Carta científica
Descripción de la deficiencia de alfa-1-antitripsina asociada al alelo PI*Q0Ourém en una niña de 2 años de edad y su estudio familiar. Un caso infrecuente
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Associated with the PI*Q0ourém Allele in a 2-Year-old Girl and Family Study. An Unusual Case
Ramón Antonio Tubío-Péreza,d,
, Milagros Blanco-Pérezb, Cristina Ramos-Hernándeza,c,d, María Torres-Durána,c,d
Corresponding author
a Servicio de Neumología, Hospital Álvaro Cunqueiro, EOXI de Vigo, Vigo, Pontevedra, España
b Unidad de Citogenética y Genética Molecular, Servicio de Análisis Clínicos, EOXI de Vigo, Vigo, Pontevedra, España
c Grupo de Investigación Neumovigo I+i, Instituto de Investigación Biosanitaria Galicia Sur, Vigo, Pontevedra, España
d Centro galego Alfa-1-antitripsina, Galicia, España
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La principal función del AAT es la acción antiproteasa, protegiendo el tejido pulmonar de la acción proteolítica de la elastasa del neutrófilo. También se han descrito otras acciones como la inhibición de otras serin proteasas, antiinflamatoria, inmunomoduladora y antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) es uno de los trastornos genéticos más frecuentes en la población caucásica. Un nivel sérico de AAT inferior a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, obtenido por nefelometría, incrementa el riesgo de sufrir enfisema pulmonar en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, siendo esta la forma más frecuente de enfermedad asociada al DAAT. Otras formas de presentación incluyen diversos tipos de hepatopatías en niños y adultos, la paniculitis y la vasculitis. En los últimos años se ha descrito su posible asociación con otras enfermedades inflamatorias.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AAT presenta herencia mendeliana simple, autosómica y codominante. En torno al 85-90% de la población presenta un genotipo MM, formado a partir de la herencia de un alelo M de cada uno de los progenitores y sintetizando una proteína normal en función y cantidad. Los alelos deficientes más frecuentes son PI*S y PI*Z, con una prevalencia estimada en la población española del 10,4 y 1,72%, respectivamente, y expresando el 40% (S) y 15% (Z) del nivel normal de la AAT. En la práctica clínica el 96% de la patología asociada al DAAT ocurre en homocigotos ZZ, y el 4% restante en los heterocigotos SZ, MZ y en los infrecuentes genotipos raros y nulos o sus combinaciones con los alelos PI*S y PI*Z.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Describimos a continuación el caso de una familia portadora del gen Q0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, un alelo nulo identificado por primera vez en la región centro de Portugal y del que existen muy pocos casos descritos en la literatura.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Niña de 2 años con antecedentes de anemia ferropénica, reflujo gastroesofágico leve y asma bronquial persistente leve-moderada con varios ingresos hospitalarios por exacerbación. En tratamiento con fluticasona inhalada, montelukast y salbutamol a demanda. Estudiada en Pediatría tras ingreso hospitalario a los 11 meses de edad por anorexia y retraso de crecimiento a partir de los 8 meses de edad. Estudio de anticuerpos antitransglutaminasa, inmunoglobulinas, <span class="elsevierStyleItalic">prick</span> cutáneo a clara de huevo, pescado, trigo y proteína de leche de vaca (PLV) negativo y serologías víricas negativas. Función tiroidea y cloro en sudor normales. Niveles de AAT: 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Estudio genético mediante secuenciación del gen SERPINA1 con genotipo PI*SQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se completó el estudio familiar realizando la determinación de AAT a los progenitores de la paciente. El padre es un varón de 33 años de edad, fumador de 10-15 cigarrillos al día (índice de paquetes/año [IPA]:16,5 paquetes/año) y soldador de profesión. Sin antecedentes de enfermedades pulmonares ni tratamientos habituales. Exploración física normal. Analítica normal excepto concentración sérica de AAT de 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (116-232<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl/21-41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol/l)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El estudio genético mediante secuenciación del gen identificó un genotipo PI*SQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span>. Pruebas funcionales respiratorias normales. Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR): enfisema panlobular en campos anteriores y bases sin signos de enfisema centrolobulillar. El paciente está en seguimiento en consultas externas de Neumología, ha abandonado el hábito tabáquico y mantiene función pulmonar normal.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La madre era una mujer de 30 años sin antecedentes personales de interés. Niveles de AAT de 119<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl con fenotipo PiMS.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El escaso número de casos con algún alelo nulo en los pacientes con DAAT (prevalencia 100-200 inferior a la del alelo PI*Z) supone una limitación para su conocimiento y valorar su prevalencia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los alelos nulos conforman una proteína estructuralmente disfuncionante, produciendo la degradación de la AAT a nivel intracelular y presentando niveles indetectables a nivel sérico. Por ello, se asocian con un riesgo muy elevado de enfisema, pero no de hepatopatía, por la ausencia de polimerización.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos 2 pacientes son portadores, en heterocigosis, de un alelo Q0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> descrito por primera vez en el año 2002 en un área muy localizada de la geografía portuguesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y posteriormente, en La Palma de Gran Canaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La mutación Q0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> se caracteriza por la inserción de un nucleótido de timina en la región codificadora del exón 5 en el seno de un pequeño microsatélite (T)<span class="elsevierStyleInf">5</span>, dentro del fondo genético normal M3. El consiguiente desplazamiento del marco de lectura genera un codón de parada prematuro que acorta la proteína 19 aminoácidos en su extremo carboxilo-terminal, incluyendo un residuo de prolina esencial para la secreción de la AAT. La mutación, sin afectar al tamaño o la estabilidad del ARN mensajero, hace que la proteína alterada sea retenida en el retículo endoplásmico y degradada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Esta mutación es idéntica a la Q0<span class="elsevierStyleInf">Mattawa</span>, pero esta última se origina sobre una base genética M1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En un trabajo publicado en 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> en el que se revisaba la evolución histórica y las repercusiones clínicas y funcionales del déficit grave de la AAT causada por el alelo Q0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> se identificaron 41 sujetos portadores de este alelo, pertenecientes a 4 familias en la zona centro de Portugal. Entre ellos, 8 homocigotos, 5 PI*SQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> y 28 PI*MQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span>. Ninguno de los 5 individuos PI*SQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> eran fumadores y todos presentaban unas pruebas de función pulmonar y radiografía de tórax normales. No se realizó TCAR en ninguno de estos casos. En nuestro paciente adulto, la presencia de enfisema en la TCAR a la edad de 33 años, podría estar en relación con la elevada susceptibilidad de los individuos con déficit grave de AAT a los efectos del tabaco. De ahí, la importancia de un diagnóstico precoz en el DAAT que permita prevenir la iniciación en el hábito tabáquico o su abandono en individuos fumadores.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En La Palma se han identificado 5 individuos portadores del alelo PI*Q0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span>. El caso índice: PI*SQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span>, 3 PI*MQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span> y 1 PI*ZQ0<span class="elsevierStyleInf">Ourém</span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que esta mutación es relativamente reciente, ya que se habría originado hace unos 650 años, en el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">XIV</span>. Su origen se establece en el centro de Portugal. La proximidad de esta área geográfica con Galicia justificaría la presencia de este alelo en la población gallega, pero, en nuestro conocimiento, estos son los 2 primeros casos de esta mutación publicados en Galicia, en 2 miembros de una misma familia.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2157 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 306111 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Distribución y frecuencia estimada de los genotipos raros y nulos encontrados en la Península Ibérica, Suiza, Italia y Túnez<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "colaboracion" => "American Thoracic Society; European Respiratory Society" "etal" => false ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Am J Respir Critic Care Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "818" "paginaFinal" => "900" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Role of Alpha 1 antitrypsin in human health and disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "F. 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|---|---|---|---|
| 2024 October | 78 | 15 | 93 |
| 2024 September | 123 | 15 | 138 |
| 2024 August | 134 | 40 | 174 |
| 2024 July | 83 | 22 | 105 |
| 2024 June | 135 | 22 | 157 |
| 2024 May | 136 | 28 | 164 |
| 2024 April | 108 | 29 | 137 |
| 2024 March | 127 | 23 | 150 |
| 2024 February | 75 | 26 | 101 |
| 2024 January | 25 | 0 | 25 |
| 2023 December | 15 | 4 | 19 |
| 2023 November | 24 | 0 | 24 |
| 2023 October | 32 | 6 | 38 |
| 2023 September | 21 | 13 | 34 |
| 2023 August | 18 | 17 | 35 |
| 2023 July | 19 | 4 | 23 |
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| 2023 May | 15 | 2 | 17 |
| 2023 April | 9 | 0 | 9 |
| 2023 March | 59 | 14 | 73 |
| 2023 February | 132 | 32 | 164 |
| 2023 January | 93 | 31 | 124 |
| 2022 December | 120 | 45 | 165 |
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| 2022 October | 168 | 65 | 233 |
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| 2022 August | 98 | 47 | 145 |
| 2022 July | 103 | 58 | 161 |
| 2022 June | 115 | 65 | 180 |
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| 2021 November | 60 | 60 | 120 |
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| 2021 September | 53 | 48 | 101 |
| 2021 August | 41 | 47 | 88 |
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| 2021 March | 87 | 38 | 125 |
| 2021 February | 68 | 20 | 88 |
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| 2020 December | 71 | 36 | 107 |
| 2020 November | 53 | 20 | 73 |
| 2020 October | 57 | 24 | 81 |
| 2020 September | 35 | 20 | 55 |
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| 2020 July | 45 | 37 | 82 |
| 2020 June | 52 | 17 | 69 |
| 2020 May | 53 | 28 | 81 |
| 2020 April | 40 | 21 | 61 |
| 2020 March | 27 | 14 | 41 |
| 2020 February | 54 | 31 | 85 |
| 2020 January | 62 | 33 | 95 |
| 2019 December | 63 | 30 | 93 |
| 2019 November | 43 | 22 | 65 |
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| 2017 November | 0 | 4 | 4 |
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