La evidencia científica sugiere que el cáncer de pulmón (CP) en nunca fumadores es una entidad molecular diferente al que aparece en fumadores1,2. En enero de 2011 comenzó el estudio Lung Cancer Risk in Never Smokers (LCRINS), financiado competitivamente por la Xunta de Galicia con un diseño de casos y controles multicéntrico. Participaron 10 hospitales de 3 comunidades autónomas (Galicia, Asturias y Madrid). Su objetivo era conocer los factores de riesgo del CP en nunca fumadores, con especial énfasis en el radón residencial y sus primeros resultados fueron publicados en Archivos de Bronconeumología en 20123.

Seis años después, este estudio ha reclutado más de 400 casos de CP en nunca fumadores y otros tantos controles, convirtiéndose en una fuente de conocimiento importante en la epidemiología del CP en este subgrupo de casos y en un modelo que puede servir de base para otros estudios multicéntricos, muy deseables para investigar enfermedades poco frecuentes. A continuación se destacan y comentan los principales hallazgos del estudio LCRINS relacionados predominantemente con el radón residencial.

El radón residencial es el segundo factor de riesgo del CP después del tabaco y el primero en nunca fumadores4. Hay otros factores de riesgo relevantes del CP, como ciertas ocupaciones que entrañan la exposición fundamentalmente a asbesto, hidrocarburos aromáticos policíclicos (diesel exhaust), polvo de sílice o metales pesados y también la exposición al humo ambiental de tabaco. Sin embargo, las ocupaciones de riesgo son desempeñadas por una parte pequeña de la población (que se ha reducido al eliminar la exposición a humo ambiental de tabaco de la hostelería). La exposición a humo ambiental de tabaco significa un riesgo cuantitativamente menor si se compara con el radón interior, y es menos ubicua.

Galicia, junto con zonas de Madrid, Extremadura y Castilla-León, es una zona de elevado radón debido a las características geológicas del subsuelo. Otros estudios ya indicaban que la provincia de Ourense era la que presentaba mayor número de casos de CP en mujeres nunca fumadoras, lo que podría deberse a la exposición a radón interior, aunque este no se hubiese medido5.

La Organización Mundial de la Salud establece como nivel de acción 100Bq/m34 y la Agencia de Protección Ambiental Norteamericana 148Bq/m36. Como nivel de acción se entiende una concentración a partir de la cual el radón aumenta de manera importante el riesgo de CP. Estos niveles de riesgo se basan en un estudio europeo que incluyó más de 7.000 casos y 14.000 controles que obtuvo un riesgo lineal y significativo de CP para la exposición a radón residencial, de manera que este riesgo aumentaba un 16% por cada 100Bq/m3 en la concentración de radón interior7.

Sin embargo, la mayor parte de las investigaciones realizadas hasta el inicio de LCRINS habían incluido casos de CP en pacientes fumadores o exfumadores. Este estudio ha permitido comprobar que existe mayor riesgo de CP también en los nunca fumadores, significativo a partir de los 200Bq/m38 frente a sujetos expuestos a menos de 100Bq/m3 (OR: 2,42; IC 95%: 1,45-4,06), lo que indica que el radón es un factor de riesgo del CP. Estos resultados indican que es necesario que los nunca fumadores estén expuestos a concentraciones de radón superiores a las de los fumadores para inducir un CP. En este estudio también se observaron indicios de interacción entre radón residencial y exposición a humo ambiental de tabaco. Un análisis en detalle de los casos incluidos permitió observar que los sujetos diagnosticados antes de los 60 años tenían mayor concentración de radón residencial que los diagnosticados a una edad superior, apuntando que la exposición a una concentración de radón muy elevada podría inducir precozmente un CP9. Respecto a los tipos histológicos, hemos podido observar que el radón residencial parece estar más vinculado al cáncer microcítico y a otros tipos histológicos menos frecuentes como el CP de células grandes. En cualquier caso, la exposición a radón se asocia con todos los tipos histológicos de CP en nunca fumadores10,11.

El estudio LCRINS también ha permitido observar que podría existir una influencia del radón residencial en mutaciones o alteraciones en driver genes del CP. Hemos observado que los pacientes con EGFR mutado frente a no mutado no se diferenciaban en cuanto a la concentración de radón residencial pero sí había diferencias cercanas a la significación para la concentración de radón en pacientes con deleción del exón 19 frente a pacientes con la mutación puntual L858R, que presentan menor concentración de radón (p=0,057). También hemos observado que los sujetos con ALK traslocado tienen casi el doble de concentración de radón que los sujetos con ALK no traslocado, aunque los resultados no han sido significativos12 (hay una baja frecuencia de sujetos ALK positivos). Habrá que esperar a los resultados de futuras investigaciones para confirmar o no estos hallazgos.

También parece existir cierta modulación de la exposición a radón residencial por parte de genes de susceptibilidad del CP, como los genes GSTM1 y GSTT1. Investigaciones realizadas en Galicia y en otros lugares indican que, para una misma exposición a radón, aquellos sujetos con alguno de estos genes deleccionados presentan mayor riesgo de cáncer pulmonar, de manera similar a lo que ocurre con los fumadores13,14.

La evidencia acumulada ha permitido postular que las escalas de riesgo de muerte o incidencia por CP deberían incluir la exposición a radón además del consumo de tabaco y otras muchas variables ya incluidas actualmente, pero sin el mismo grado de asociación causal que el que presenta el radón residencial15.

El radón es un factor de riesgo del CP, tanto en fumadores como en nunca fumadores. Debe pensarse en el radón como causa de CP cuando se presenta un caso de CP en un nunca fumador, especialmente en áreas de elevada exposición a radón. Desde un punto de vista práctico, investigaciones como esta ponen de utilidad la investigación multicéntrica en neumología para enfermedades relativamente poco frecuentes como es el CP en nunca fumadores o el CP microcítico, sobre el que hemos iniciado un estudio similar en 2015.