El ser humano tiende a creer que el mundo ha existido desde siempre tal cual lo conoce. La historia está bien para estudiarla pero raramente el individuo hace un ejercicio de abstracción que le proyecte al pasado. Si preguntáramos a la mayoría de neumólogos que han iniciado o acabado la residencia en este siglo, posiblemente nos sorprendería comprobar el desconocimiento que tienen sobre los orígenes del tratamiento inhalado de las enfermedades pulmonares obstructivas. Desconociendo el pasado, difícilmente se pueden calibrar los avances actuales.

Los tratamientos inhalados, especialmente las sustancias antagonistas de los receptores de la acetilcolina, se han utilizado desde hace siglos. Existe evidencia de que ya en el sigloxvii, la literatura de la medicina Ayurveda de origen hindú, aconsejaba fumar plantas ricas en alcaloides para el tratamiento del asma1. La Atropa belladona y la Datura stramonium son ricas en alcaloides con efecto anticolinérgico2. Como resultado del florecimiento del mercadeo con la India ya en el sigloxix, estas plantas eran fumadas, una vez desecadas, por los pacientes británicos para aliviar su disnea. A mediados del siglo pasado la medicina clásica todavía aconsejaba fumar cigarrillos ricos en stramonium o atropina. La atropina sin embargo, es un amonio terciario que es absorbido fácilmente por la sangre para cruzar la barrera hematoencefálica, por lo que sus notables efectos secundarios limitaron su utilidad clínica. Por otro lado, en China, hace más de 2.000años se utilizaba ya la epinefrina extraída de la planta Ephedra equisetina, pero las mayores limitaciones de esta sustancia eran su poca selectividad de cara a los receptores β así como la corta duración del efecto3. Hasta mediados del siglo pasado no se introdujo la isoprenalina por vía inhalada, fármaco muy potente con el que todavía se comparan los β-agonistas que van apareciendo3.

Para entender la farmacología de los tratamientos inhalados para las enfermedades respiratorias obstructivas, es necesario tener claros algunos conceptos sobre la inervación de las vías aéreas y la capacidad inflamatoria de la mucosa bronquial pues ello condiciona el tratamiento broncodilatador y/o antiinflamatorio. A continuación comentaremos sucintamente estos dosaspectos.

El tono de la vía aérea se mantiene básicamente gracias al control que ejercen las fibras parasimpáticas del nervio vago que mantienen un cierto grado de broncoconstricción reversible como consecuencia del tono del músculo liso de la vía aérea4. Las fibras parasimpáticas pre-ganglionares establecen sinapsis colinérgicas con las fibras post-ganglionares a nivel de los ganglios parasimpáticos localizados eminentemente en las vías aéreas de mayor calibre. Se podría pensar pues, que los tratamientos broncodilatadores actúan únicamente en las vía aéreas de mayor calibre, sin embargo esta idea es errónea pues los estímulos nerviosos llegan a toda la vía aérea dado que las fibras post-ganglionares inervan la totalidad de la vía aérea5. Las fibras parasimpáticas colinérgicas y las no-adrenérgicas y no colinérgicas regulan el tono del músculo liso de la vía aérea y por tanto el calibre de la vía aérea, así como las glándulas y la microvasculatura de las vías aéreas. La musculatura lisa de la vía aérea sin embargo no recibe inervación simpática directa, pero dispone de receptores β-adrenérgicos y hay evidencia también de que las fibras parasimpáticas reciben órdenes del sistema simpático.

Cuando la acetilcolina se une a los receptores M1 en los ganglios nerviosos estimula la liberación de acetilcolina de las terminaciones post-ganglionares que a su vez se unirá a los receptores M3 del músculo liso de la vía aérea y las glándulas submucosas, provocando broncoconstricción e incremento de la secreción bronquial. A nivel ganglionar sin embargo, la acetilcolina también se une a los receptores M2, lo cual provoca una disminución de la producción de acetilcolina. Desde el punto de vista terapéutico sin embargo, es interesante resaltar que todos los receptores colinérgicos son expresados en la casi totalidad de las células del pulmón (incluyendo vía aérea, músculo liso vascular y células endoteliales). En los humanos, los receptores M1 se expresan especialmente en las vías aéreas periféricas y en las paredes alveolares, mientras que los M2 y M3 se hallan más bien en las vías aéreas de mayor calibre6-10. El bloqueo de los receptores M1 y M3 reduce o revierte la broncoconstricción, pero el bloqueo de los receptores M2 atenúa la disminución de la producción de acetilcolina (es decir, favorece su liberación), disminuyendo así el efecto broncodilatador del antagonista muscarínico. El anticolinérgico ideal es pues el que tiene una alta afinidad para los receptores M1 y M3 y baja para los M2.

Por su lado, las fibras simpáticas procedentes de la médula espinal hacen sinapsis en las cadenas ganglionares paravertebrales cuyas fibras post-ganglionares liberarán norepinefrina en las glándulas mucosas y en los vasos sanguíneos, pero no en los músculos lisos de la vía aérea11,12. Existen sin embargo en todo el pulmón receptores adrenérgicos. Existen 3tipos de β-receptores siendo el 70% de los receptores β-adrenérgicos del pulmón del tipo β2. La densidad de los receptores β2 aumenta a medida que progresa la subdivisión bronquial, siendo por tanto mayor en las vías aéreas de menor calibre que en las de mayor calibre13,14. Los receptores β2 también se expresan en muchas células pro-inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, mastocitos o macrófagos). Los receptores β1, en cambio, solo están en los alvéolos y las glándulas mucosas.

A partir de esta historia y de estos conocimientos histofisiológicos se introdujeron los primeros broncodilatadores (el anticolinérgico bromuro de ipratropio y los β-agonistas isoprenalina, salbutamol, terbutalina y procaterol). La terapia inhalada consistía hace 50años en el uso repetido en el día de estos broncodilatadores cuyo efecto dura entre 4 y 6h. Con el paso de los años, la investigación se orientó a conseguir broncodilatadores de efecto más duradero, introduciéndose los llamados LABA (long-acting β-agonist) formoterol y salmeterol de 12h de duración.

El primer fármaco de ultra-larga duración comercializado fue un anticolinérgico, el bromuro de tiotropio, considerado el gold-standard con el que se van comparando los diferentes fármacos en diferentes estadios de desarrollo. Curiosamente, es conocido como LAMA (long-acting muscarinic antagonist) pero su efecto persiste 24h15. Tiotropio se une a los receptores M1, M2 y M3 por igual (misma afinidad) pero se disocia rápidamente de los receptores M2, por lo que en la práctica es bastante selectivo para los receptores M1 y M3, acercándose bastante a los criterios del antagonista ideal15. Además, su lenta liberación de los receptores M1 y M3 es la responsable de su efecto duradero15.

Tiotropio ha demostrado mejorar el FEV1 valle frente a placebo16, reducir la disnea de los pacientes, mejorar la calidad de vida, reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones por EPOC, mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la capacidad inspiratoria y reducir el consumo de otra medicación inhalada como β-agonistas y corticoides inhalados (CI)17-19. El estudio UPLIFT mostró que el tiotropio no era capaz de modificar el declinar progresivo de la función respiratoria de los pacientes con EPOC20, aunque hay que matizar que el efecto broncodilatador del fármaco conseguía mejorar el FEV1 de manera que hasta 4años después de iniciado el tratamiento, el FEV1 se mantenía en valores superiores al valor previo al inicio del tratamiento en pacientes tratados concomitantemente con CI+LABA21. En un estudio posterior, sí se observó en cambio que en pacientes que recibían tiotropio por primera vez el declinar del FEV1 era menor que en los pacientes tratados con placebo (42ml/año vs 53ml/año)17. El reciente estudio POET mostró que, comparado con salmeterol (LABA), tiotropio disminuía tanto las exacerbaciones como las hospitalizaciones de los pacientes22. Comercializado exclusivamente para EPOC, en la actualidad este fármaco se empieza a utilizar también en pacientes con asma mal controlada23.

El éxito terapéutico del bromuro de tiotropio, incluido en todas las guías actuales y del pasado inmediato como fármaco de primera línea para el tratamiento de los pacientes con EPOC, motivó la investigación de fármacos similares. Existen en la actualidad otros ultra-LAMA, como el bromuro de glicopirronio, bromuro de aclidinio y bromuro de umeclidinio. No queda muy claro todavía si alguno de estos nuevos fármacos en vías de comercialización son realmente LAMA o ultra-LAMA, pues podría ser que la prolongación de su efecto broncodilatador sea más consecuencia del incremento de dosis administrada que de persistencia del efecto. Un estudio reciente24 ha desarrollado un modelo farmacocinético diseñado y validado a partir de resultados empíricos obtenidos con un fármaco en vías de comercialización de acuerdo con el cual la misma dosis de fármaco administrada 2veces al día conseguía un efecto broncodilatador en el valor de FEV1 valle superior a la administración en régimen de monodosis24. El máximo efecto broncodilatador era discretamente superior con la administración en monodosis y la broncodilatación durante 24h valorada mediante el área bajo la curva de los valores de FEV1 era prácticamente idéntica en ambos regímenes terapéuticos.

Glicopirronio tiene una vida media de disociación de los receptores M3 más corta que tiotropio o aclidinio25 y en preparaciones bronquiales in vitro la duración de su efecto parece ser inferior a tiotropio26. Los estudios clínicos sin embargo, muestran que tiene un efecto broncodilatador rápido que se mantiene a lo largo de 24h. Verkindre et al.27 observaron que tanto la dosis de 50 como la de 100μg de glicopirronio mostraron un mayor efecto broncodilatador que tiotropio a los 5min, a las 2 y a las 4h de la administración. Todo ello sugiere que la cinética de unión y disociación de los receptores M3 es solo uno de los aspectos a considerar en el efecto farmacológico del fármaco. Un estudio aleatorizado de 26 semanas de duración realizado en EPOC moderada-grave (50μg/día de glicopirronio administrado en monodosis controlado con placebo)28 ha demostrado que el efecto broncodilatador dura 24h y se mantiene en el tiempo (FEV1 en el grupo tratado 108ml de media superior al placebo a las 12semanas), disminuye un 31% el riesgo de la primera exacerbación grave, disminuye el consumo de medicación de rescate y mejora la disnea y la calidad de vida. En cuanto al perfil de seguridad, el fármaco se tolera bien y la frecuencia de efectos secundarios de clase es baja. Dosis de 100μg también han mostrado un buen perfil de seguridad. Esto seguramente es debido a la mayor selectividad que el glicopirronio tiene sobre los receptores M3 y menos sobre los M2.

Al igual que glicopirronio, los estudios in vitro han mostrado que el bromuro de aclidinio tiene una buena selectividad sobre los receptores M3 y menos sobre los M2, cumpliendo pues el principal requisito de un LAMA. In vitro, aclidinio ha demostrado tener mayor rapidez de acción que tiotropio, aunque la duración del efecto es menor. La rápida inactivación por hidrólisis del fármaco una vez en sangre da un gran perfil de seguridad al fármaco29. Los problemas de aclidinio nacieron cuando 2estudios en fase3 en los que se utilizaron dosis de 200μg/día no evidenciaron que la mejora en el FEV1 valle se correlacionara con una mejora en la calidad de vida o disminución o retraso en la aparición de exacerbaciones graves30. Un estudio posterior en fase2 que utilizaba una dosis de 400μg/día administrada 2veces al día, mostró un efecto similar al de tiotropio31. La ventaja de aclidinio parece ser la mejoría en sintomatología nocturna de los pacientes, tanto a dosis de 200 como de 400μg, administrado, eso sí, 2veces al día32.

Finalmente, el bromuro de umeclidinio administrado en monodosis diaria, si bien se encuentra en una fase de desarrollo más temprana, parece mostrar un efecto broncodilatador similar a tiotropio, habiéndose ensayado dosis que oscilan entre 62,5 y 1.000μg que han sido bien toleradas30,33.

El otro gran grupo de broncodilatadores incluye los ultra-LABA. El único comercializado hasta el momento es el indacaterol, si bien existen otros como olodaterol y vilanterol en avanzado estado de investigación. Indacaterol es un fármaco muy lipofílico que tiene la particularidad de quedar retenido en las balsas lipídicas de la membrana plasmática, zona especialmente rica en receptores β. Ello comporta que se produzca una repetida estimulación de estos receptores por un fármaco retenido de manera mantenida en la membrana celular, lo cual explica que su efecto dure 24h34. Tiene una elevada actividad intrínseca (73%) y su efecto broncodilatador aparece muy rápidamente (5min después de su administración)35. En un metaanálisis reciente, Rodrigo y Neffen36 muestran que la literatura evidencia las ventajas de indacaterol frente a los LABA existentes y que el fármaco tiene un efecto broncodilatador similar al de tiotropio. El fármaco no presenta efectos secundarios de clase, de manera que su mayor eficacia no se relaciona con mayor número de efectos secundarios y solo destaca la aparición de tos inmediatamente después de la inhalación del fármaco (15-20% de casos). La tos fue leve, autolimitada y no comportó la retirada del fármaco36. Además, el indacaterol no contrarresta el efecto broncorrelajante del salbutamol (a diferencia del salmeterol37) ni parece provocar taquifilaxia38, posiblemente por tratarse de un β-agonista muy selectivo para los receptores β2. La dosis mínima efectiva es de 75μg (dosis comercializada en EE.UU.) mientras que en Europa se presenta en dosis de 150 y 300μg.

Olodaterol es un potente agonista de receptores β2 con una actividad intrínseca del 88%. Este ultra-LABA se une moderadamente a las balsas lipídicas siendo sin embargo su vida media de disociación de casi 18h. Además, tiene un perfil de disociación de los receptores β2 de tipo bifásico, teniendo el componente lento una vida media de disociación de 12h. Ambos puntos justifican que el efecto broncodilatador dure 24h39. Olodaterol ha demostrado ser efectivo a dosis de 5μg/día en monodosis en pacientes con EPOC (la dosis de 10μg/día no parece aportar un mayor efecto terapéutico)40 así como en pacientes con asma41.

El trifenatato de vilanterol es un potente β2-agonista con mayor actividad intrínseca que salmeterol y, al parecer, más potente que indacaterol. El fármaco se ha estudiado tanto para asma42 como en EPOC. En esta patología, un estudio de 28días, utilizando dosis incrementales de 3, 6,25, 12,5, 25 y 50μg, evidenció una mejoría del valor de FEV1 valle en todos los casos43, siendo bien tolerado y no mostrando efectos indeseables de clase.

Pasemos ahora a ver las novedades en el último grupo de fármacos, los corticoides inhalados. Recientemente se han comercializado el furoato de mometasona y la ciclesonida, doscorticoides que se pueden administrar cada 24h. Mometasona es un potente glucocorticosteroide tópico. En estudios in vitro se ha demostrado que es sumamente eficaz para inhibir la producción de citocinas44 así como uno de los estimuladores más potentes de la transcripción génica mediada por el receptor de glucocorticosteroides, receptor por el que muestra una gran afinidad45. En el estudio de Bousquet et al.44 se aleatorizaron 730pacientes a uno de 4grupos de tratamiento, mometasona (100, 200 o 400μg, 2veces al día) o budesonida (400μg, 2veces al día), ambos en sistemas de inhalación en polvo seco. Las variaciones del FEV1 revelaron una superioridad estadísticamente significativa (p<0,05) de mometasona 200μg y 400μg 2veces al día respecto a budesonida 400μg 2veces al día. Los resultados de Corren et al.46 fueron similares. Al precisar una sola dosis al día la adherencia al tratamiento es mejor, lo cual comporta una disminución de la medicación de rescate47. En niños, se ha observado que una dosis superior a 100μg/día puede comprometer el crecimiento del paciente48.

La ciclesonida (CIC) es un corticosteroide no halogenado que se administra en forma de profármaco (droga por tanto inactiva) con poca afinidad por los receptores corticoideos. La ciclesonida se convierte en metabolito activo (des-ciclesonida-[des-CIC]) mediante hidrólisis por unas esterasas que se localizan fundamentalmente en la vía aérea inferior y tiene la misma afinidad por el receptor corticoideo que la budesonida o fluticasona40,41.

La ciclesonida está formulada en solución de hidrofluorano (HFA) y se administra mediante dispositivos presurizados (MDI) que liberan partículas de un tamaño medio menor que la fluticasona o la budesonida en cualquiera de sus formulaciones, consiguiendo un depósito pulmonar del 52%43, lo cual minimiza su retención orofaríngea49,50. El bajo depósito orofaríngeo sumado a su estado inactivo como profármaco explican los reducidos efectos adversos locales (candidiasis, ronquera)51. Una vez ha pasado a la sangre tras su absorción pulmonar, la des-CIC se une fuertemente a proteínas plasmáticas. La pequeña fracción del fármaco que se absorbe por vía gastrointestinal se metaboliza rápidamente en el hígado (metabolismo de primer paso). Todo esto comporta una muy baja biodisponibilidad oral (<1%), lo que explica su bajo potencial de efectos adversos a nivel sistémico51,52. Así, des-CIC ha demostrado no suprimir el cortisol incluso a dosis de hasta 1280μg/día, mientras que propionato de fluticasona o budesonida producen una supresión de secreción de cortisol dosis-dependiente53-55. En general, pues, podemos afirmar que la ciclesonida tiene un perfil de seguridad similar a placebo56,57.

Durante tiempo, la pequeña vía aérea fue considerada una «zona silenciosa», puesto que contribuye únicamente en un 10% a la resistencia de la vía aérea. Sin embargo, durante los últimos 15años se ha venido considerando que la inflamación secundaria al asma puede ser incluso más pronunciada en las vías aéreas de pequeño calibre que en las vías de mayor tamaño. Cabe señalar aquí que la ciclesonida también ha demostrado ejercer efectos antiinflamatorios en la pequeña vía aérea, mejorando además su función58. Para completar este elenco de posibilidades terapéuticas, la CIC es capaz de reducir significativamente las necesidades de corticosteroides orales en pacientes con asma grave50.

El final sin embargo no ha llegado. A partir de aquí, se están empezando a preparar y evaluar combinaciones entre todo tipo de fármacos de ultra-larga duración para las distintas situaciones que contemplan las guías clínicas59. En el pasado, las únicas asociaciones comercializadas eran los LABA+CI. Pensadas en un principio únicamente para el asma, a raíz del éxito de las guías terapéuticas que establecieron el tratamiento escalonado en función de la severidad de la enfermedad60,61, también se han aplicado con generosidad en la EPOC a raíz de los resultados del estudio TORCH62. En la actualidad se están produciendo cambios en la estrategia terapéutica tanto para el asma23 como para la EPOC63, lo que ha motivado el interés por otro tipo de combinaciones como son la asociación entre ß-agonistas y anticolinérgicos e incluso la triple asociación (β-agonistas, anticolinérgicos y corticoides inhalados), todos ellos de ultra-larga duración. Por una vez, parece que la combinación de «ultras» no será perjudicial.