La revisión sistemática se realizó de acuerdo con las guías Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis (PRISMA)12. Se utilizaron las bases de datos electrónicas PubMed/MEDLINE y Embase, desde sus inicios hasta julio de 2017. La estrategia de búsqueda empleó los términos: («pleural tuberculosis» OR «tuberculous pleuritis» OR «tuberculous pleurisy» OR «pleural») AND («adenosine deaminase» OR «ADA»). También se revisaron todas las referencias de los artículos seleccionados. Dos investigadores (R.M.P. y S.B.) evaluaron los estudios de forma independiente y las discrepancias se resolvieron por acuerdo.

Se incluyeron los estudios realizados sobre población española, sin restricción de lenguaje, que cumplían 2 requisitos: 1) el diagnóstico de DPT se confirmó mediante biopsia pleural o aislamiento microbiológico de Mycobacterium tuberculosis en esputo, LP o biopsia pleural; y 2) se proporcionaban suficientes datos para construir una tabla de contingencia 2×2 que permitiera calcular la eficacia diagnóstica. Se excluyeron los estudios con duplicación o solapamiento de casos; situación en la que se seleccionó el artículo con mayor tamaño muestral.

Se recogieron las siguientes características de los artículos seleccionados: autores, fecha de publicación, lugar de realización del estudio, diseño, número de pacientes y sus características demográficas, métodos diagnósticos del DPT, etiología de los derrames no tuberculosos, técnica utilizada para la detección de ADA en LP (Giusti, métodos cinéticos manuales o métodos cinéticos automatizados), y los datos necesarios para construir una tabla 2×2.

Dos investigadores (R.M.P. y S.B.) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios mediante el uso de la herramienta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS-2)13. Esta se compone de 4 dominios: 1) selección de pacientes, 2) prueba índice, 3) prueba de referencia y 4) flujo de pacientes y tiempo. Cada dominio se evalúa en función de su riesgo de sesgo (bajo, alto o incierto), y los 3 primeros dominios también por su aplicabilidad.

Se identificaron todos los metaanálisis publicados sobre la precisión diagnóstica de la ADA pleural en la TB6–11, de los que se seleccionaron los estudios realizados sobre población no española. Se revisó el texto completo de dichos estudios y finalmente se consideraron solo aquellos en los que el diagnóstico de DPT se había confirmado mediante biopsia pleural o aislamiento microbiológico en algún espécimen biológico. De cada uno de los artículos seleccionados se extrajeron los mismos datos que los referidos previamente para la población española.

Las variables continuas se expresaron como medias o medianas, y las categóricas como frecuencias y porcentajes. El acuerdo entre observadores para la herramienta QUADAS-2 se determinó usando el estadístico Kappa de Cohen no ponderado; el resultado se consideró bueno si fue>0,6 y excelente cuando superaba 0,8. La sensibilidad, especificidad, likelihood ratio (LR) positiva y negativa, y odds ratio diagnóstica (DOR) de la ADA pleural, con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%), se calcularon a partir de una tabla 2×2, usando modelos bivariantes de efectos aleatorios. Para el cálculo de las LR se aplicó una corrección de 0,5 a todas las celdas en el caso de que estas contuvieran algún 0. Debido a la correlación negativa entre sensibilidad y especificidad, estos parámetros se analizaron simultáneamente mediante una metarregresión de efectos aleatorios, según los datos de sensibilidad y tasa de falsos positivos obtenidos de los estudios incluidos14. A partir de dicha metarregresión se estimó la curva ROC resumen. La metarregresión se ajustó por la técnica diagnóstica de ADA en LP (Giusti, método cinético manual o método cinético automatizado) y, en caso de diferencias significativas, el análisis se estratificó para cada una de las técnicas por separado. Se siguió el mismo proceso analítico ajustando por el punto de corte de ADA utilizado para el diagnóstico de TB. El sesgo de publicación se estimó mediante un gráfico de embudo (funnel plot) para las medidas de LR positiva y negativa. La heterogeneidad entre estudios se cuantificó mediante el estadístico I2 de Higgins, estimado a partir del metaanálisis univariante basado en el método de DerSimonian y Laird15 para las 3 medidas del efecto (LR positiva, LR negativa y DOR). El análisis estadístico se realizó fijando un nivel de significación estadística de 0,05. Los cálculos se realizaron con el programa «R» (R-project; http://cran.r-project.org/web/packages/mada/index.html).

Se identificaron 1.666 artículos, de los que se leyó el texto completo de 52 potencialmente relevantes. Solo 16 de ellos cumplieron los criterios de inclusión5,16–30 (fig. 1 y apéndice, tabla A.1). Los estudios seleccionados comprendieron un total de 1.172 pacientes con DPT y 2.975 con derrames de otras causas, entre las que destacaban derrames malignos (1.248, 42%; de los que 78 eran linfomas) y paraneumónicos (539, 18%; de los que 74 eran empiemas). Las características de estos estudios se resumen en la tabla 1. Las técnicas utilizadas para cuantificar la ADA fueron heterogéneas: 6 estudios utilizaron el método Giusti5,17–21, 5 técnicas cinéticas manuales22–24,26,27 y 4 técnicas cinéticas automatizadas25,28–30. El punto de corte de la ADA para el diagnóstico de DPT varió entre 2323 y 45U/L5,16,24, aunque el más utilizado fue 40U/L20,26,27,29,30. No se especificó la edad y el sexo de los pacientes en 817,18,21–23,25–27 y 9 estudios17,21–28, respectivamente; ni la raza en ninguno de ellos5,16–30. No se detectó alta probabilidad de sesgo en ningún dominio del QUADAS-2, aunque el dominio de selección de pacientes fue considerado «incierto» en 8 estudios16,18–24. La concordancia interobservador para la evaluación de los dominios del QUADAS-2 fue de 0,9 (IC95%: 0,78-1).

Figura 1.

Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda y selección de estudios españoles.

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Globalmente, la ADA pleural tuvo una sensibilidad del 93% (IC95% 88-96%), especificidad del 92% (IC95% 90-94%) (fig. 2), LR positiva de 12 (IC95%: 9-16), LR negativa de 0,08 (IC95%: 0,05-0,13), DOR de 156 (IC95%: 80-275) y área bajo la curva ROC resumen de 0,968 (fig. 3) para identificar DPT. No hubo diferencias significativas de sensibilidad o especificidad entre las diferentes técnicas de medición de la ADA. De este modo, la sensibilidad para los métodos Giusti, cinéticos manuales y cinéticos automatizados fue del 95, 91 y 90% (p=0,25); y la especificidad del 91, 94 y 92%, respectivamente (p=0,31) (tabla 2). Tampoco existieron diferencias de sensibilidad o especificidad entre los diferentes puntos de corte de ADA cuando estos se agruparon en 3 rangos de valores: 1) ADA de 23 a 35U/L19,22,23,25,28 (sensibilidad 92%, especificidad 90%); 2) ADA de 36 a 42U/L 20,26,27,29,30 (sensibilidad 88%, especificidad 94%); y 3) ADA de 43 a 45U/L5,16–18,21,24 (sensibilidad 95%, especificidad 92%; p=0,54 para las sensibilidades y p=0,1 para las especificidades).

Figura 2.

Forest plot de sensibilidad (A) y especificidad (B) de la adenosina desaminasa para el diagnóstico de derrame pleural tuberculoso. El punto estimado de sensibilidad y especificidad de cada estudio se muestra con un cuadrado sólido sobre una línea que representa el intervalo de confianza. La línea vertical continua representa las sensibilidades (A) y especificidades (B) medias ponderadas y las líneas verticales discontinuas el intervalo de confianza.

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Figura 3.

Curva resumen de las características operativas de la adenosina desaminasa pleural. Cada círculo representa un estudio del metaanálisis y el asterisco la estimación global.

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Se identificaron 6 metaanálisis6–11 que comprendían un total de 195 estudios, de los que se excluyeron 122 por los siguientes motivos: 23 por tratarse de población española (en nuestro metaanálisis, 5 de ellos los excluimos por duplicación de pacientes y 2 por combinar resultados de LP y ascítico); 66 por solapamiento entre los diferentes metaanálisis; 20 por falta de confirmación histológica o microbiológica del DPT; 5 por no especificarse el método diagnóstico del DPT; 3 por realizarse sobre población pediátrica; 2 por tratarse de tesis doctorales sin posibilidad de acceso a los datos; 2 por incluir un grupo comparador inadecuado (TB probables); y uno por duplicación o solapamiento de pacientes (fig. 4 y apéndice, tabla A.2.). Se seleccionaron, por tanto, 73 artículos (apéndice, tabla A.3) que incluyeron un total de 2.789 pacientes con DPT y 3.756 con derrames pleurales de otras causas. Entre estos últimos existían 63 (1,6%) linfomas y 614 (16%) derrames paraneumónicos, de los que 206 eran empiemas. En 49 estudios se utilizó el método Giusti para cuantificar la ADA, en 5 técnicas cinéticas manuales, en 14 métodos cinéticos automatizados y en otros 5 no se especificó la técnica utilizada.

Figura 4.

Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda y selección de estudios no españoles.

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Globalmente, en los estudios no españoles, la ADA pleural mostró una sensibilidad del 88% (IC95%: 86-90%), especificidad del 88% (IC95%: 86-90%), LR positiva de 7 (IC95%: 6-9), LR negativa de 0,14 (IC95%: 0,11-0,16), DOR de 54 (IC95%: 38-73) y área bajo la curva ROC resumen de 0,937 para diagnosticar TB pleural.

Existió una tendencia no significativa hacia una mayor sensibilidad (93 vs. 88%, p=0,06) y especificidad (92 vs. 88%, p=0,08) de la ADA pleural en los estudios españoles respecto a los no españoles. También en los primeros la sensibilidad del método Giusti (95% vs. 89%, p=0,05) y la especificidad de las técnicas cinéticas automatizadas (92 vs. 86%, p<0,01) resultaron superiores que en los segundos. Para el resto de las técnicas no hubo diferencias significativas.

En lo referente a los rangos de puntos de corte de ADA antes referidos, el único aspecto diferencial entre estudios españoles y no españoles fue la mayor sensibilidad de los primeros para valores de ADA de 43 a 45U/L (95 vs. 87%, p=0,04) y la mayor especificidad para valores de ADA≥36U/L (ADA 36 a 42U/L, 95 vs. 86%, p=0,04; ADA 43 a 45U/L, 92 vs. 87%, p=0,03, respectivamente) (tabla 3).

Respecto a la etiología de los derrames no tuberculosos, los linfomas fueron más numerosos en los estudios españoles (78/2.975, 2,7% vs. 63/3.756, 1,7%; p=0,01) y los empiemas en los estudios no españoles (206/3.756, 5,5% vs. 75/2.975, 2,5%; p<0,01). El porcentaje de linfomas y empiemas considerados conjuntamente fue superior en los estudios no españoles (7,2 vs. 5,2%; p<0,01).

El gráfico de embudo asimétrico (asymmetric funnel test) para LR no mostró sesgo de publicación significativo en los estudios españoles (p=0,46 para la LR positiva; p=0,62 para la LR negativa). Tampoco lo hubo cuando se consideraron individualmente las técnicas de medición de ADA o sus diferentes puntos de corte (todas las p>0,1). No existió heterogeneidad significativa en el conjunto de estudios españoles (I2=20% para la LR positiva; I2<13% para LR negativa y DOR) ni para los realizados con el método Giusti (I2=0%), cinético manual (I2=0%) o cinético automatizado (I2=0,2%), ni tampoco cuando se utilizó un punto de corte de ADA<36U/L (I2<17,1%), entre 36 y 42U/L (I2=0%) o>42U/L (I2<17,3%).