La tuberculosis es una causa frecuente de derrame pleural (DP); la cuarta en una serie 3.077 pacientes consecutivos sometidos a una toracocentesis diagnóstica en nuestro centro1. Sin embargo, en cerca de dos terceras partes de los casos se establece un diagnóstico de derrame pleural tuberculoso (DPT) probable, basándose en las características bioquímicas del líquido pleural (LP) (exudado linfocitario con adenosina desaminasa [ADA] ≥35U/l) junto a la exclusión de otras causas potenciales de DP2. En Cataluña, la incidencia de tuberculosis ha descendido en los últimos años desde 48,3/100.000 habitantes en 1994 hasta 14,4/100.000 habitantes en 20153. De los casos con localización extrapulmonar exclusiva notificados en 2015, la afectación pleural fue la segunda en frecuencia (25%) después de la linfática (42%)3.

Las pruebas microbiológicas que confirman el diagnóstico de DPT son frecuentemente negativas. En dos series españolas, los cultivos de esputo y LP en medios de Löwenstein-Jensen mostraron una sensibilidad del 41 y del 36%, respectivamente4,5. Las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), prometedoras por su rapidez y alta especificidad, carecen de suficiente sensibilidad. De este modo, en un metaanálisis de 24 estudios, una técnica automatizada de PCR (Xpert®-MTB/RIF) en LP presentó una sensibilidad del 23% cuando se aplicó a pacientes con DPT probable6.

El objetivo de este estudio fue analizar en una serie amplia de DPT las variables asociadas con: 1)una mayor frecuencia de aislamientos microbiológicos en LP o esputo; 2)un nivel de ADA pleural <35U/l; 3)la presencia de opacidades pulmonares en la radiografía de tórax, y 4)el fallecimiento del paciente.

En 1994 se creó en nuestro hospital una base de datos en la que se han introducido prospectivamente las características clínicas de todos los pacientes adultos consecutivos que se han sometido a una toracocentesis diagnóstica, independientemente del servicio médico que los atendió. Para este estudio se analizaron retrospectivamente los DPT incluidos en dicha base desde enero de 1994 hasta septiembre de 2017. Nuestro centro es un hospital de referencia con 440 camas que da cobertura sanitaria a 450.000 personas. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité ético local (CEIC-1868).

Se recogieron variables demográficas (sexo y edad), clínicas (fiebre y duración de la misma, serología del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], prueba de la tuberculina, mortalidad durante la fase de tratamiento), radiológicas (tamaño, localización y loculaciones del DP, y opacidades pulmonares en una radiografía de tórax), microbiológicas (tinciones de auramina o Ziehl-Neelsen, cultivos en medios sólidos y líquidos, y técnicas de PCR, en muestras de esputo y LP) y bioquímicas del LP (recuento leucocitario total y diferencial, recuento de hematíes, niveles de proteínas, glucosa, pH, lactato deshidrogenasa [LDH] y ADA). Cuando se realizó más de una toracentesis en un mismo paciente, se consideraron solo los resultados de la primera.

Se analizaron 320 pacientes con DPT, cuya mediana de edad era de 33 (25-45) años, y de los que 244 (70%) eran varones y 96 (30%) mujeres. Se consideraron tuberculosis confirmadas 131 (41%) y probables 189 (59%). Tenían una co-infección VIH el 9% de los pacientes y una prueba de la tuberculina positiva el 78% (tabla 1). Los sujetos con prueba de la tuberculina positiva tuvieron una mediana de edad significativamente superior que aquellos con resultados negativos (37 vs 30 años, p=0,03). La fiebre estuvo presente en el 74% de los casos, durante una mediana de 7 (0-15) días previos a la toracocentesis. Fallecieron 14 pacientes mientras recibían tratamiento antituberculoso; la mayoría (64%) en los 2 primeros meses.

Este estudio describe las principales características clínicas, microbiológicas, radiológicas y del LP de una serie amplia de DPT, así como los factores que se asocian con la mayor rentabilidad de los análisis microbiológicos y menor de la ADA, la presencia de opacidades radiológicas pulmonares o la mortalidad.

Se ha reportado que el empleo de medios de cultivo líquidos incrementa notablemente el porcentaje de aislamientos micobacterianos en el DPT11,12. Sin embargo, a pesar de utilizar medios sólidos y líquidos, solo obtuvimos un 18% de cultivos positivos del LP; una cifra muy inferior al 63% descrito por Ruan et al.12 pero similar a la de otros estudios13. Estas discrepancias se podrían justificar por factores como el volumen de LP procesado (de 4ml14 a 50ml15, según las series), el tipo de medio líquido utilizado, la realización de un segundo cultivo16, la inoculación del LP en las botellas de cultivo a pie de cama11,14,17,18 o en el laboratorio, o el porcentaje de co-infectados por VIH (que en algún estudio alcanzó el 80%)17. Concretamente, en nuestra serie solo se procesaron 5ml de LP, que se inocularon en los medios de cultivo específicos una vez llegada la muestra al laboratorio; rara vez se realizaron cultivos seriados del LP (3%) y la población co-infectada por VIH fue significativamente inferior a la de otros estudios.

En el presente estudio, los factores asociados con el aislamiento de Mycobacterium tuberculosis fueron la co-infección VIH y la presencia, en LP, de unas proteínas <4g/dl, neutrófilos >60% o glucosa <40mg/dl. La mayor frecuencia de aislamientos micobacterianos en sujetos co-infectados por VIH es bien conocida17,19. En una serie de 174 DPT, los cultivos del LP fueron positivos en el 64% de los co-infectados por VIH, frente al 30% del resto19. Probablemente la alteración del sistema inmunitario de estos pacientes favorece una mayor carga bacilífera en el LP. Otras series han investigado la relación entre las características bioquímicas y microbiológicas del LP en sujetos con DPT12,15,20. De este modo, se han relacionado con un mayor porcentaje de aislamientos micobacterianos el predominio de neutrófilos12,15,20 y las concentraciones bajas de glucosa15,20 y proteínas en LP12. Los neutrófilos predominan en una etapa precoz de la infección pleural tuberculosa, en la que todavía no se ha desarrollado una inmunidad activa contra el bacilo21. Los niveles bajos de glucosa en LP se han asociado a DPT neutrofílicos22 (en nuestra serie, el 45% de los DPT neutrofílicos tenían glucosa <40mg/dl, frente al 6% de los DPT linfocitarios; datos no mostrados) y, consecuentemente, a cultivos frecuentemente positivos. Por otra parte, un DPT con proteínas bajas puede reflejar hipoproteinemia secundaria a malnutrición y, por tanto, una inmunidad alterada23.

Respecto a la determinación de ADA pleural, se han propuesto puntos de corte diferentes para identificar DPT, en función de la edad del paciente24,25. Tay y Tee24 propusieron utilizar una ADA de 72UI/l en ≤55años y de 26UI/l en >55años para mantener una sensibilidad diagnóstica del 95% en ambas situaciones. El punto de corte de 55años correspondió a la mediana de edad de la población de estudio. Sin embargo, en nuestra serie solo el 15% de sujetos fueron mayores de 55años. Este hecho puede haber influido en la falta de asociación entre edad y valores de ADA. La correlación positiva entre LDH y ADA en LP ya se describió en una serie de 80DPT (r=0,47, p<0,001)24. El aumento de LDH en LP indica inflamación26. Probablemente, un mayor grado de inflamación aumenta la activación de linfocitos y, por tanto, la producción de ADA.

El DPT se acompañó de una opacidad pulmonar radiológica en el 30% de las ocasiones; una cifra similar a la reportada en estudios previos (15-27%)1. Paradójicamente, este hallazgo no se relacionó con una mayor frecuencia de cultivos de esputo positivos en el análisis multivariante (aunque sí en el univariante), en concordancia con series anteriores15,27. En la tuberculosis pulmonar el mayor porcentaje de cultivos de esputo positivos se observa en pacientes con opacidades de lóbulos superiores o cavitaciones28,29, hallazgos que solo estuvieron presentes en el 17% y en el 1,5% de los pacientes de nuestro estudio. En nuestra serie hubo más opacidades pulmonares en DPT pequeños, probablemente porque es más fácil la valoración del parénquima pulmonar en estas situaciones. El hecho de que en los DPT bilaterales se encontrara una mayor proporción de opacidades pulmonares podría deberse a que estos podrían representar una enfermedad más diseminada.

La mortalidad del DPT fue del 6%, ligeramente inferior a la de otros estudios (7-8%)20,30. La edad y la comorbilidad (incluyendo la co-infección VIH) son superiores entre los sujetos con DPT que fallecen20. Sin embargo, en este estudio la mortalidad de los pacientes VIH se concentró en la época en que la terapia antirretroviral de alta eficacia no se había desarrollado plenamente, por lo que la vigencia de este factor pronóstico en el DPT es cuestionable. De hecho, en un estudio prospectivo de 196 pacientes con DPT llevado a cabo en Camerún entre 2007 y 2010 no se encontraron diferencias pronósticas entre aquellos con y sin co-infección por el VIH31. Por otro lado, los bajos niveles de proteínas en LP pueden reflejar hipoproteinemia y malnutrición, que son factores de mal pronóstico en la tuberculosis pulmonar32,33.

La principal limitación del estudio es su diseño retrospectivo, con la consiguiente pérdida de datos. Por ejemplo, no se utilizó la prueba de la tuberculina en el 23% de los casos; no se realizaron cultivos de esputo y de LP en el 29 y el 8%, respectivamente, y no se aplicaron técnicas de PCR en el 83%. Otra limitación potencial es la inclusión de un porcentaje significativo de DPT probables, si bien los criterios utilizados para definirlos están ampliamente aceptados en la literatura. La razón estriba en el escaso número de biopsias pleurales cerradas que se realizan en nuestro centro y la procedencia de la mayoría de los sujetos del estudio de un servicio de Medicina Interna. Finalmente, las relaciones encontradas entre diversas variables podrían ser válidas solo bajo las condiciones del estudio. Así, además de la mejoría sustancial en el pronóstico actual de la infección VIH, la prevalencia de opacidades pulmonares en el DPT es muy superior en la tomografía computarizada que en la radiografía simple2,34, si bien la primera no está indicada de forma rutinaria en el contexto de una tuberculosis pleural.

En resumen, factores como la co-infección por VIH o las concentraciones bajas de proteínas en el LP se asocian con un mayor porcentaje de aislamientos microbiológicos y de mortalidad. Asimismo, los pacientes de mayor edad muestran más opacidades radiológicas pulmonares y mortalidad. Finalmente, los DPT más pequeños se acompañan de niveles más bajos de ADA pleural y de más opacidades pulmonares. Estos resultados requieren confirmación en estudios prospectivos.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses