La alfa-1-antitripsina (AAT) es una glucoproteína circulante de tamaño medio codificada por el gen SERPINA1, situado en el brazo corto del cromosoma 14, en la región 14q32.131. La principal función del AAT es la acción antiproteasa, protegiendo el tejido pulmonar de la acción proteolítica de la elastasa del neutrófilo. También se han descrito otras acciones como la inhibición de otras serin proteasas, antiinflamatoria, inmunomoduladora y antimicrobiana2. El déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) es uno de los trastornos genéticos más frecuentes en la población caucásica. Un nivel sérico de AAT inferior a 80mg/dl, obtenido por nefelometría, incrementa el riesgo de sufrir enfisema pulmonar en la edad adulta3, siendo esta la forma más frecuente de enfermedad asociada al DAAT. Otras formas de presentación incluyen diversos tipos de hepatopatías en niños y adultos, la paniculitis y la vasculitis. En los últimos años se ha descrito su posible asociación con otras enfermedades inflamatorias.
La AAT presenta herencia mendeliana simple, autosómica y codominante. En torno al 85-90% de la población presenta un genotipo MM, formado a partir de la herencia de un alelo M de cada uno de los progenitores y sintetizando una proteína normal en función y cantidad. Los alelos deficientes más frecuentes son PI*S y PI*Z, con una prevalencia estimada en la población española del 10,4 y 1,72%, respectivamente, y expresando el 40% (S) y 15% (Z) del nivel normal de la AAT. En la práctica clínica el 96% de la patología asociada al DAAT ocurre en homocigotos ZZ, y el 4% restante en los heterocigotos SZ, MZ y en los infrecuentes genotipos raros y nulos o sus combinaciones con los alelos PI*S y PI*Z.
Describimos a continuación el caso de una familia portadora del gen Q0Ourém4, un alelo nulo identificado por primera vez en la región centro de Portugal y del que existen muy pocos casos descritos en la literatura.
Niña de 2 años con antecedentes de anemia ferropénica, reflujo gastroesofágico leve y asma bronquial persistente leve-moderada con varios ingresos hospitalarios por exacerbación. En tratamiento con fluticasona inhalada, montelukast y salbutamol a demanda. Estudiada en Pediatría tras ingreso hospitalario a los 11 meses de edad por anorexia y retraso de crecimiento a partir de los 8 meses de edad. Estudio de anticuerpos antitransglutaminasa, inmunoglobulinas, prick cutáneo a clara de huevo, pescado, trigo y proteína de leche de vaca (PLV) negativo y serologías víricas negativas. Función tiroidea y cloro en sudor normales. Niveles de AAT: 40mg/dl. Estudio genético mediante secuenciación del gen SERPINA1 con genotipo PI*SQ0Ourém.
Se completó el estudio familiar realizando la determinación de AAT a los progenitores de la paciente. El padre es un varón de 33 años de edad, fumador de 10-15 cigarrillos al día (índice de paquetes/año [IPA]:16,5 paquetes/año) y soldador de profesión. Sin antecedentes de enfermedades pulmonares ni tratamientos habituales. Exploración física normal. Analítica normal excepto concentración sérica de AAT de 34mg/dl (116-232mg/dl/21-41μmol/l)5. El estudio genético mediante secuenciación del gen identificó un genotipo PI*SQ0Ourém. Pruebas funcionales respiratorias normales. Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR): enfisema panlobular en campos anteriores y bases sin signos de enfisema centrolobulillar. El paciente está en seguimiento en consultas externas de Neumología, ha abandonado el hábito tabáquico y mantiene función pulmonar normal.
La madre era una mujer de 30 años sin antecedentes personales de interés. Niveles de AAT de 119mg/dl con fenotipo PiMS.
El escaso número de casos con algún alelo nulo en los pacientes con DAAT (prevalencia 100-200 inferior a la del alelo PI*Z) supone una limitación para su conocimiento y valorar su prevalencia (fig. 1). Los alelos nulos conforman una proteína estructuralmente disfuncionante, produciendo la degradación de la AAT a nivel intracelular y presentando niveles indetectables a nivel sérico. Por ello, se asocian con un riesgo muy elevado de enfisema, pero no de hepatopatía, por la ausencia de polimerización.
Estos 2 pacientes son portadores, en heterocigosis, de un alelo Q0Ourém descrito por primera vez en el año 2002 en un área muy localizada de la geografía portuguesa4, y posteriormente, en La Palma de Gran Canaria6. La mutación Q0Ourém se caracteriza por la inserción de un nucleótido de timina en la región codificadora del exón 5 en el seno de un pequeño microsatélite (T)5, dentro del fondo genético normal M3. El consiguiente desplazamiento del marco de lectura genera un codón de parada prematuro que acorta la proteína 19 aminoácidos en su extremo carboxilo-terminal, incluyendo un residuo de prolina esencial para la secreción de la AAT. La mutación, sin afectar al tamaño o la estabilidad del ARN mensajero, hace que la proteína alterada sea retenida en el retículo endoplásmico y degradada7. Esta mutación es idéntica a la Q0Mattawa, pero esta última se origina sobre una base genética M18. En un trabajo publicado en 20129 en el que se revisaba la evolución histórica y las repercusiones clínicas y funcionales del déficit grave de la AAT causada por el alelo Q0Ourém se identificaron 41 sujetos portadores de este alelo, pertenecientes a 4 familias en la zona centro de Portugal. Entre ellos, 8 homocigotos, 5 PI*SQ0Ourém y 28 PI*MQ0Ourém. Ninguno de los 5 individuos PI*SQ0Ourém eran fumadores y todos presentaban unas pruebas de función pulmonar y radiografía de tórax normales. No se realizó TCAR en ninguno de estos casos. En nuestro paciente adulto, la presencia de enfisema en la TCAR a la edad de 33 años, podría estar en relación con la elevada susceptibilidad de los individuos con déficit grave de AAT a los efectos del tabaco. De ahí, la importancia de un diagnóstico precoz en el DAAT que permita prevenir la iniciación en el hábito tabáquico o su abandono en individuos fumadores.
En La Palma se han identificado 5 individuos portadores del alelo PI*Q0Ourém. El caso índice: PI*SQ0Ourém, 3 PI*MQ0Ourém y 1 PI*ZQ0Ourém
Se estima que esta mutación es relativamente reciente, ya que se habría originado hace unos 650 años, en el siglo XIV. Su origen se establece en el centro de Portugal. La proximidad de esta área geográfica con Galicia justificaría la presencia de este alelo en la población gallega, pero, en nuestro conocimiento, estos son los 2 primeros casos de esta mutación publicados en Galicia, en 2 miembros de una misma familia.
