recibían tratamiento sustitutivo frente a los que nunca lo recibieron, no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en su tasa anual de caída del FEV1.

Todavía no ha sido posible reclutar el número suficiente de pacientes con DAAT para llevar a cabo un estudio aleatorizado, con suficiente potencia estadística, para demostrar la eficacia del tratamiento sustitutivo en reducir la velocidad de deterioro de la función pulmonar. Con la finalidad de superar las dificultades metodológicas planteadas debido a la baja prevalencia del DAAT y la probabilidad tan variable de desarrollar síntomas relacionados a pesar de padecer el DAAT, se han creado un serie de registros para recoger y analizar datos clínicos de individuos con DAAT ajustándose a la vida real8,25,26. Estos registros brindan la oportunidad de evaluar grandes cohortes de individuos de una manera casi experimental y más próxima a las condiciones reales, a lo largo de extensos períodos de tiempo. Sus criterios de exclusión son menos estrictos que los ensayos clínicos, y no existe el requisito de la prescripción de un determinado tratamiento para la participación de los individuos incluidos. En consecuencia, los estudios observacionales con pacientes reclutados en registros han permitido investigar el impacto del tratamiento sustitutivo sobre la velocidad de caída del FEV1 y sobre la supervivencia7,17,27,28.

Los registros de DAAT pueden tener diferentes objetivos y examinar poblaciones no homogéneas para esta alteración genética. Por ejemplo, el NHLBI Alpha-1-Antitrypsin Deficiency Registry se fundó en 1988 con el objetivo de caracterizar el curso clínico de esta enfermedad en 1.000 individuos con DAAT empleando los datos recogidos a lo largo de 7 años en centros de Estados Unidos y Canadá25. Las tasas de descenso de la función pulmonar y de supervivencia fueron aspectos claves evaluados en este registro. Un segundo registro de gran magnitud, el AOF-RNR, se creó en el año 2000 por iniciativa de una fundación de pacientes afectados (Alpha One Foundation, Miami, Estados Unidos) con el objetivo de describir la mayor población posible de individuos deficientes para facilitar futuros estudios clínicos26. El fenotipo de los pacientes incluidos en el AOF-RNR fue reportado por los propios pacientes y, en consecuencia, el registro contiene pacientes con genotipos sin confirmar. El AIR (Alpha-1 International Registry) se fundó en 1998 en respuesta a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud8. El objetivo de esta iniciativa fue crear una base de datos común y centralizada para obtener conocimiento acerca del DAAT mediante la recogida de datos de pacientes de más de 20 países participantes. Con 2.627 sujetos reclutados hasta 2006, AIR es el más extenso y contiene el mayor volumen de datos clínicos y demográficos de individuos con DAAT8.

El registro español de pacientes con DAAT se fundó en 1993 con los objetivos de: a) conocer las características y la frecuencia del DAAT en España; b) establecer normativas adaptadas a nuestro entorno sobre el tratamiento y el seguimiento de pacientes con el déficit; c) ofrecer información a los médicos que tratan a estos pacientes en toda España; d) incrementar el conocimiento y el interés por esta enfermedad e intentar disminuir el infradiagnóstico y el retraso en el diagnóstico, y e) ofrecer soporte técnico para la determinación del fenotipo Pi y, si fuera necesario, del genotipo en los individuos con sospecha del déficit19,20,29.

La población analizada en este estudio incluía solo pacientes con DAAT grave. Se apreciaron diferencias y semejanzas con respecto a las características basales reportadas en los registros AIR, NHLBI y AOF-RNR. En la población española, el 64% resultaron ser hombres, en comparación con 56%, que es la media en el resto de registros. Del mismo modo, la edad media de los pacientes de la población española fue ligeramente superior comparada con otros registros (55 años frente a 46-50 años, respectivamente). La proporción de pacientes identificados por estudio familiar fue similar en el NHLBI, en el AIR y en el registro español8. En este último, el 6% eran fumadores activos, a diferencia de los registros AIR, NHLBI y AOF-RNR, en los que se describió el 10, el 8 y el 2%, respectivamente. La baja tasa de tabaquismo observada en el registro del AOF-RNR podría reflejar un mayor grado de concienciación acerca de los riesgos asociados al tabaco en los propios pacientes que padecen DAAT8. El FEV1(%) medio fue inferior en la población del NHLBI en comparación con la población española (47% frente a 63%), y la mayoría de pacientes del registro NHLBI estaban recibiendo o habían recibido previamente tratamiento sustitutivo (66% frente al 36%, respectivamente)7,30.

El método utilizado para calcular la tasa de caída de la función pulmonar se basa en la medición de los dos valores extremos en el seguimiento. Este método ha sido utilizado en un ensayo clínico con AAT intravenosa junto con un método de regresión lineal, y ambos ofrecieron resultados similares24, por lo que hemos adoptado el método descrito (end-point analysis). Los hallazgos encontrados en nuestro análisis de regresión logística —que ser fumador y tener una mayor FEV1 basal posbroncodilatador estarían significativa e independientemente asociados a una tasa más rápida de descenso del FEV1— son observaciones importantes de este estudio. Los resultados están en concordancia con los hallazgos de estudios previos. Tanto en el registro NHLBI7 como en el registro sueco de DAAT31 se apreció un deterioro más rápido de la función pulmonar en fumadores activos que en ex fumadores y nunca fumadores, mientras que Dowson et al.32 han demostrado que el deterioro del FEV1 es mayor en individuos con peor FEV1 posbroncodilatador. Además, Dawkins et al. observaron un mayor grado de descenso de la función pulmonar en individuos con enfermedad moderada-grave en comparación con aquellos con afectación muy grave33.

Los resultados, asimismo, mostraron una tendencia a la asociación entre un bajo IMC y la probabilidad de experimentar una tasa de descenso más rápida del FEV133. De forma consistente, estudios previos han demostrado que un IMC bajo es un predictor independiente de mortalidad en pacientes con DAAT34.

Diversos estudios han mostrado que el tratamiento sustitutivo puede enlentecer la tasa de descenso de la función pulmonar7,17,27,28, reducir la pérdida de tejido pulmonar y la progresión del enfisema24, y aumentar la supervivencia en pacientes con DAAT7. En el registro español, sin embargo, no se apreció una diferencia significativa en la tasa de descenso del FEV1 en función de que los pacientes recibieran o no tratamiento sustitutivo. Aunque este podría ser un hallazgo inesperado, es importante reconocer que ambos grupos tenían características basales considerablemente distintas. Los pacientes que recibían tratamiento sustitutivo eran con mayor frecuencia hombres con enfermedad pulmonar y con mayor disnea de esfuerzo que los que no recibían tratamiento sustitutivo. Además, los pacientes con tratamiento sustitutivo tuvieron mayor incidencia de neumonía, mayor utilización de medicación para su enfermedad respiratoria y mayor uso de oxigenoterapia crónica domiciliaria. También el FEV1 medio de los pacientes en tratamiento sustitutivo fue significativamente inferior al del grupo que no recibió tratamiento sustitutivo. Las diferencias entre los grupos en condiciones basales excluyen la posibilidad de una evaluación fiable de los efectos del tratamiento sustitutivo en la tasa de descenso del FEV1, y es un ejemplo más de los retos que se deben afrontar al interpretar datos derivados de estudios observacionales como los registros. Por ejemplo, la decisión de la prescripción corresponde a cada médico en función de la gravedad y el pronóstico de cada paciente, lo cual suele derivar en un sesgo por indicación al asignar el tratamiento de forma preferente a los pacientes más graves o con más factores de riesgo de mal pronóstico. De igual modo, no es posible analizar la influencia de la medicación respiratoria sobre la caída del FEV1 ya que existe un sesgo de indicación, al prescribir más medicación a los pacientes más graves o que presentan una peor evolución clínica. En este estudio no fue posible evaluar la influencia de otras estrategias de tratamiento como la rehabilitación respiratoria, ya que esta variable no fue incluida en la base de datos original del registro internacional.

Otros factores, tales como las infecciones respiratorias y la edad, pueden modular el deterioro de la función pulmonar a lo largo del tiempo, aunque con una menor intensidad. El papel que desempeñan estos factores no es tan importante como el tabaquismo, y es necesario estudiar grandes cohortes de pacientes para observar su posible impacto.

Además de las limitaciones derivadas de las diferentes características de los pacientes con o sin tratamiento sustitutivo, existen otras consideraciones que se deben tener en cuenta al interpretar los hallazgos que aquí se presentan. En primer lugar, el registro español no es un registro poblacional y puede no ser representativo de todos los individuos con este trastorno genético. El registro recoge una alta proporción de pacientes diagnosticados de DAAT debido a presentar una enfermedad pulmonar, preferentemente enfisema, pero los individuos asintomáticos están poco representados. Es posible que los individuos sintomáticos y asintomáticos experimenten diferentes tasas de deterioro de su función pulmonar, incluso después de controlar por factores como el hábito tabáquico y los valores iniciales de función pulmonar. Por otra parte, tan solo un tercio de los pacientes inicialmente identificados disponían de seguimiento y, por tanto, fueron válidos para el análisis de la variable principal. Diferencias tales como tener peor función pulmonar basal fueron datos que se apreciaron en el grupo con seguimiento y apto para el cálculo de la caída del FEV1, en comparación con el grupo sin seguimiento. Por lo tanto, no se asume que los resultados que aquí se presentan se puedan aplicar de manera generalizada a todos los pacientes del registro.

A pesar de las limitaciones, los hallazgos descritos en este análisis añaden información valiosa sobre la historia natural de la enfermedad y sugieren varios parámetros con un potencial valor predictivo en la detección del deterioro rápido de la función pulmonar en los individuos afectados.

La tasa de deterioro de la función pulmonar en pacientes con DAAT varía de manera ostensible. El registro español ha proporcionado datos que muestran que fumar y tener una función pulmonar más preservada se relacionan de forma significativa con un descenso acelerado del FEV1, lo que sugiere que los pacientes más jóvenes, con función pulmonar normal o apenas deteriorada, deben ser sometidos a un seguimiento evolutivo más intenso junto a un enérgico consejo antitabaco.

La cooperación de múltiples investigadores en un registro nacional no es tarea fácil, y la recogida de datos de manera prospectiva requiere una intensa motivación. Los registros centralizados, tales como el británico o el de los Países Bajos, son más apropiados para la recogida de datos de forma longitudinal. Deberían ponerse en marcha nuevas estrategias para incentivar a los médicos a incluir y actualizar periódicamente el seguimiento de sus pacientes en las bases de datos de los registros.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses relacionados con este manuscrito.

El presente estudio ha sido financiado con una ayuda a la investigación de Talecris Biotherapeutics GmbH (Fráncfort del Meno, Alemania).