El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) es el tumor más frecuente y letal de nuestro entorno. El tabaco origina más del 90% de los casos, pero también aparece en pacientes no expuestos. Esto implica la existencia de otros factores etiológicos. En 1979, Syrjänen1 sugirió que el DNAvirus del papiloma humano (HPV), asociado al desarrollo de otros cánceres, podía participar en el del NSCLC.

La tasa de infección HPV en NSCLC depende de múltiples variables y puede aumentar con la respuesta a gefitinib, un inhibidor tirosín-cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) principalmente activo en EGFR mutado. Nunca se ha investigado la relación entre infección HPV y la presencia de mutaciones EGFR en NSCLC, aunque ambos fenómenos coinciden en pacientes similares: asiáticos, mujeres, no fumadores, adenocarcinomas (ADC) y respondedores a gefitinib. A fin de explorar esta posibilidad, comprobar la viabilidad del proyecto y el ajuste de los resultados iniciales a la literatura, analizamos retrospectivamente 40muestras de NSCLC tratados en nuestro centro entre abril de 2004 y septiembre de 2010.

Nuestra serie (tabla 1) se compone de 20 varones y 20 mujeres caucásicos de 38-80 años. Trece eran fumadores, 2 fumaban menos de 5 cigarrillos/día, 7 eran exfumadores y 20 nunca habían fumado. Las muestras eran 12 biopsias en parafina, 14 botones celulares obtenidos por punción-aspiración con aguja fina (PAAF) y conservados en parafina y 14 citologías obtenidas por PAAF. Poseíamos 5 carcinomas escamosos, 23 ADC, 4 ADC con carcinoma bronquioloalveolar (BAC) y 8 NSCLC sin especificar. Se desconocía el estatus EGFR de 6 muestras, 23 poseían EGFR nativo y 11 mutaciones sensibilizadoras: 9 e19(p.746-750del), 1 e19(L747-A750del PIns), 1 e19(L746-A752del VIns), 1 e19(c.2240-2257del), 1 e18 (p.G719R), 1 e18(E709A; G719R), 1 e18(E709G) y e21(L858R) y 1 e21(L858R). No se detectaron mutaciones de resistencia2. Recibieron erlotinib, otro EGFR-TKI más efectivo sobre EGFR mutado, 28 casos.

El ADN de las muestras se extrajo mediante DNeasy tissue kit (Qiagen GMBH, Hilden, Alemania) y se amplificaron 37 genotipos de HPV (incluyendo 13 variedades de alta oncogenicidad) con el Linear Array HPV genotyping test (Roche, Suiza). Valoramos el impacto de diversas variables en la tasa de infección HPV mediante test de Fisher o chi cuadrado.

La incidencia de infección HPV en la serie fue escasa. Se detectó en una de 40 muestras (mujer de 62 años, no fumadora, con ADC de pulmón y áreas de BAC, EGFR nativa, respondedora durante 7 meses a erlotinib). Ninguna variable influyó en el porcentaje de infección, aunque esto está condicionado por el tamaño de la serie (tabla 1). No influyó el sexo (0% varón frente a 5% mujer, p=0,31) o la edad (menor o mayor de 65 años, p=0,26). No hubo diferencias entre fumadores, fumadores leves, exfumadores y no fumadores (p=0,56), entre biopsia, botón celular o citología (p=0,36) o entre carcinomas escamosos, ADC con o sin BAC o NSCLC sin histología definida (p=0,1). No hubo diferencias entre muestras con mutación EGFR, EGFR nativo o no estudiado (p=0,68), o en relación a la respuesta (p=0,66) o supervivencia libre de progresión con erlotinib (p=0,93). La escasa muestra impidió también confirmar diferencias entre respuesta a erlotinib de NSCLC con mutación o sin ella.

La principal debilidad de nuestro estudio es el escaso tamaño de la muestra (n=40), que no permite sacar conclusiones sobre la incidencia y las asociaciones de la infección HPV en NSCLC de población mediterránea. Pero nuestro objetivo era solo explorar la asociación entre infección HPV y presencia de mutaciones EGFR, validar la técnica y comprobar que los datos preliminares se ajustaban a la literatura de cara a refrendarlos y ampliar la serie en una futura investigación. Mientras, como otros manuscritos de similar o menor número de casos3-5, dan pie a discusión y son los primeros en analizar directamente la relación entre sensibilidad a erlotinib, presencia de mutaciones EGFR e infección HPV en NSCLC.

La infección HPV en NSCLC depende del área geográfica. Un metaanálisis con 37 trabajos6 (n=2.435) la sitúa entre el 1 y el 78,3%, con una media del 7,1% en Occidente y del 20,4% en Asia. Otro metaanálisis7 (n=4.508) reduce la tasa global de infección del 24,5% al 16% en Europa y Norteamérica, y la aumenta al 35,7% en Asia. La baja tasa de infección HPV (0,5%) descrita en 399 NSCLC italianos8 coincide con la nuestra (2,5%), aunque precisaría confirmarse en más pacientes. La infección HPV también depende de la muestra analizada. Ni un estudio canadiense9 (n=1.241) ni otro croata10 (n=84) hallan diferencias entre NSCLC y controles sanos al comparar muestras de suero o aspirado bronquial. Pero sí se evidencian en biopsias. Dos estudios italianos4,11 comunican tasas de infección del 21 y del 14%, respectivamente, al analizar 21 bloques de parafina y 95 muestras frescas de NSCLC. Y el Instituto de la Salud de Roma12 reportó un 21,7% de infección HPV en 2.468 biopsias de NSCLC. El HPV se localiza en células tumorales y no en las sanas vecinas13, y por ello es más difícil evidenciar su ADN en aspirados o muestras de suero de menor celularidad tumoral. Aunque todas nuestras muestras presentaban tumor, no hubo diferencias entre biopsias, botones celulares y citologías.

Se han descrito diferencias en infección HPV según la histología del NSCLC. Un trabajo polaco14 no encuentra diferencias entre 22 carcinomas escamosos, 13 ADC y 5 carcinomas de célula grande, mientras que un trabajo francés15 reporta más incidencia en los ADC de 31 muestras congeladas (11% frente al 25%). En Oriente, un estudio japonés5 con 36 NSCLC no observa diferencias entre carcinomas escamosos y ADC (10% frente al 9%); un estudio chino16 con 72 carcinomas escamosos, 37 ADC y 71 controles sanos encuentra más HPV en carcinomas escamosos (51, 16 y 22%, respectivamente); otro trabajo japonés3 encuentra más HPV en ADC que en carcinomas escamosos (30% frente al 7%; p=0,044); y en otros trabajos17,18 resulta 2,3 veces superior en mujeres, no fumadores y ADC. En trabajos asiáticos13,19, la infección HPV en NSCLC es mayor en mujeres (57,6% frente al 41,1%, p=0,048) y no fumadores (10,12 veces superior).

Nuestro estudio sondea por primera vez la posibilidad de que la infección HPV sea más frecuente en pacientes con mutación EGFR o sensibles a erlotinib. Se ha publicado que la infección HPV aumenta en NSCLC respondedores a gefitinib3 (75% frente al 0%) y este actúa principalmente sobre EGFR mutado. De hecho, se describe una mayor incidencia de mutaciones del EGFR e infección por HPV en poblaciones similares: mujeres, asiáticas, no fumadoras y con ADC.

Nuestros datos no confirman la relación entre infección HPV de NSCLC y presencia de mutaciones EGFR o respuesta al erlotinib. Sin embargo, la técnica de determinación es viable y esta hipótesis merece ser explorada en una serie más amplia.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.