A pesar de que la evidencia disponible avala el uso del tratamiento broncodilatador combinado en la EPOC, aún existen algunas incógnitas por resolver. En este sentido, si se revisa la literatura con atención, se pueden poner de manifiesto 2 fenómenos que precisan explicación.

El primero se deriva de los ensayos de combinación en los que se evalúa el efecto funcional de añadir un LABA de administración cada 12 h a un LAMA de administración cada 24 h (tiotropio)3,5. Estos estudios describen de manera análoga una gráfica muy ilustrativa que demuestra la mejoría funcional resultante tras la adición de la primera y de la segunda dosis del LABA de 12 h en pacientes en tratamiento con tiotropio. Sin embargo, es preciso llamar la atención sobre el hecho de que la segunda dosis del LABA, la que se administra por la tarde, alcanza mejorías funcionales menores que las conseguidas con la dosis matinal.

Este fenómeno puede tener varias explicaciones. Por un lado, el menor efecto de tiotropio pasadas 12 h del inicio de acción hace que el inicio de la broncodilatación tras la segunda dosis del LABA se produzca en una parte distinta de la curva de acción de tiotropio. Sin embargo, a pesar de que esto es cierto, el impacto broncodilatador resulta de menor entidad incluso si tenemos en cuenta este declive de la acción de tiotropio8.

Otra posible explicación podría ser que exista una diferente acción del LABA según la hora del día en que se administre. En este sentido, se ha descrito la existencia de un ritmo circadiano que influye en el mayor o menor calibre de la vía aérea. Este ritmo circadiano determina que el calibre de la vía aérea sea menor durante las horas nocturnas, independientemente del estado de sueño o vigilia9. Para dilucidar la importancia de este fenómeno, se han realizado diversos estudios sobre la eficacia de los broncodilatadores según la hora del día en que se administren. Aunque el análisis pormenorizado de sus resultados sale fuera del objetivo del presente editorial, la mayoría de los estudios no encuentran grandes diferencias entre administrar un broncodilatador de acción prolongada por la mañana o por la noche, cuando se dan de manera aislada10,11. Sin embargo, si estudiamos la acción conjunta de 2 broncodilatadores, un LAMA de 24 h (tiotropio) y un LABA de 12 h, encontramos un hallazgo interesante. Un reciente trabajo exploró la eficacia clínica de la asociación de tiotropio y formoterol con objeto de estudiar distintas pautas según la hora de administración de ambos fármacos (mañana o tarde) y el número de dosis (una o 2 dosis al día) en el caso de formoterol, de manera que se establecían 5 grupos de tratamiento12. En este trabajo, los 2 grupos de tratamiento que recibían formoterol cada 12 h y tiotropio (un grupo por la mañana y otro por la tarde) obtuvieron una mayor eficacia en función pulmonar, síntomas y uso de medicación de rescate que el resto de los grupos. Sin embargo, los pacientes que presentaban síntomas nocturnos, obtenían un mayor beneficio de la disnea y uso de medicación de rescate si el tiotropio se administraba por la noche junto con el formoterol12 en lugar de por la mañana. Este hallazgo no había sido descrito previamente y sugiere que la acción conjunta de ambos broncodilatadores es más eficaz cuando más próxima sea la administración de ambos fármacos, lo que constituye el segundo fenómeno que precisa explicación.

Para comprender por qué se produce esta mejoría funcional y clínica con la administración conjunta de un LABA y un LAMA, es preciso recordar brevemente el mecanismo de acción de los broncodilatadores.

El mecanismo de acción de los β2 agonistas es conocido y ha sido revisado recientemente13. Brevemente, la estimulación de estos receptores produce la activación de proteínas G acopladas al receptor β2, las cuales a su vez regulan la acción de una adenilato ciclasa. Esta enzima media la transformación de adenosín trifosfato en adenosín monofostato cíclico (AMPc). El AMPc regula la expresión de diversas proteínas celulares, entre las que se encuentra el canal de calcio, lo que a su vez permite la relajación de la musculatura bronquial. Por tanto, la adenilato ciclasa y los niveles intracelulares de AMPc desempeñan un papel crucial en el mecanismo de acción de los receptores ß2.

Actualmente conocemos 5 tipos de receptores muscarínicos, denominados de M1 a M514. De ellos, los M1 a M3 se expresan en el aparato respiratorio de los seres humanos. En concreto, el músculo liso de las vías aéreas contiene una población mixta de receptores M2 y M3. El principal efecto broncodilatador derivado de su inhibición está relacionado con los receptores M3, los cuales a través de proteínas G consiguen la estimulación de una fosfolipasa que, a su vez, promueve la entrada de calcio en la célula15. Sin embargo, a pesar del papel claro de los receptores M3 en la contracción muscular, la cantidad de receptores M3 en la vía aérea es muy inferior a la de los M2 con una proporción 4:116.

Hasta ahora, el papel del receptor M2 en la acción de los LAMA no ha sido suficientemente considerado. Sin embargo, la función del receptor M2 resulta clave para entender la interacción con los receptores adrenérgicos β2 de la vía aérea. Es conocido que los receptores M2 inhiben, a través de proteínas G, la generación y acumulación de AMPc en la célula, que es el mecanismo de acción del receptor β2. De esta manera, la estimulación de un receptor M2 conseguiría la inhibición de la acción del receptor ß2. Aunque aún se desconoce el punto exacto de interacción donde se produce esta inhibición, la relación entre ambos receptores contribuye a la contracción del músculo liso bronquial de manera conjunta17.

De todo lo anteriormente expuesto se deduce que sería plausible plantear que el efecto de la estimulación del receptor β2 sería mayor durante la inhibición del receptor M2. Para entender la implicación clínica de este planteamiento, debemos recordar los estudios de farmacodinámica de tiotropio. Es bien conocido que tiotropio ejerce su acción broncodilatadora mediante la inhibición de los receptores M3. Sin embargo, es igualmente cierto que también inhibe los receptores M2, solo que esta inhibición M2 es transitoria, con una vida media de 3,6 h8. De esta manera, la inhibición del receptor M2 y la consecuente liberación del β2 duran escasamente unas horas. Por tanto, si queremos aprovechar los beneficios potenciales de esta interacción M2-ß2, se deduce que ambos fármacos deben ser administrados a la misma vez, con objeto de que la inhibición del M2 desbloquee el receptor ß2 y permita una mayor acción del mismo al ser estimulado. Esto permitiría explicar el menor efecto de la segunda dosis en los estudios de asociación LABA-LAMA3,5, al carecer de esta interacción en la segunda administración, o el mayor efecto clínico cuando coinciden en el tiempo las dosis de formoterol y tiotropio en el estudio de Terzano et al.12.

De ser cierta esta hipótesis, sería recomendable emplear un LABA con un LAMA conjuntamente para poder aprovechar las ventajas de la interacción M2-β2. De esta manera, si se administran broncodilatadores de 24 h, sería razonable aconsejar su administración simultánea a la misma hora del día, en lugar de uno por la mañana y otro por la noche. Por el contrario, si se emplea un LABA de 12 h, sería razonable aconsejar la administración de un LAMA de 12 h. Actualmente, disponemos de 2 LABA de 12 h (salmeterol, formoterol) y uno de 24 h (indacaterol). Hasta el momento tan solo disponíamos de un LAMA de 24 h (tiotropio); sin embargo, recientemente se han aprobado nuevas moléculas LAMA con un perfil de administración cada 12 h (aclidinio18) y cada 24 h (glicopirronio19). Se precisan, por tanto, ensayos clínicos que exploren la relevancia clínica de esta interacción M2-ß2 al combinar fármacos broncodilatadores de 12 o 24 h.

Durante los últimos años, estamos asistiendo a la expansión de fármacos broncodilatadores hacia moléculas más potentes, de mayor duración y con un mejor perfil de seguridad. El conocimiento de los mecanismos de acción de ambas familias de broncodilatadores, LABA y LAMA, nos aporta información que nos ayuda a entender la interacción entre ambos, con un notable papel entre los receptores M2 y β2. El entendimiento de esta interacción de receptores es crucial para plantear la mejor forma de administración de estos fármacos de manera que consigan los mejores beneficios clínicos para los pacientes. Estudios clínicos futuros deberán dilucidar la importancia clínica de esta interacción M2-β2 en contextos clínicos concretos.

El autor ha recibido honorarios por impartir conferencias, asesoría científica, participación en estudios clínicos o redacción de publicaciones para (orden alfabético): Almirall, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Cantabria Pharma, Chiesi, Esteve, Faes, Ferrer, GlaxoSmithKline, MSD, Novartis y Pfizer.