En la actualidad se considera indispensable la medición de diversos biomarcadores en los pacientes con asma grave no controlada (AGNC), lo cual permite, en algunos casos, además de conocer el perfil inflamatorio bronquial y definir el fenotipo asmático, guiar las posibles opciones terapéuticas1–3. En las últimas 2 décadas los notables avances en el campo de la inmunología y la biología molecular han permitido el desarrollo de terapia biológica dirigida frente a algunos de estos biomarcadores para el tratamiento del AGNC. Una monografía recientemente publicada por la European Respiratory Society sobre asma grave4 revisó las definiciones aceptadas por el grupo de trabajo de biomarcadores de la Food and Drug Administration y del National Health Institute5, describiendo un biomarcador como una característica que se puede medir, como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patógenos o respuestas a una exposición o intervención, incluidas las intervenciones terapéuticas, planteando a su vez 7 posibles categorías para los biomarcadores: diagnóstico, seguimiento, respuesta, pronóstico, susceptibilidad/riesgo, seguridad y predicción5.

La historia más reciente de los biomarcadores en el asma comienza hace 20 años, cuando Sally Wenzel et al.6, en el año 1999, observaron que los pacientes con mayor número de eosinófilos en sangre tenían un asma más grave que aquellos con menos eosinofilia. Además, estos pacientes eosinofílicos tenían un mayor grosor de la membrana basal en las biopsias bronquiales, lo que sugería que sufrían un intenso proceso de remodelado de las vías aéreas. Unos 10 años más tarde Woodruff et al.7 demostraron que un grupo de pacientes asmáticos presentaba un proceso inflamatorio muy intenso caracterizado por una mayor eosinofilia en sangre y en el lavado broncoalveolar, niveles elevados de periostina y un mayor grosor de la membrana basal en las biopsias bronquiales, todo ello asociado a una mayor respuesta a los corticoides inhalados. A este grupo de pacientes se les definió como fenotipo Th2 alto, basándose en la creencia de que dicha inflamación estaba básicamente mediada por los linfocitos T helper tipo 2. Este fenotipo Th2 alto está definido principalmente por la presencia de eosinófilos en sangre y en esputo, altos niveles de fracción exhalada de óxido nítrico, niveles séricos elevados de periostina e inmunoglobulina E (IgE). Los pacientes Th2 alto expresan mayores niveles de interleucina (IL)4, IL5 e IL13 en las biopsias bronquiales, mayor hiperreactividad bronquial, con más grado de expresión génica de mucina de las vías aéreas. En otras palabras, este fenotipo Th2 alto engloba a varios de los fenotipos descritos en la literatura, como lo son el asma grave alérgica y el asma eosinofílica no alérgica. Esta inflamación Th2ha sido renombrada recientemente como inflamación T2, en vista de que se han observado otras células inmunes involucradas como mediadoras, como son las células innatas linfoides tipo 28. Por otro lado, los pacientes que no expresaban esta inflamación tan marcada eran prácticamente indistinguibles de los sujetos sanos y fueron denominados como fenotipo Th2 bajo7.

En este fenotipo T2 alto del AGNC se han descrito diversos biomarcadores, y a pesar de que la lista puede ser extensa, actualmente los biomarcadores que tienen impacto en la práctica clínica son la IgE, los eosinófilos en sangre y/o esputo y la fracción exhalada de óxido nítrico; sin embargo, este último sigue teniendo un papel diagnóstico/terapéutico controvertido en las guías de práctica clínica1,2. En primer lugar la IgE ha sido uno de los biomarcadores más estandarizados en el asma alérgica, cuyo bloqueo a través del omalizumab ha tenido excelentes resultados demostrados en la vida real por más 10 años de uso como tratamiento adicional en los pacientes con AGNC alérgica9. El estudio de la IgE ha permitido además establecer su importancia más allá del asma alérgica, ya que por su unión a receptores de alta afinidad es capaz de inducir la señalización intracelular responsable de la producción de citoquinas (IL4, IL6, IL13, etc.) y estimular la activación de mastocitos, sin necesitar para ello de su unión con alérgenos, entre otros.

Los eosinófilos por su parte, se han convertido en una de las células más estudiadas en el asma en los últimos años10, teniendo un gran impacto en el tratamiento biológico moderno, ya que el fenotipo T2 alto-eosinofílico involucra el aumento en la expresión de ciertas citoquinas, tales como la IL4, la IL33 y la IL5, que representan algunas de las principales dianas terapéuticas en la actualidad. Hoy en día contamos con 3 diferentes tratamientos biológicos que actúan sobre la IL5: el mepolizumab11 y el reslizumab12, que actúan bloqueando directamente la IL5, y el benralizumab13 que actúa sobre el receptor α de la IL5. Estos tratamientos han sido aprobados recientemente para el tratamiento del asma grave eosinofílica, después de haber demostrado su alta eficacia en los estudios pivotales. Existen también otros tratamientos biológicos para el tratamiento del AGNC, algunos de los cuales se encuentran aún en fase experimental, tales como el dupilumab14, que bloquea el receptor de IL4/IL13 y está próximo a comercializarse en nuestro país. En cuanto al fenotipo T2 bajo los neutrófilos en esputo y algunas interleucinas como la IL17 y la IL8 se han planteado como biomarcadores, pero ninguno de ellos tiene en este momento algún tratamiento biológico dirigido y su utilidad en la práctica clínica es limitada.

Con la finalidad de poder seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente con AGNC se están evaluando numerosos biomarcadores, como los compuestos orgánicos volátiles, la determinación del pH en condensado exhalado, la IL6 y otras citocinas mediante técnicas de proteómica, metabolómica y transcriptómica, los cuales podrían ayudar a determinar las diversas vías inflamatorias que pueden estar involucradas15,16. Uno de los mayores compromisos actuales es definir biomarcadores con utilidad clínica/terapéutica en los pacientes con fenotipo no T2 o T2 bajo, ya que los mecanismos subyacentes en esta inflamación siguen siendo inciertos y poco entendidos, no teniendo en la actualidad ningún tratamiento biológico dirigido para este fenotipo de pacientes. Por todo esto, el papel de los biomarcadores en el asma en la actualidad es fundamental, siendo necesaria su determinación en todos los pacientes con AGNC para la correcta toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas, aunque se necesitan nuevos biomarcadores que permitan no solo decidir entre diferentes opciones terapéuticas, sino también predecir la respuesta a dichos tratamientos, para lo cual se deben seguir investigando todos los posibles mecanismos involucrados en la inflamación y fisiopatología del AGNC, especialmente en el fenotipo T2 bajo.