Dasatinib es un potente inhibidor de la tirosina-cinasa BCR-ABL1 de segunda generación (tyrosine kinase, TKI) que se emplea a una dosis diaria de 100 mg, como terapia de primera línea en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase de mantenimiento, y en pacientes resistentes o intolerantes a la terapia previa1,2.
Dasatinib se ha asociado con la aparición de derrame pleural (DP), producido por distintos mecanismos3. El quilotórax secundario ha sido raramente descrito en la literatura4-9.
Mujer de 63 años que acudió al servicio de urgencias por cuadro de dos meses de evolución, consistente en disnea de esfuerzo y en decúbito lateral izquierdo, sin fiebre, dolor torácico o síndrome constitucional. Como antecedentes, estaba diagnosticada con LMC, en tratamiento con dasatinib 100 mg/día por vía oral desde hace un año. A la exploración estaba eupneica, con buen estado general, TA: 146/80 mmHg; Ta: 35.5°C; FC: 80 latidos/min; SpO2: 97%. La auscultación pulmonar mostraba disminución del murmullo vesicular en campo inferior izquierdo, con semiología de DP. El resto era normal. La radiografía de tórax mostró DP izquierdo en tercio inferior, con silueta cardiaca normal (fig. 1A).
El hemograma mostró 5.900 leucocitos con 54% neutrófilos, 25,4% linfocitos, 7,2% eosinófilos, hemoglobina 12,8 g/dL, volumen corpuscular medio 90,6, 24.2000 plaquetas, VSG 34 mm. La bioquímica, estudio de autoinmunidad e inmunoglobulinas fueron normales. La toracocentesis reveló líquido pleural (LP) de aspecto lechoso, con los siguientes valores: glucosa 90 mg/dL, albúmina 2,30 g/dL, LDH 152 u/L, proteínas 5,05 g/dL, colesterol 106 mg/dL, triglicéridos 334 mg/dL, CEA 1,2 ng/mL, factor reumatoide < 10 UI/mL, ANA negativos, leucocitos 1.470/mm3, hematíes 3.000/mm3, mononucleares 98,8%, polinucleares 1,2%. La citología mostró citoarquitectura reactiva de predominio linfoide con algunos elementos de ontogenia mieloide sin evidencia de malignidad. El cultivo bacteriano y en Lowenstein fue negativo. La biopsia pleural reveló hiperplasia mesotelial. El ecocardiograma fue normal.
Tras suspender dasatinib, se insertó drenaje torácico, retirando 1.600 mL tras cinco días de ingreso y se citó quince días más tarde. La tomografía axial computarizada (TAC) torácica a los 10 días del alta mostró DP izquierdo organizado (fig. 1B). Una nueva toracocentesis mostró LP ambarino, con pH 7,55, glucosa 148 mg/dL, LDH 169 u/L, colesterol 120 mg/dL, triglicéridos 81 mg/dL, proteínas 5,32 g/dL, leucocitos 2.874/mm3, polinucleares 31,8%, mononucleares 68,2%, hematíes 5.000/mm3, evacuando 600 mL. La evolución fue favorable tras la administración de 60 mg de prednisona durante 15 días en pauta descendente, y cambio de dasatinib por imatinib, remitiendo el DP sin secuelas en la TAC torácica un mes más tarde.
Aunque la aparición de edemas y retención hidrosalina se ha asociado con los TKI empleados para tratar la LMC, con dasatinib se ha comunicado frecuentemente DP exudativo3 y eventualmente quilotórax4-9. En su producción se han sugerido mecanismos inmunes, por la presencia de exudado predominantemente linfocitario. Alternativamente, se ha propuesto que el DP (trasudado o exudado) se produciría también por un bloqueo en la función de los linfocitos T a concentraciones clínicamente relevantes, incluida su proliferación, activación y producción de citocinas, o la inhibición del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet derived growth factor, PDGFR-β) que se expresa en los pericitos que intervienen en la angio-linfangiogénesis10. Otros autores proponen que PDGF-BB y su receptor, PDGFR-β, son directamente linfangiogénicos11.
Los primeros casos de DP asociado a dasatinib fueron descritos por Bergeron et al. en 2007, en una serie de 40 pacientes, de los cuales nueve desarrollaron síntomas respiratorios, con DP en siete de ellos, tipo exudado linfocitario en seis, acompañado o no de infiltrados alveolares de predominio linfocitario12.
Se señalan como factores de riesgo la edad y la enfermedad avanzada, cardiaca, autoinmune, hipertensión preexistente, hipercolesterolemia, erupción cutánea, dosis y horario de administración y linfocitosis3-8. También se ha sugerido una correlación con el nivel mínimo en plasma, la exposición al fármaco, duración y respuesta al tratamiento, aunque no se ha confirmado.
En una población agrupada de 11 ensayos que evaluó 2.712 pacientes con LMC y leucemia linfoblástica aguda tratados con dasatinib se valoró la frecuencia, factores de riesgo y resultados asociados con el DP. El DP se desarrolló en 6-15% de pacientes en riesgo anualmente. Con un seguimiento mínimo de 5-7 años, se produjo DP relacionado con el fármaco entre el 28-33%. En el análisis multivariado, el principal factor de riesgo fue la edad. A pesar del DP, la respuesta general a dasatinib, la supervivencia libre de progresión y supervivencia fueron similares en pacientes que desarrollaron DP y en pacientes que no lo hicieron3.
En un estudio experimental en ratas tratadas cinco semanas con dasatinib, apareció DP, observando aumento rápido y reversible de la permeabilidad paracelular de las monocapas de las células endoteliales pulmonares, produciendo un aumento del paso de macromoléculas, pérdida de cadherina endotelial (principal molécula de adhesión celular), apertura de las uniones celulares y desarrollo de fibras de estrés de actina. Estos resultados se replicaron en células umbilicales humanas y endoteliales venosas, confirmando una disminución de la resistencia endotelial. Este aumento de la permeabilidad endotelial es un mecanismo dependiente de especies reactivas de oxígeno (ROS) in vitro e in vivo13.
El quilotórax se define como un DP turbio con triglicéridos >110 mg/dL y con concentraciones de colesterol <200 mg/dL que le confiere su color característico14. A pesar de las múltiples etiologías de quilotórax, dasatinib es la única droga conocida asociada con este efecto adverso. El quilotórax se ha reportado, incluyendo nuestro paciente, en 14 casos4,15. Nuestro caso es el primero de la literatura que muestra el cambio bioquímico del quilotórax a DP linfocitario, como expresión de mejoría de la permeabilidad, antes de su resolución, con la suspensión del tratamiento.
Aunque la interrupción del tratamiento conduce a la resolución de los síntomas, dado el beneficio terapéutico del dasatinib, se ha propuesto la reducción de dosis, en lugar de suspenderlo por completo, aunque esto aún debe ser demostrado. Transitoriamente, puede interrumpirse hasta que el drenaje torácico y las medidas de soporte logren una mejoría sintomática, seguido de la reducción de la dosis de dasatinib, aunque como en nuestro caso, también se han recomendado esteroides, pleurodesis e incluso ligadura del conducto torácico.
