Introducción
De forma muy esquemática, se puede considerar que el sistema regulador de la respiración está dividido en elementos de control y elementos controlados. Una red neuronal localizada en el bulbo raquídeo proporciona un patrón de respiración ideal (valor de referencia) a las neuronas promotoras bulbospinales, que estimulan a los músculos respiratorios para ventilar a los pulmones y producir cambios en el pH, la presión arterial de oxígeno y el aporte tisular de oxígeno (variables controladas). Las variaciones en el pH y en los gases sanguíneos actúan sobre los quimiorreceptores centrales y periféricos, desde los que se envían señales a las neuronas bulbares1. Cuando hay diferencias entre los valores de referencia y los valores reales, se modifica la actividad de las neuronas bulbospinales y se producen los cambios apropiados en la ventilación. Diversos mecanorreceptores localizados en los músculos respiratorios y en los pulmones miden las fuerzas de desplazamiento producidas por las neuronas respiratorias y, en consecuencia, modifican el patrón y nivel de su descarga2,3.
Desde hace décadas se han descrito diversos procedimientos para valorar el comportamiento de este sistema. El registro del patrón respiratorio proporciona información acerca de la intensidad del impulso inspiratorio central, mediante el flujo medio inspiratorio, y la duración de los distintos componentes del ciclo respiratorio2. No obstante, el impulso inspiratorio central puede estimarse de forma más precisa a partir de la presión de oclusión en boca a los 100 ms del inicio de la inspiración (P0,1). Este parámetro representa la fuerza generada por la contracción isométrica de los músculos inspiratorios y, por tanto, se suponía que era relativamente independiente de las propiedades mecánicas del sistema respiratorio4,5. Por otra parte, la quimiosensibilidad periférica puede valorarse mediante pruebas de estimulación hipóxica o supresión hiperóxica2, mientras que la sensibilidad de los quimiorreceptores centrales al anhídrido carbónico (CO2) se estudia empleando pruebas de estimulación hipercápnica2. La descripción detenida de cada uno de estos procedimientos, de sus características técnicas y de los aspectos relacionados con su interpretación sobrepasa las posibilidades de este capítulo.
Pese a que la mayoría de los procedimientos empleados para el estudio del control de la respiración se desarrolló hace varias décadas, el interés clínico que ofrecen estas exploraciones ha ido creciendo a lo largo de los últimos años. Los campos en los que el estudio de la regulación de la respiración ofrece más perspectivas inmediatas se resumen a continuación.
Acontecimientos fisiológicos
Envejecimiento
Al igual que sucede con la mecánica ventilatoria y el intercambio de gases, la edad parece inducir un conjunto de cambios en el sistema que regula la respiración. Aunque existen resultados discordantes, la mayoría de los estudios previos coincide en describir un patrón respiratorio característico del anciano en el que se aprecia una reducción del tiempo inspiratorio, con un aumento de la frecuencia y del flujo inspiratorio medio6,7. Por otra parte, la sensibilidad de los quimiorreceptores centrales y periféricos se reduce con la edad8-12. Recientemente, se ha comprobado que los cambios inducidos por la vejez en el sistema regulador de la respiración son progresivos y afectan de forma más acusada a la sensibilidad a la hipoxia13.
Sueño
Al inicio del sueño, las influencias conductuales y cognitivas en el control de la respiración se eliminan en gran parte. La ventilación y las respuestas ventilatorias a estímulos exógenos, y probablemente endógenos, tales como la hipoxia o la hipercapnia, son generalmente reducidas14. Además, el aumento de la resistencia de la vía respiratoria ocurre típicamente al inicio del sueño debido a la hipotonía relativa de los músculos dilatadores de la vía respiratoria superior15. La compensación ventilatoria a ambos estímulos y la resistencia intrínseca a la respiración también están llamativamente reducidas durante la fase de movimientos oculares rápidos (REM) del sueño. Esto supone que la mayoría de las alteraciones ventilatorias durante el sueño son más acusadas durante la fase REM16.
La hipoventilación durante el sueño de onda lenta es producto de la disminución del volumen corriente y del cociente respiratorio, y se manifiesta por un incremento de 2 a 7 mmHg de la presión arterial de CO2 (PaCO2) y por una caída recíproca de la presión arterial de oxígeno. Después del inicio del sueño ocurre un patrón periódico de respiración, comúnmente en las etapas 1 y 2 del sueño no REM. El patrón respiratorio es notablemente más regular en los estadios 3 y 417. Otro cambio muy relacionado con el estado de sueño es la marcada reducción del tono del músculo esquelético durante el sueño REM, sin que haya cambios en el diafragma y en los músculos oculares.
Durante la fase de sueño REM, el patrón respiratorio es muy irregular y se caracteriza por repentinos cambios en la amplitud y la frecuencia respiratorias, que están asociados con los movimientos oculares rápidos. La ventilación durante la fase REM se mantiene primordialmente por la contracción diafragmática. Por tanto, cualquier deterioro respiratorio en el que la disfunción diafragmática sea prominente puede causar una hipoventilación nocturna grave, especialmente durante el sueño REM.
Embarazo
Desde principios de siglo se ha observado que las mujeres hiperventilan durante la gestación. Este fenómeno se ha atribuido a la progesterona, aun cuando en el campo de la experimentación animal existe una gran variedad interespecie18-22. Se ha descrito que las gestantes experimentan un incremento del impulso inspiratorio central y de la sensibilidad a la hipercapnia y a la hipoxia23-27. Se ha comprobado que el incremento del impulso inspiratorio central es el causante del mayor volumen corriente y, en consecuencia, de la hiperventilación del embarazo28. Durante los 3 trimestres de la gestación se ha establecido una relación directamente proporcional entre el impulso inspiratorio central y la respuesta de los quimiorreceptores centrales y periféricos con las concentraciones séricas de progesterona y estradiol28.
Un aspecto de particular interés es la disnea fisiológica experimentada por algunas gestantes, que no parece atribuible a alteraciones de la mecánica respiratoria ni de la capacidad de transferencia gaseosa. Puesto que las gestantes con disnea muestran una mayor sensibilidad de los quimiorreceptores centrales y periféricos, así como un impulso inspiratorio central superior al de las mujeres embarazadas sin disnea, se ha propuesto que la percepción de este síntoma podría deberse a una ventilación excesiva para sus demandas metabólicas28.
Ciclo menstrual
Las modificaciones hormonales desarrolladas a lo largo del ciclo menstrual también parecen tener cierta repercusión sobre el sistema regulador de la respiración. Aunque existen estudios contradictorios, parece probable que durante la fase luteínica se produzca un ligero incremento de la sensibilidad a la hipoxia y a la hipercapnia, sin cambios en el umbral de respuesta al CO229-32. Munakata et al31 señalan que estas alteraciones resultan más acentuadas en enfermas con asma y conjeturan que podrían tener alguna relación con el desarrollo de asma premenstrual.
Enfermedades respiratorias
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Las modificaciones inducidas por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en el sistema de control respiratorio se han estudiado ampliamente33-44. Los pacientes con EPOC tienen un incremento del impulso inspiratorio neural que se manifiesta por un mayor flujo inspiratorio medio, presión de oclusión en boca y actividad electromiográfica diafragmática45. Parece probable que el aumento del impulso inspiratorio central, originado por un incremento de las aferencias desde los mecanorreceptores y quimiorreceptores, sea un mecanismo compensador ante el incremento de la resistencia de las vías respiratorias y la situación de desventaja mecánica en la que se sitúan los músculos respiratorios por la hiperinsuflación46. Mediante esta respuesta adaptativa, los pacientes con EPOC intentan mantener una ventilación alveolar adecuada.
Entre las distintas causas que pueden contribuir al desarrollo de hipercapnia en estos enfermos, también se encuentran algunas alteraciones del sistema regulador de la respiración. Aunque la obstrucción al flujo aéreo, la debilidad o disfunción de los músculos inspiratorios y la hipoventilación nocturna son causas reconocidas de hipercapnia, también se han implicado otras como el acortamiento reflejo del volumen corriente o del tiempo inspiratorio46. Más importancia se concede a la disminución de la quimiosensibilidad, tanto de origen adquirido (farmacológica, alcalosis, depresión hipóxica o relacionada con el sueño) como genética o familiar47. Existen múltiples evidencias que demuestran una menor quimiosensibilidad central en estos pacientes, lo que indicaría que la respuesta ventilatoria nativa al CO2 puede ser un factor interindividual que contribuya al desarrollo de la hipercapnia46,47.
Otro aspecto en el que se encuentra implicado el sistema regulador de la respiración es el desarrollo de acidosis respiratoria con la administración de oxígeno. Tradicionalmente se ha atribuido esta alteración a la pérdida del estímulo hipóxico, aunque también podría deberse a un desequilibrio ventilación-perfusión con incremento del espacio muerto, por supresión de la vasoconstricción hipóxica de alvéolos mal ventilados, o a una disminución de la capacidad de transporte de CO2 por la hemoglobina47.
La disminución de la disnea durante el ejercicio realizado en condiciones hiperóxicas, los cambios en el patrón respiratorio desarrollados durante las exacerbaciones de la EPOC o la depresión de la quimiosensibilidad en la agudización de la insuficiencia respiratoria crónica de estos pacientes son otros aspectos de creciente interés.
Asma bronquial
Por lo general, los enfermos con asma respiran a una frecuencia normal o ligeramente elevada. Su impulso inspiratorio, medido a través de la presión de oclusión, aumenta durante las exacerbaciones, probablemente en respuesta a la carga originada por el incremento de la resistencia al flujo aéreo47,48. Esta compensación suele resultar excelente, de modo que muchos asmáticos aumentan su ventilación alveolar durante un episodio de broncospasmo, de forma independiente al desarrollo de hipoxemia49-52.
El comportamiento del patrón respiratorio también ha mostrado claras diferencias entre la agudización asmática y el broncospasmo inducido por fármacos. En el primer caso, la hiperventilación se debe a un aumento de la frecuencia respiratoria, mientras que en el segundo se origina por un mayor volumen corriente49-54. Se conjetura que la menor reacción inflamatoria que acompaña al broncospasmo inducido podría explicar este comportamiento opuesto.
La importancia clínica del incremento del impulso inspiratorio central es reconocida desde hace décadas. La normalización o el incremento de las cifras de PaCO2 durante una agudización asmática suponen una obstrucción grave al flujo aéreo, fatiga muscular e insuficiencia ventilatoria incipiente. Otro aspecto relevante es la relación entre el bloqueo de la percepción de la resistencia al flujo aéreo y el asma de riesgo vital. Se ha comprobado que estos enfermos tienen una supresión de la sensibilidad a la hipoxia55.
Síndrome de apneas-hipopneas obstructivas durante el sueño
Una alteración en el mecanismo del control de la respiración podría ser responsable del mantenimiento de las apneas nocturnas. Por ello, en los últimos años se ha generado gran cantidad de estudios respecto a este tema56-65. En definitiva, parece que en el síndrome de apneas-hipopneas obstructivas durante el sueño existe una menor sensibilidad al CO2, aunque no se ha podido establecer si es debida a la hipersomnolencia, a la hipoxemia o a un defecto primario65.
Recientemente se ha demostrado que en el síndrome de apneas obstructivas durante el sueño existe una disminución de la quimiosensibilidad periférica a la hipoxia, valorada tanto mediante estimulación hipóxica isocápnica progresiva como mediante supresión hiperóxica66. La reducción de la sensibilidad del cuerpo carotídeo parece depender en estos enfermos del equilibrio entre estimulación producida por la descarga simpática relacionada con los arousals y la hipoxemia nocturna originada por las apneas66,67. Estos cambios en la sensibilidad a la hipoxia podrían tener alguna relación con el desarrollo de complicaciones cardiovasculares57.
Síndrome de apneas-hipopneas centrales durante el sueño con respiración periódica de Cheyne-Stokes
El desarrollo de este síndrome resulta frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave. Se ha propuesto que un incremento de la sensibilidad central al CO2 podría explicar la hipocapnia basal de los pacientes con respiración de Cheyne-Stokes. En esta situación, la elevada PaCO2 que se alcanza al final de una apnea originaría una respuesta ventilatoria excesiva, que reduciría la PaCO2 por debajo del umbral apneico y desencadenaría una nueva apnea. Además, la presencia de hipoxemia podría incrementar la pendiente de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia y contribuir a una excesiva reducción de la PaCO268,69.
También se ha destacado la importancia de la reducción de la capacidad residual funcional, secundaria a la congestión pulmonar de la insuficiencia cardíaca congestiva, que reduciría el volumen de gas pulmonar69. Como resultado, el almacenamiento corporal de CO2 y oxígeno disminuiría, el sistema respiratorio resultaría más inestable y, en consecuencia, se exagerarían las alteraciones de la presión arterial de oxígeno y de la PaCO2 durante los cambios transitorios de la ventilación.
Una tercera hipótesis plantea que en la insuficiencia cardíaca congestiva se podría ocasionar un enlentecimiento del tiempo de tránsito circulatorio entre las membranas alveolocapilares y el cuerpo carotídeo69. Esto produciría un retraso de la información de retroalimentación desde los quimiorreceptores periféricos al bulbo raquídeo, lo cual originaría a su vez una inestabilidad de la homeostasis de los gases sanguíneos que podría llevar a respiraciones periódicas. Sin embargo, en la actualidad parece más probable que el tiempo circulatorio se relacione con la longitud del ciclo de respiración de Cheyne-Stokes más que con la presencia o ausencia de respiración periódica68.
Aun sin descartar los anteriores, el mecanismo de respiración de Cheyne-Stokes más aceptado en la actualidad propone que la congestión pulmonar producida por la insuficiencia cardíaca estimularía los receptores irritantes del parénquima pulmonar para desencadenar una hiperventilación, que reduciría la PaCO2 bajo el umbral apneico durante el sueño, lo cual a su vez desencadenaría apneas centrales posthiperventilatorias68,69.
Enfermedades neuromusculares
En estos trastornos suele ser frecuente la existencia de alteraciones en la regulación respiratoria, sobre todo nocturna, y la disminución de la sensibilidad al CO2 y a la hipoxia. Una respiración más rápida y superficial es el hallazgo más característico en la mayoría de las enfermedades neuromusculares, sobre todo en la miastenia grave70-72. El impulso inspiratorio central también se eleva, mientras que la respuesta a la hipercapnia suele ser inferior a la de sujetos sanos72,73.
Ante la debilidad muscular originada por la miastenia grave, la respuesta inicial del sistema de control de la respiración es aumentar el impulso inspiratorio central. Sin embargo, cuando este mecanismo compensador se agota, el patrón respiratorio se deteriora70. Recientemente, también se ha demostrado que a partir de la determinación de la P0,1 es posible realizar una estimación de la presión esofágica respirando a volumen corriente en enfermos neuromusculares y, por tanto, determinar el índice tensión-tiempo de los músculos respiratorios74.
Obesidad
Ante la carga mecánica que supone la obesidad simple, los centros respiratorios responden aumentando el impulso inspiratorio central75,76. Por el contrario, los enfermos con un síndrome de hipoventilación-obesidad manifiestan una marcada depresión de la sensibilidad a la hipoxia y a la hipercapnia, acompañada de un patrón respiratorio anormal e irregular durante el sueño76. En relación con los sujetos con obesidad simple, estos enfermos tienen una mayor frecuencia respiratoria y un menor volumen corriente47.
Síndrome de la muerte súbita del lactante
Se ha sugerido que la muerte súbita del recién nacido puede deberse a un defecto en el control de la respiración durante el sueño77. En este sentido, una respuesta inadecuada al CO2 podría considerarse un factor de riesgo78.
Otras enfermedades
La insuficiencia cardíaca congestiva ocasiona un aumento de la frecuencia respiratoria y del impulso inspiratorio central79.
Los pacientes con acromegalia activa muestran un mayor impulso inspiratorio central, determinado mediante la presión de oclusión en boca, que los controles sanos, así como una mayor sensibilidad a la hipercapnia y un menor umbral de respuesta al CO280. La supresión de la hipersecreción activa de la hormona del crecimiento origina una reducción del volumen corriente, con un incremento del tiempo inspiratorio y del tiempo total del ciclo respiratorio, y con disminución de la frecuencia respiratoria y del impulso inspiratorio central80.
El patrón respiratorio de los enfermos hipertiroideos se caracteriza por una respiración más rápida y superficial que en situación normal, hasta alcanzar una mayor ventilación-minuto, en respuesta a un mayor impulso inspiratorio central81-86. La sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipoxia y a la hipercapnia también es mayor durante el período hipertiroideo que una vez alcanzada la remisión de la enfermedad87. Se propone que las alteraciones del patrón respiratorio durante el hipertiroidismo son debidas a un mecanismo dual, en el que intervienen, por un lado, el deterioro de la fuerza muscular respiratoria y, por otro, las modificaciones del sistema regulador de la respiración, inducidas por los cambios hormonales87.
Por el contrario, en el hipotiroidismo se aprecia una menor sensibilidad al CO288. Lo mismo sucede en la diabetes mellitus, tanto con neuropatía autónoma como sin ella, en la que se aprecia una menor respuesta ventilatoria a la hipercapnia y a la hipoxemia89.
Exposición a fármacos y drogas
El efecto del consumo de tabaco en el patrón respiratorio no está completamente definido. Algunos autores35,90 describen, en fumadores muy importantes con enfermedad de la pequeña vía, un incremento del volumen corriente con un menor tiempo inspiratorio y, por tanto, un mayor flujo inspiratorio medio. Por el contrario, en sujetos jóvenes con pocos años de hábito tabáquico no se detectan cambios en el patrón respiratorio91. En cuanto al efecto del tabaco en el control químico de la respiración, los resultados también son contradictorios. Kawakami et al92 describen un aumento de la respuesta ventilatoria a la hipoxia, mientras que la respuesta ventilatoria ante la hipercapnia no se modifica. Por el contrario, Chadha et al90 señalan que los fumadores tienen una sensibilidad al CO2 reducida.
El consumo de marihuana fumada tampoco incrementa la respuesta ventilatoria ni de la P0,1 a la hipercapnia ni a la hipoxia93. Sin embargo, la cafeína sí es un eficaz estimulante del control químico de la respiración, que aumenta la respuesta ventilatoria a la hipercapnia y a la hipoxia94.
De forma aislada, el alcohol tiene tendencia a la depresión de la respuesta ventilatoria al CO2 y produce un desplazamiento de la curva de respuesta hacia la derecha. Sin embargo, la PaCO2 no se modifica hasta alcanzar una concentración sérica de etanol superior a 350 mg/dl95.
Desde el punto de vista clínico, los fármacos con mayor efecto en el control de la respiración son los anestésicos inhalados, los narcóticos y los tranquilizantes menores. Aunque se dispone de algunos datos acerca de su efecto en el control de la respiración, dicha información todavía resulta parcial e insuficiente. Los anestésicos inhalados tales como el halotano, el éter y el óxido nítrico causan depresión respiratoria en sujetos sanos por disminución de la ventilación-minuto y de la respuesta a la hipercapnia y a la hipoxemia96. En el caso del halotano, se ha demostrado que la presión de oclusión se incrementa para tratar de compensar el aumento de las cargas mecánicas que origina su administración y mantener una ventilación constante97.
Narcóticos tales como la morfina, la meperidina, el fentanilo y la metadona causan una ligera hipercapnia a las dosis clínicamente recomendadas98. Los barbitúricos tienen un efecto similar a los narcóticos, aunque menos grave.
Las benzodiacepinas también tienen propiedades depresoras de la respiración. Por vía oral, estos efectos son por lo general leves, salvo que otra sustancia como el etanol esté presente al mismo tiempo. La administración oral de 7,5 mg de midazolam o de 5 mg de diazepam a sujetos sanos no ha demostrado afectar la ventilación en reposo ni las respuestas ventilatorias a la hipoxia y a la hipercapnia99. Por el contrario, cuando se administran por vía parenteral, las benzodiacepinas suprimen las respuestas ventilatorias a la estimulación hipercápnica hiperóxica y a la estimulación hipóxica isocápnica. En un estudio de pacientes con EPOC, una dosis intravenosa de 0,11 mg/kg de diazepam redujo el volumen corriente y la respuesta al CO2, al tiempo que aumentaba la PaCO2 y el espacio muerto fisiológico100.
Diversos fármacos como el doxapram, la aminofilina y la progesterona se han empleado como estimulantes respiratorios. La administración de doxapram a pacientes con EPOC no ha logrado modificar su reducida sensibilidad al CO2101. La medroxiprogesterona podría tener un discreto papel como estimulante respiratorio en pacientes con síndrome de hipoventilación-obesidad102. Aunque a las teofilinas se les ha atribuido un efecto estimulante de la respiración, no se ha demostrado que su administración a dosis terapéuticas incremente la ventilación ni la P0,1 en pacientes con EPOC103. En voluntarios sanos tampoco ha conseguido aumentar la respuesta ventilatoria a la hipercapnia ni a la hipoxia104.
Conclusión
En definitiva, el estudio del control de la respiración permite, en ocasiones, una aproximación integrada al funcionamiento del sistema respiratorio. El análisis de las alteraciones que experimenta el sistema regulador de la respiración, tanto en circunstancias fisiológicas como en diversas enfermedades, puede mejorar el conocimiento de algunos mecanismos patogénicos y permitir diseñar estrategias terapéuticas más eficaces.
