Durante la pandemia de la gripe A (H1N1)pdm09 la obesidad emergió como un predictor signficativo de gravedad. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de hospitalización por gripe.
MétodosPacientes hospitalizados (n=755) con gripe confirmada por el laboratorio se emparejaron individualmente con pacientes ambulatorios (n=783) con gripe confirmada por el laboratorio y con controles ambulatorios (n=950) según edad, fecha de ingreso/visita y provincia. El IMC se comparó mediante una regresión logística condicional ajustada a los posibles factores de confusión (ORa). Se calculó la fracción atribuible poblacional (FAP).
ResultadosLos valores elevados de IMC se asociaron a mayor riesgo de hospitalización, en comparación con los casos ambulatorios (ORa=1,11; IC95%: 1,07-1,16) y con los controles ambulatorios (ORa=1,04; IC95%: 1,01-1,07). En comparación con el peso normal, la obesidad tipoI, la obesidad tipoII y la obesidad tipoIII se asociaron a mayor probabilidad de hospitalización, en comparación con los casos ambulatorios (ORa=1,85; IC95%: 1,05-3,26; ORa=5,24; IC95%: 1,94-14,15 y ORa=44,38; IC95%: 4,47-440,5). En comparación con el peso normal, la obesidad tipoII y la obesidad tipo III se asociaron a mayor probabilidad de hospitalización, en comparación con los controles ambulatorios (ORa=4,37; IC95%: 1,79-10,69 y ORa=4,95; IC95%: 1,45-16,87). En los sujetos no vacunados de la gripe todas las categorías de IMC≥30kg/m2 se asociaron a mayor probabilidad de hospitalización, en comparación con el peso normal, tanto en los casos ambulatorios como en los controles ambulatorios. La FAP de hospitalización por gripe atribuible al IMC se situó entre el 21,9 y el 8,5%, y en los sujetos no vacunados de la gripe, entre el 20,5 y el 16,9%.
ConclusiónUn IMC elevado se asocia a mayor riesgo de hospitalización por gripe. Un alto porcentaje de los ingresos hospitalarios son atribuibles al IMC, especialmente en los sujetos no vacunados.
Obesity has emerged as a significant independent predictor of severity in pandemic influenzaA (H1N1)pdm09. The aim of this study was to investigate the association between body mass index (BMI) and the risk of hospitalization due to influenza.
MethodsHospitalized patients (n=755) with laboratory-confirmed influenza were individually matched by age, admission/visit date, and province with an outpatient (n=783) with laboratory-confirmed influenza and an outpatient control (n=950). We compared the BMI using conditional logistic regression adjusted for potential confounding factors (aOR). The population attributable fraction (PAF) was calculated.
ResultsA higher BMI was associated with an increased risk of hospitalization compared to both outpatient cases (aOR=1.11; 95%CI: 1.07-1.16) and outpatient controls (aOR=1.04; 95%CI: 1.01-1.07). Compared with normal weight, obesity type I, obesity type II and obesity type III was associated with a greater likelihood of hospitalization compared with outpatient cases (aOR=1.85, 95%CI: 1.05-3.26; aOR=5.24, 95%CI: 1.94-14.15 and aOR=44.38, 95%CI: 4.47-440.5). Compared with normal weight, obesity type II and obesity type III was associated with a greater likelihood of hospitalization compared with outpatient controls (aOR=4.37, 95%CI: 1.79-10.69 and aOR=4.95, 95%CI: 1.45-16.87). In persons without influenza vaccination, all categories of BMI≥30kg/m2 were associated with a greater likelihood of hospitalization compared with normal weight in both outpatient cases and outpatient controls. The PAF of hospitalization by influenza due to BMI ranged from 21.9% to 8.5%; in the case of unvaccinated against influenza between 20.5% to 16.9%.
ConclusionA high BMI is associated with an increased risk of hospitalization due to influenza. High percentage of hospital admissions are attributable to their BMI, especially in non vaccinated.
La obesidad es un problema de salud creciente que cada vez afecta a más países, y hoy en día se considera una nueva epidemia de alcance mundial1. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que, a nivel mundial, en el año 2014 había 600 millones de personas mayores de 18años obesas, y que el número de personas obesas se ha duplicado desde 19802.
En España, la prevalencia de obesidad ha continuado aumentando en las últimas décadas, y en la actualidad una de cada 4 personas de 18o más años es obesa3. La obesidad se asocia a problemas metabólicos y cardiovasculares, y tiene un efecto negativo sobre la respuesta inmunitaria y la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas4. Durante la pandemia de gripe A (H1N1)pdm09 la obesidad resultó ser un factor de riesgo independiente significativo de hospitalización y de muerte5. Hasta aquel momento la relación entre obesidad y gripe había estado basada en las patologías relacionadas con la obesidad y cuya asociación con la gravedad de la gripe estaba reconocida, tales como la diabetes o la enfermedad cardiovascular. La OMS estima que cada año se producen entre 3 y 5 millones de casos graves de gripe y entre 250.000 y 500.000 fallecimientos6, y la combinación de ambas epidemias requiere especial atención, debido a su impacto obvio sobre la salud del conjunto de la población.
El Comité Asesor en Prácticas de Inmunización de Estados Unidos añadió la obesidad mórbida a la lista de patologías que se considera que aumentan el riesgo de complicaciones de la gripe, en las que se recomienda tratamiento antiviral empírico durante la temporada de gripe7. También ha recomendado realizar más estudios para determinar si la obesidad solo fue un factor de riesgo específico durante la pandemia de 2009-2010 o también lo ha sido en otras epidemias de gripe estacional8.
El propósito de este estudio fue investigar la asociación existente entre el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de hospitalización por gripe durante las temporadas de gripe de 2009-2010 y 2010-2011.
Materiales y métodosPoblación y diseño del estudioEste estudio forma parte del proyecto «Factores de riesgo de hospitalización por gripeA (H1N1) 2009 y eficacia de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en su prevención. Proyecto de estudio de casos y controles», que llevaron a cabo los centros del Consorcio de Investigación Biomédica en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP) y en Enfermedades Respiratorias (CIBERES)9. El estudio se llevó a cabo en 29 hospitales de 7 regiones españolas (Andalucía, País Vasco, Castilla y León, Cataluña, Madrid, Navarra y Comunidad Valenciana).
Los casos y los controles se eligieron entre julio de 2009 y abril de 2011. Seleccionamos a pacientes hospitalizados durante 24h o más con síndrome gripal, infección respiratoria aguda, choque séptico o fracaso multiorgánico en los que la infección por el virus de la gripeA (H1N1) 2009 se hubiese confirmado mediante la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR) en tiempo real10. Los hospitales participantes siguieron los protocolos para efectuar frotis sistemáticos a los pacientes ingresados con síndrome gripal, que se definió como el inicio repentino de cualquier síntoma general (fiebre o sensación febril, cefalea o mialgia), además de algún síntoma respiratorio (tos, dolor de garganta o dificultad para respirar)11. Excluimos a los pacientes con infección nosocomial, que se definió como un síndrome gripal iniciado más de 48h después del ingreso hospitalario por otra causa.
Para cada caso hospitalizado se seleccionaron 2 controles emparejados: un paciente que consultase por gripe confirmada mediante RT-PCR (caso ambulatorio) y otro paciente que consultase por cualquier motivo que no fuese un síndrome gripal o una infección respiratoria aguda (control ambulatorio).
Los casos y los controles ambulatorios se seleccionaron entre los sujetos que acudieron a centros de atención primaria de la misma zona geográfica por cualquier motivo que no fuese una infección respiratoria aguda o un síndrome gripal. Por tanto, no provenían de servicios de urgencias hospitalarios.
Los controles se emparejaron con los casos por edad (±5años), fecha de hospitalización (±10días) y provincia de residencia. En algunas ocasiones, un mismo caso se emparejó con más de un paciente que cumplía los criterios de emparejamiento.
Los pacientes se seleccionaron de forma prospectiva o retrospectiva. En los hospitales en los que no hubo ninguna admisión con posterioridad al inicio del estudio, los casos y los controles se seleccionaron retrospectivamente, utilizando los mismos criterios que para los pacientes seleccionados de forma prospectiva.
Se excluyó a los pacientes que no otorgaron su consentimiento escrito y, para las finalidades de este artículo, se excluyó a los pacientes menores de18años de edad, a aquellos con un IMC<18,5kg/m2 y a las mujeres embarazadas.
Los comités de ética de los hospitales participantes aprobaron el estudio. Se obtuvo el consentimiento informado escrito de todos los pacientes incluidos.
Recogida de datosProfesionales sanitarios con formación específica recabaron información sobre los casos y controles a partir de un cuestionario estructurado, mediante entrevista o revisión de la historia clínica. Esta información incluyó variables sociodemográficas, condición de fumador, consumo excesivo de alcohol (más de 4unidades de bebida estándar diarias en mujeres y 6 en varones), embarazo, enfermedades crónicas de interés, hospitalización no planificada en los 12meses anteriores, confinamiento en cama en los 7días anteriores a la hospitalización o visita y otros factores de riesgo preexistentes de gripe complicada. Se registraron las siguientes enfermedades de interés: enfermedades respiratorias crónicas, asma, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, inmunodeficiencia, enfermedades neurológicas, discapacidad y neoplasia. Otros factores de riesgo de complicaciones gripales previos a la hospitalización o la visita médica fueron: insuficiencia respiratoria crónica, insuficiencia cardíaca crónica, neumonía en los 2años anteriores, tratamiento con corticoides sistémicos o inhalados. La información relativa a la vacunación antigripalA (H1N1)pdm09 monovalente, vacuna antigripal y antineumocócica de la temporada 2010-2011 se obtuvo a partir de la historia clínica o el carnet de vacunación. Se consideró que los pacientes estaban vacunados de la gripe estacional o pandémica si habían recibido una dosis de la vacuna al menos 14días antes del inicio de los síntomas. Se consideró que los controles estaban vacunados si habían recibido una dosis al menos 14días antes del inicio de los síntomas del caso al que se les había emparejado.
El personal sanitario obtuvo el IMC de los pacientes a partir de una entrevista presencial o telefónica. El IMC se usó como variable continua y categórica (peso normal: IMC 18,5-24,9kg/m2; sobrepeso: 25,0-29,9kg/m2; obesidad tipoI: 30-34,9kg/m2; obesidad tipoII: 35-39,9kg/m2, y obesidad tipoIII: IMC≥40kg/m2)1,12.
Análisis estadísticoLos casos hospitalizados se compararon con los casos ambulatorios y con los controles ambulatorios para estimar el riesgo de hospitalización por gripe. Se efectuaron comparaciones bivariantes de las variables demográficas, patologías médicas y el IMC de los casos y controles mediante pruebas de χ2 (variables categóricas) o pruebas de la t de Student (variables continuas). Las odds ratio (OR) del IMC y los respectivos intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon mediante modelos de regresión logística condicional ajustados a los posibles factores de confusión. Las comparaciones se ajustaron por sexo, edad (mayores de 65 vs. menores de 65años), raza (blanca vs. no blanca), formación (educación primaria o no finalizada vs. educación secundaria o superior), abuso del alcohol (sí o no), tabaquismo (activo vs. pasado), antecedentes de neumonía en los 2años anteriores (sí o no), vacuna antigripal y existencia de otros factores de riesgo (sí o no). Se consideró que el paciente tenía un factor de riesgo si presentaba al menos uno de los siguientes problemas: enfermedad pulmonar, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad inmunodepresora o neurológica, diabetes, tratamiento inmunosupresor o tratamiento con ácido acetilsalicílico.
Realizamos un análisis de restricción en los siguientes subgrupos: edad (<65años), vacuna antigripal (no vacunados) y temporada (2009-2010 y 2010-2011). Las OR del IMC (continuo y categórico) y los IC95% respectivos se calcularon mediante una regresión logística condicional, y las ORa se calcularon a partir de modelos de regresión logística condicional ajustados a todas las variables (tabla 1).
Características de los casos hospitalizados, los casos ambulatorios y los controles ambulatorios
| Variable | Casos hospitalizados | Casos ambulatorios | Controles ambulatorios | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n | % | N | n | % | N | n | % | |
| Varones | 755 | 454 | 60,1 | 783 | 384 | 49,0 | 950 | 410 | 43,2 |
| 65 años o más | 755 | 166 | 22,0 | 783 | 62 | 7,9 | 950 | 175 | 18,4 |
| Raza blanca | 747 | 682 | 91,3 | 779 | 738 | 94,7 | 945 | 898 | 95,0 |
| Educación primaria o no finalizada | 734 | 300 | 40,9 | 782 | 155 | 19,8 | 947 | 296 | 31,3 |
| Fumadores | 749 | 228 | 30,4 | 779 | 209 | 26,8 | 947 | 220 | 23,2 |
| Alcoholismo | 741 | 95 | 12,8 | 782 | 36 | 4,6 | 948 | 46 | 4,9 |
| Antecedentes de neumonía | 755 | 80 | 10,6 | 783 | 44 | 5,6 | 950 | 27 | 2,8 |
| Factores de riesgo | 755 | 522 | 69,1 | 783 | 219 | 28,0 | 950 | 301 | 31,7 |
| Vacunación antigripal | 730 | 84 | 11,5 | 733 | 46 | 6,3 | 890 | 145 | 16,3 |
| Temporada pospandemia | 755 | 400 | 53,0 | 783 | 409 | 52,2 | 950 | 509 | 53,6 |
| IMC | |||||||||
| 18,5-24,9 | 755 | 280 | 37,1 | 783 | 405 | 51,7 | 950 | 423 | 44,5 |
| 25,0-29,9 | 755 | 266 | 35,2 | 783 | 266 | 34,0 | 950 | 358 | 37,7 |
| 30,0-34,9 | 755 | 120 | 15,9 | 783 | 94 | 12,0 | 950 | 126 | 13,3 |
| 35,0-39,9 | 755 | 54 | 7,2 | 783 | 14 | 1,8 | 950 | 34 | 3,6 |
| ≥ 40 | 755 | 35 | 4,6 | 783 | 4 | 0,5 | 950 | 9 | 0,9 |
| kg/m2; media (DE) | 27,8 (6,4) | 25,4 (4,1) | 26,3 (4,8) | ||||||
N: número total de pacientes de los que se dispone esa información; n: número de pacientes en esta categoría de la variable.
La fracción atribuible poblacional (FAP) se calculó mediante la fórmula:
donde pci es la proporción de pacientes en el nivel de exposición y aORi es la OR ajustada del nivel de exposición13.ResultadosCaracterísticas de los casos y controles
En la figura 1 se muestra el algoritmo empleado en el presente estudio para la selección de casos y controles a partir de los participantes en el proyecto «Factores de riesgo de hospitalización por gripeA (H1N1) 2009 y eficacia de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en su prevención. Proyecto de estudio de casos y controles». Cuando se aplicaron los criterios de selección del presente estudio se excluyó al 27,6% de los casos hospitalizados, al 32,8% de los casos ambulatorios y al 22,5% de los controles ambulatorios. No se tenía información relativa a la estatura y/o el peso del 29,6% de los casos hospitalizados, el 12,9% de los casos ambulatorios y el 11,1% de los controles ambulatorios. Los pacientes que cumplieron los criterios de selección y de los que se disponía de información relativa al peso y la estatura fueron 755 casos hospitalizados, 783 casos ambulatorios y 950 controles ambulatorios. Finalmente, los análisis de regresión logística condicional se efectuaron con 521 casos hospitalizados y 521 casos ambulatorios emparejados y 625 casos hospitalizados y 625 controles ambulatorios emparejados. En la tabla 1 se muestra la distribución de las variables en los sujetos del estudio. De los casos hospitalizados, el 60,1% eran varones, el 22% tenían 65 o más años, el 40,9% tenían estudios primarios o no finalizados, el 30,4% eran fumadores activos, el 12,8% eran bebedores de riesgo, el 10,6% tenían antecedentes de neumonía en los 2años anteriores, el 69% tenían algún factor de riesgo o tomaban algún tratamiento de riesgo de padecer gripe y el 11,5% habían sido vacunados de la gripe. Entre los casos ambulatorios, el 49% eran varones, el 7,9% tenían 65 o más años, el 19,8% tenían estudios primarios o no finalizados, el 26,8% eran fumadores activos, el 4,6% eran bebedores de riesgo, el 5,6% tenían antecedentes de neumonía en los 2años anteriores, el 28% presentaban algún factor de riesgo o tomaban algún tratamiento de riesgo de padecer gripe y el 6,3% habían sido vacunados de la gripe. Entre los controles ambulatorios, el 43% eran varones, el 18,4% tenían 65 o más años, el 31,3% tenían estudios primarios o no finalizados, el 23,2% eran fumadores activos, el 4,9% eran bebedores de riesgo, el 2,8% tenían antecedentes de neumonía en los 2años anteriores, el 31,7% presentaban algún factor de riesgo o tomaban algún tratamiento de riesgo de padecer gripe y el 16,3% habían sido vacunados de la gripe.
La prevalencia de obesidad y los valores promedios del IMC fueron del 27,7% y 27,8kg/m2, del 14,3% y 25,4kg/m2 y del 17,8% y 26,3kg/m2 en los casos hospitalizados, los casos ambulatorios y los controles ambulatorios, respectivamente.
Las causas de ingreso hospitalario fueron las siguientes: neumonía en 192 casos (25,4%), síndrome de distrés respiratorio agudo en 115 casos (15,2%), sepsis en 72 casos (9,5%) y síndrome gripal en los 376 casos restantes (49,8%).
Riesgo de hospitalización por gripeCasos hospitalizados frente a casos ambulatorios. Se observaron diferencias significativas entre los casos hospitalizados y los casos ambulatorios en la distribución del IMC (28,1kg/m2 vs. 25,2kg/m2; p<0,0001), con mayor prevalencia de obesidad en los casos hospitalizados (28,1% vs. 12,9%; p<0,0001) (tabla 2).
Efecto de las variables de estudio sobre el riesgo de hospitalización por gripe confirmada por el laboratorio
| Variable | Casos hospitalizados | Casos ambulatorios | Odds Ratio | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n | % | N | n | % | OR | IC 95% | ORa | IC 95% | |||
| Varones | 521 | 322 | 61,8 | 521 | 264 | 50,8 | 1,55 | 1,21 | 1,98 | 1,42 | 0,99 | 2,05 |
| 65 años o más | 521 | 313 | 60,1 | 521 | 174 | 33,4 | 2,61 | 1,88 | 3,33 | 7,34 | 2,85 | 18,87 |
| Raza blanca | 517 | 472 | 91,3 | 519 | 492 | 94,8 | 0,57 | 0,34 | 0,93 | 0,41 | 0,50 | 1,01 |
| Educación primaria o no finalizada | 504 | 211 | 41,9 | 520 | 106 | 20,4 | 3,53 | 2,52 | 4,96 | 2,63 | 1,64 | 4,22 |
| Fumadores | 516 | 150 | 29,1 | 520 | 136 | 26,2 | 1,15 | 0,88 | 1,51 | 1,31 | 0,87 | 1,98 |
| Alcoholismo | 514 | 70 | 13,6 | 520 | 25 | 4,8 | 3,15 | 1,90 | 5,21 | 3,12 | 1,52 | 6,43 |
| Antecedentes de neumonía | 521 | 57 | 10,9 | 521 | 25 | 4,8 | 2,52 | 1,52 | 4,18 | 2,07 | 0,94 | 4,53 |
| Factores de riesgo | 521 | 365 | 70,1 | 521 | 146 | 28,0 | 6,61 | 4,72 | 9,26 | 5,69 | 3,74 | 8,66 |
| Vacunación antigripal | 505 | 70 | 13,9 | 494 | 36 | 7,3 | 2,38 | 1,47 | 3,83 | 0,81 | 0,41 | 1,61 |
| Temporada pospandemia | 521 | 296 | 56,8 | 521 | 296 | 56,8 | ||||||
| IMC | ||||||||||||
| 18,5-24,9 | 521 | 183 | 35,1 | 521 | 274 | 52,6 | 1 | 1 | ||||
| 25,0-29,9 | 521 | 192 | 36,8 | 521 | 180 | 34,5 | 1,58 | 1,91 | 2,10 | 1,11 | 0,75 | 1,64 |
| 30,0-34,9 | 521 | 80 | 15,4 | 521 | 55 | 10,6 | 2,16 | 1,44 | 3,23 | 1,85 | 1,05 | 3,26 |
| 35,0-39,9 | 521 | 37 | 7,1 | 521 | 10 | 1,9 | 5,44 | 2,59 | 11,42 | 5,24 | 1,94 | 14,15 |
| ≥ 40 | 521 | 29 | 5,6 | 521 | 2 | 0,4 | 41,36 | 5,53 | 309,36 | 44,36 | 4,47 | 440,5 |
| kg/m2; media (DE) | 28,1 (6,4) | 25,2 (3,9) | 1,12 | 1,09 | 1,16 | 1,11 | 1,07 | 1,16 | ||||
N: número total de pacientes de los que se dispone esa información; n: número de pacientes en esta categoría de la variable; OR: odds ratio bruta; ORa: odds ratio ajustada a todas las variables incluidas en la tabla.
En esta comparación, el riesgo de hospitalización de los pacientes con diagnóstico de gripe fue significativamente mayor en los pacientes con un IMC de 30-34,9kg/m2 (ORa=1,85), 35-39.9kg/m2 (ORa=5,24) y ≥40kg/m2 (ORa=44,36), en comparación con los pacientes de peso normal (tabla 2). En la comparación en la que el IMC se utilizó como variable continua se observó que el riesgo de hospitalización aumentaba al aumentar el IMC (ORa=1,11; IC95%: 1,07-1,15) (tabla 2).
Casos hospitalizados frente a controles ambulatorios. Se observaron diferencias significativas entre los casos hospitalizados y los controles ambulatorios en la distribución del IMC (27,7kg/m2 vs. 26,2kg/m2; p<0,0001), con mayor prevalencia de obesidad en los casos hospitalizados (26,0% vs. 16,3%; p<0,0001) (tabla 3).
Efecto de las variables de estudio sobre el riesgo de hospitalización por gripe confirmada por el laboratorio
| Variable | Casos hospitalizados | Controles ambulatorios | Odds Ratio | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n | % | N | n | % | OR | IC 95% | ORa | IC 95% | |||
| Varones | 625 | 388 | 62,1 | 625 | 274 | 43,8 | 2,36 | 1,83 | 3,05 | 1,89 | 1,37 | 2,60 |
| 65 años o más | 625 | 139 | 22,2 | 625 | 122 | 19,5 | 1,18 | 0,90 | 1,55 | 0,90 | 0,53 | 1,52 |
| Raza blanca | 618 | 562 | 90,9 | 621 | 598 | 96,3 | 0,36 | 0,21 | 0,62 | 0,33 | 0,16 | 0,65 |
| Educación primaria o no finalizada | 606 | 247 | 40,7 | 622 | 194 | 31,2 | 1,83 | 1,38 | 2,43 | 1,23 | 0,86 | 1,76 |
| Fumadores | 621 | 191 | 30,8 | 623 | 150 | 24,1 | 1,43 | 1,11 | 1,84 | 1,51 | 1,08 | 2,12 |
| Alcoholismo | 613 | 84 | 13,7 | 623 | 35 | 5,6 | 2,65 | 1,74 | 4,04 | 1,74 | 1,00 | 3,02 |
| Antecedentes de neumonía | 625 | 66 | 10,6 | 625 | 23 | 3,7 | 3,26 | 1,95 | 5,46 | 1,79 | 0,94 | 3,40 |
| Factores de riesgo | 625 | 434 | 69,4 | 625 | 201 | 32,2 | 5,47 | 4,07 | 7,35 | 4,99 | 3,60 | 6,91 |
| Vacunación antigripal | 609 | 83 | 13,6 | 592 | 106 | 17,9 | 0,66 | 0,46 | 0,96 | 0,51 | 0,33 | 0,80 |
| Temporada pospandemia | 625 | 372 | 59,5 | 625 | 372 | 59,5 | ||||||
| IMC | ||||||||||||
| 18,5-24,9 | 625 | 231 | 37,0 | 625 | 274 | 43,8 | 1 | 1 | ||||
| 25,0-29,9 | 625 | 231 | 37,0 | 625 | 249 | 39,8 | 1,11 | 0,86 | 1,43 | 0,92 | 0,66 | 1,28 |
| 30,0-34,9 | 625 | 92 | 14,7 | 625 | 82 | 13,1 | 1,31 | 0,93 | 1,86 | 1,24 | 0,79 | 1,96 |
| 35,0-39,9 | 625 | 43 | 6,8 | 625 | 14 | 2,2 | 3,69 | 1,94 | 7,04 | 4,37 | 1,79 | 10,69 |
| ≥ 40 | 625 | 28 | 4,5 | 625 | 6 | 1,0 | 7,43 | 2,55 | 21,62 | 4,95 | 1,45 | 16,87 |
| kg/m2; media (DE) | 27,7 (6,4) | 26,2 (3,9) | 1,05 | 1,03 | 1,08 | 1,04 | 1,01 | 1,07 | ||||
N: número total de pacientes de los que se dispone esa información; n: número de pacientes en esta categoría de la variable; OR: odds ratio bruta; ORa: odds ratio ajustada a todas las variables incluidas en la tabla.
El riesgo de hospitalización fue significativamente mayor en los pacientes con IMC de 35-39,9kg/m2 (ORa=4,37) o ≥40kg/m2 (ORa=4,95), en comparación con los pacientes de peso normal (tabla 3). Al analizar el IMC como variable continua. se utilizó como variable continua se observó que el riesgo de hospitalización aumentaba al aumentar el IMC (ORa=1,04; IC95%: 1,01-1,07) (tabla 3).
Análisis de restricción. El IMC se asoció a mayor riesgo de hospitalización en los pacientes que no habían sido vacunados de la gripe, tanto en la comparación con los casos ambulatorios (ORa=1,11) como en la comparación con los controles ambulatorios (ORa=1,06) (tablas 4 y 5). En ambas comparaciones, el riesgo de hospitalización fue mayor al aumentar la categoría de IMC, desde la categoría de obesidad tipoI o IMC≥30kg/m2 (ORa=1,87) hasta la categoría de IMC≥40kg/m2 (ORa=47,51), respecto a los pacientes de peso normal (tablas 4 y 5).
Efecto de las variables de estudio sobre el riesgo de hospitalización por gripe confirmada por el laboratorio
| Variable | IMC | Casos hospitalizados | Casos ambulatorios | odds ratio ajustado | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n | % | N | n | % | Ajustada | IC 95% | |||
| Sin vacunación antigripal | 18,5-24,9 | 435 | 156 | 35,9 | 458 | 249 | 54,4 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 435 | 156 | 35,9 | 458 | 155 | 33,8 | 1,07 | 0,70 | 1,63 | |
| 30,0-34,9 | 435 | 66 | 15,1 | 458 | 43 | 9,4 | 1,88 | 1,02 | 3,46 | |
| 35,0-39,9 | 435 | 30 | 6,9 | 458 | 9 | 2,0 | 3,63 | 1,33 | 9,91 | |
| ≥ 40 | 435 | 27 | 6,2 | 458 | 2 | 0,4 | 47,51 | 4,45 | 506,6 | |
| kg/m2; media (DE) | 28,1 (6,6) | 25,1 (3,9) | 1,11 | 1,06 | 1,16 | |||||
| Menores de 65 años | 18,5-24,9 | 386 | 142 | 36,8 | 478 | 260 | 54,4 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 386 | 128 | 33,2 | 478 | 164 | 34,3 | 1,13 | 0,73 | 1,76 | |
| 30,0-34,9 | 386 | 60 | 15,5 | 478 | 47 | 9,8 | 2,72 | 1,39 | 5,31 | |
| 35,0-39,9 | 386 | 31 | 8,0 | 478 | 5 | 1,1 | 14,41 | 3,50 | 59,28 | |
| ≥ 40 | 386 | 25 | 6,5 | 478 | 2 | 0,4 | NC | |||
| kg/m2; media (DE) | 28,2 (6,8) | 25,0 (3,8) | 1,14 | 1,09 | 1,20 | |||||
| Temporada 2009-2010 | 18,5-24,9 | 225 | 77 | 34,2 | 225 | 117 | 52,0 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 225 | 84 | 37,3 | 225 | 72 | 32,0 | 1,10 | 0,60 | 2,02 | |
| 30,0-34,9 | 225 | 33 | 14,7 | 225 | 28 | 12,4 | 1,84 | 0,73 | 4,62 | |
| 35,0-39,9 | 225 | 15 | 6,7 | 225 | 6 | 2,7 | 2,25 | 0,67 | 7,56 | |
| ≥ 40 | 225 | 16 | 7,1 | 225 | 2 | 0,9 | NC | |||
| kg/m2; media (DE) | 28,6 (6,8) | 25,4 (4,3) | 1,12 | 1,06 | 1,19 | |||||
| Temporada 2010-2011 | 18,5-24,9 | 296 | 106 | 35,8 | 296 | 157 | 53,0 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 296 | 108 | 36,5 | 296 | 108 | 36,5 | 1,26 | 0,66 | 2,40 | |
| 30,0-34,9 | 296 | 47 | 15,9 | 296 | 27 | 9,1 | 1,94 | 0,78 | 4,80 | |
| 35,0-39,9 | 296 | 22 | 7,4 | 296 | 4 | 1,4 | 51,34 | 3,91 | 673,5 | |
| ≥ 40 | 296 | 13 | 4,4 | 296 | 0 | 0 | NC | |||
| kg/m2; media (DE) | 27,7 (6,1) | 25,1 (3,6) | 1,14 | 1,06 | 1,23 | |||||
N: número total de pacientes de los que se dispone esa información; n: número de pacientes en esta categoría de la variable; OR: odds ratio bruta; ORa: odds ratio ajustada a todas las variables incluidas en la tabla.
Efecto de las variables de estudio sobre el riesgo de hospitalización por gripe confirmada por el laboratorio
| Variable | IMC | Casos hospitalizados | Controles ambulatorios | odds ratio ajustado | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n | % | N | n | % | Ajustada | IC 95% | |||
| Sin vacunación antigripal | 18,5-24,9 | 526 | 201 | 38,2 | 486 | 229 | 47,1 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 526 | 189 | 35,9 | 486 | 194 | 39,9 | 1,02 | 0,70 | 1,50 | |
| 30,0-34,9 | 526 | 75 | 14,3 | 486 | 48 | 9,9 | 1,87 | 1,05 | 3,31 | |
| 35,0-39,9 | 526 | 36 | 6,8 | 486 | 10 | 2,1 | 4,85 | 1,76 | 13,41 | |
| ≥ 40 | 526 | 25 | 4,8 | 486 | 5 | 1,0 | 8,02 | 1,96 | 32,76 | |
| kg/m2; media (DE) | 27,6 (6,2) | 25,9 (5,0) | 1,06 | 1,02 | 1,10 | |||||
| Menores de 65 años | 18,5-24,9 | 486 | 189 | 38,9 | 503 | 228 | 45,3 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 486 | 162 | 33,3 | 503 | 207 | 41,2 | 0,74 | 0,50 | 1,11 | |
| 30,0-34,9 | 486 | 73 | 15,1 | 503 | 50 | 9,9 | 1,61 | 0,90 | 2,90 | |
| 35,0-39,9 | 486 | 37 | 7,6 | 503 | 13 | 2,6 | 3,89 | 1,52 | 9,99 | |
| ≥ 40 | 486 | 25 | 5,1 | 503 | 5 | 1,0 | 3,63 | 0,89 | 14,82 | |
| kg/m2; media (DE) | 27,8 (6,8) | 25,9 (5,0) | 1,04 | 1,01 | 1,08 | |||||
| Temporada 2009-2010 | 18,5-24,9 | 253 | 95 | 37,6 | 253 | 123 | 48,6 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 253 | 98 | 38,7 | 253 | 91 | 36,0 | 1,09 | 0,63 | 1,88 | |
| 30,0-34,9 | 253 | 32 | 12,7 | 253 | 29 | 11,4 | 2,03 | 0,93 | 4,40 | |
| 35,0-39,9 | 253 | 15 | 5,9 | 253 | 5 | 2,0 | 7,42 | 1,35 | 40,73 | |
| ≥ 40 | 253 | 13 | 5,1 | 253 | 5 | 2,0 | 4,00 | 0,64 | 25,10 | |
| kg/m2; media (DE) | 27,9 (6,8) | 26,1 (5,8) | 1,05 | 1,00 | 1,11 | |||||
| Temporada 2010-2011 | 18,5-24,9 | 372 | 136 | 36,6 | 372 | 151 | 40,6 | 1 | ||
| 25,0-29,9 | 372 | 133 | 35,8 | 372 | 158 | 42,5 | 0,79 | 0,50 | 1,27 | |
| 30,0-34,9 | 372 | 60 | 16,1 | 372 | 53 | 14,2 | 0,94 | 0,51 | 1,73 | |
| 35,0-39,9 | 372 | 28 | 7,5 | 372 | 9 | 2,4 | 4,92 | 1,32 | 18,32 | |
| ≥ 40 | 372 | 15 | 4,0 | 372 | 1 | 0,3 | 16,30 | 1,64 | 161,7 | |
| kg/m2; media (DE) | 27,6 (6,2) | 26,2 (3,9) | 1,04 | 1,00 | 1,09 | |||||
N: número total de pacientes de los que se dispone esa información; n: número de pacientes en esta categoría de la variable; OR: odds ratio bruta; ORa: odds ratio ajustada a todas las variables incluidas en la tabla.
Como variable cuantitativa, el IMC se asoció a mayor riesgo de hospitalización en los pacientes de menos de 65años en ambas comparaciones (ORa=1,14 y ORa=1,04) (tablas 4 y 5). Comparativamente con los pacientes de peso normal, el riesgo de hospitalización fue mayor en la obesidad tipoII (ORa=14,41; ORa=3,89) en ambos grupos de comparación y respecto a los casos ambulatorios de la misma categoría de IMC de 30-34 (ORa=2,72) (tablas 4 y 5).
De manera similar, en ambas comparaciones y en las 2 temporadas de gripe estudiadas, el IMC se asoció a riesgo de hospitalización (ORa=0,12 y ORa=1,14; ORa=1,05 y ORa=1,04). En comparación con los pacientes de peso normal, los pacientes con un IMC≥35kg/m2 mostraron mayor riesgo de hospitalización en ambas temporadas (tablas 4 y 5).
Fracción de los casos hospitalizados por gripe atribuible al IMC. En los pacientes infectados por el virus de la gripe, la comparación de los casos hospitalizados y los ambulatorios mostró que la FAP de los ingresos hospitalarios atribuible al IMC fue del 21,9%. La comparación de los casos hospitalizados y los controles ambulatorios mostró que la FAP de las hospitalizaciones por gripe atribuible al IMC fue del 8,5%. En los pacientes no vacunados de la gripe, la contribución del IMC a las hospitalizaciones por gripe estuvo entre el 20,5 y el 16,9%, dependiendo del tipo de comparación realizada.
DiscusiónEn la pandemia de gripeA (H1N1)pdm09 la obesidad resultó ser un factor de riesgo independiente de gravedad y de muerte debido, posiblemente, a factores asociados con la cepa del virus de la gripe o a un nivel de prevalencia de obesidad que facilitó la detección de dicha asociación14-18. Aunque no está del todo claro el motivo por el que la obesidad se asocia a una mayor frecuencia de infecciones, especialmente de infecciones respiratorias, se han propuesto algunas hipótesis inmunológicas y mecánicas18,19.
Una posible explicación sería la existencia de una asociación entre la obesidad y la sobreexpresión de adipocinas, que causa un estado de inflamación de bajo grado capaz de alterar las respuestas inmunitarias innata y adaptiva18,20,21. Asimismo, la acumulación excesiva de grasa en el tórax y el abdomen reduce la capacidad funcional residual y la distensibilidad pulmonar, y altera el cociente ventilación/perfusión. Esta disfunción mecánica también podría explicar el mayor riesgo de los sujetos obesos de padecer infecciones respiratorias y la mayor gravedad de la gripe en ellos18,22.
En este estudio, que comparó pacientes hospitalizados por gripe con 2 tipos de controles ambulatorios, se observó que el IMC elevado se asoció a un mayor riesgo de hospitalización, en particular y de manera significativa entre los pacientes con IMC≥35kg/m2 y en los pacientes no vacunados de la gripe; por consiguiente, una parte significativa de las hospitalizaciones por gripe fueron debidas al IMC, particularmente en los pacientes no vacunados.
Diversos autores han demostrado que un IMC≥40kg/m2 es un importante factor de riesgo de desarrollar gripe de mayor gravedad, por lo que la vacunación está recomendada en estos pacientes8. En todas las comparaciones y subgrupos examinados en nuestro estudio observamos que el riesgo de hospitalización de los pacientes con IMC entre 35 y 40kg/m2 es significativo, unas 5 veces mayor que el de los pacientes con peso normal. En varios estudios no se ha observado ninguna relación entre la obesidad y el riesgo de infección gripal; la falta de información relevante en nuestro estudio no nos permite poder extraer conclusiones sobre este punto23.
El riesgo y las hospitalizaciones atribuibles al IMC fueron particularmente altos entre los sujetos no vacunados de la gripe. En ambas comparaciones se constató que el riesgo de hospitalización de estos pacientes es significativo, incluso con un IMC de 30-34,9kg/m2, y 2 veces superior al de los pacientes de peso normal. La mayor prevalencia de la obesidad tipoI que de obesidad tipoII o mayor exige que se preste más atención a este grupo de pacientes, debido a su impacto sobre la FAP.
Nuestros resultados concuerdan con los de Kwong et al.24, que estudiaron retrospectivamente 12 temporadas de gripe y observaron que un valor de IMC≥30kg/m2 incrementaba el riesgo de hospitalización por enfermedad respiratoria, y que un valor de IMC≥35kg/m2 incrementaba el riesgo de hospitalización en pacientes con o sin comorbilidades. En Brasil, durante la pandemia de 2009-2010 Lenzi et al.25. analizaron más de 4.000 casos de gripe confirmados y determinaron que el riesgo de hospitalización era 3 veces mayor entre los sujetos con un IMC≥40kg/m2. De manera similar, durante la pandemia de 2009-2010 González-Candelas et al.26. compararon casos hospitalarios con casos ambulatorios y observaron que el riesgo de hospitalización era 14 veces mayor en los sujetos con un IMC≥40kg/m2. En un estudio de cohortes, Morgan et al.16 observaron que, en sujetos ≥20años de edad, un IMC≥40kg/m2 se asociaba a mayor riesgo de hospitalización, tanto en sujetos con comorbilidades reconocidas por el Comité Asesor en Prácticas de Inmunización como en sujetos sin comorbilidades (OR=4,9 y 4,7, respectivamente), pero no en el caso de un IMC de 30-39,9kg/m2.
Por otro lado, Gilca et al.27. compararon casos de gripe hospitalizados y ambulatorios de la temporada 2009-2010 y observaron mediante análisis univariante que tanto un IMC≥30kg/m2 como un IMC≥40kg/m2 se asociaban a mayor riesgo de hospitalización (OR=2,2 y 3,1, respectivamente). Sin embargo, en el análisis multivariante dicha asociación desapareció, lo que llevó a los autores a afirmar que es necesario definir mejor el rol independiente de la obesidad. Otros autores no observaron esta asociación28,23.
El IMC se correlaciona bien con el porcentaje de grasa corporal, en particular cuando es ≥35kg/m229. El IMC se puede calcular fácilmente y sin coste alguno, y está bien correlacionado con diversas causas de morbimortalidad30. La correlación entre un IMC<35kg/m2 y la cantidad de grasa corporal se ve afectada por el sexo, la edad y la raza del sujeto, lo que produce una subestimación de la prevalencia de sobrepeso y de obesidad tipoI29,31,32. De manera similar, la función de la grasa corporal varía según el sexo y la edad33. Estos factores dificultan la determinación de si las diferencias según el sexo y la edad detectadas en el riesgo de hospitalización en las personas con un IMC de 30-34,9kg/m2 son debidas a un problema de clasificación o a diferencias en la función que la grasa tiene en estos sujetos. Las personas <18años de edad y las mujeres embarazadas fueron excluidas del estudio para evitar problemas relativos a la clasificación y la validez del IMC como índice para evaluar la obesidad. También se excluyeron los casos en los que se sospechaba una infección nosocomial, ya que el objetivo principal del estudio fue valorar la prevención de la infección por virus de la gripe en la comunidad.
Los resultados del análisis de subgrupos de pacientes específicos señalaron 2 factores. En primer lugar, los pacientes con un IMC≥30kg/m2 y no vacunados están en riesgo de hospitalización, mientras que los pacientes vacunados no lo están. La evaluación de la eficacia de la vacuna en sujetos con un IMC≥30kg/m2 está fuera del alcance de este estudio, pero los resultados obtenidos sugieren que la vacuna antigripal protege a los sujetos obesos frente a la hospitalización por gripe, lo que subraya la necesidad de vacunar a estos pacientes8. En segundo lugar, el riesgo de hospitalización de los pacientes con un IMC≥30kg/m2 es particularmente alto en los sujetos de menos de 65años, lo cual reafirma también la recomendación de vacunar a estos sujetos8.
Al interpretar los resultados de este estudio es necesario tomar en consideración algunas posibles limitaciones. Es bien conocido que, debido a los numerosos sesgos en los que pueden incurrir, los estudios de casos y controles no aportan un nivel alto de evidencia; sin embargo, la finalidad de este proyecto de investigación —detectar de manera rápida factores de riesgo y factores de protección frente a la gripeA (H1N1) 2009— hacían aconsejable el uso de este diseño. Otro factor a tomar en consideración es que el objetivo del proyecto no incluía el estudio de la obesidad como factor de riesgo, y este se añadió como objetivo secundario a la vista de lo observado. Este hecho dio lugar a una pérdida de potencia, debido a que al utilizar criterios de restricción (mayores de edad, no embarazadas, etc.), se deshicieron emparejamientos, por lo que muy probablemente los sesgos en los que se haya incurrido van hacia la nulidad y no invalidan los resultados encontrados.
La limitación principal fue que los sujetos del estudio eran pacientes que solicitaron atención médica, por lo que desconocemos el número real de personas infectadas y sus características en relación al IMC. Los casos ambulatorios los detectaron médicos centinela que hicieron frotis sistemáticos de los pacientes que seleccionaron, y es posible que los pacientes que visitan al médico más a menudo estén sobrerrepresentados. Los casos y controles fueron incluidos en el estudio cuando solicitaron atención médica, y esto podría haber contribuido a que guardaran más similitudes en cuanto al uso de servicios sanitarios. Sin embargo, los patrones de búsqueda de atención podrían haber influenciado las comparaciones entre pacientes ambulatorios y hospitalizados.
Los entrevistadores conocían si los pacientes eran casos o controles, y esto podría haber tenido alguna influencia en la recopilación de información. No obstante, se siguió un mismo protocolo para los casos y los controles, y la información se recabó a partir de las historias clínicas, los carnés de vacunación o los registros anteriores al inicio del estudio y en relación a la fecha de hospitalización del caso, por lo que es improbable que la información contenga un sesgo significativo.
Finalmente, en la temporada 2010-2011 se observó un predominio de la gripeA (H1N1)pdm09, cuyo patrón de afectación podría ser algo diferente al de otros virus de la gripe. Sería interesante comparar estos hallazgos con los de otras temporadas para determinar si se obtienen los mismos resultados34,35.
ConclusiónLos niveles más altos de IMC se asociaron a peor evolución de la infección gripal y mayor riesgo de hospitalización, especialmente en los pacientes con un IMC≥35kg/m2. Un elevado porcentaje de las hospitalizaciones por gripe de pacientes con un IMC≥35kg/m2 son debidas a este factor. Esto sugiere que los sujetos >18años con un IMC≥35kg/m2 deberían ser considerados un grupo de riesgo para la vacunación antigripal. El riesgo de hospitalización también fue más alto en los sujetos de menos de 65años con un IMC entre 30 y 34,9kg/m2 y no vacunados, aunque esta asociación no fue tan marcada.
FinanciaciónEste estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud CarlosIII, el Programa de Investigación de la GripeA/H1N1 (proyecto GR09/0030) y la Agencia Catalana de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (Número de proyecto AGAUR 2009/SGR 42).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecemos la colaboración de los médicos de la Red Centinela de las regiones españolas participantes y de los entrevistadores del estudio.
Agradecemos a Verónica Dávila su contribución en la revisión del manuscrito.
Andalucía: E Azor, J Carrillo, R Moyano, JA Navarro, M Vázquez, F Zafra (Médico Centinela), MA Bueno, M Delgado, ML Gómez, M Mariscal, B Martínez, JP Quesada, M Sillero (Compl. Hosp. Jaén), M Carnero, J Fernández-Crehuet, J del Diego Salas (Hosp. Virgen de la Victoria), V Fuentes (Hosp. Costa del Sol), V Gallardo, E Pérez (Servicio de Epidemiología), R López (Hosp. Infanta Elena de Huelva), JR Maldonado (Hosp. Torrecárdenas), A Morillo (Hosp. Virgen del Rocío), I Pedrosa Corral, MF Bautista, JM Navarro, M Pérez (Lab. Referencia Gripe), S Oña (Hosp. Carlos Haya), MJ Pérez (Hosp. Virgen de Valme), MC Ubago (Hosp. Virgen de las Nieves), M Zarzuela (Hosp. Puerta del Mar), JM Mayoral (Servicio de Vigilancia de Andalucía).
Comunidad Valenciana: F González (Universidad de Valencia), J Blanquer (Hosp. Clínico), M Morales (Hosp. Doctor Peset).
Castilla y León: T Fernandez, V Martín, A Molina, P Sanz (Universidad de León), D Carriedo, F Díez, I Fernández-Natal, S Fernández (Compl. Asist. Universitario, León), JJ Castrodeza, A Pérez, S Tamames (Dir. General de Salud Pública e Investigación, Desarrollo e Innovación), R Ortiz de Lejarazu (Centro Nacional de Gripe, Valladolid), J Ortiz de Saracho (Hosp. El Bierzo), A Pueyo, JL Viejo, (Compl. Asist. Burgos), P Redondo (Serv. Territorial de Sanidad y Bienestar Social, León).
Cataluña: A Domínguez (Universitat de Barcelona), A Agustí, A Torres, A Trilla, A Vilella (Hosp. Clínic); F Barbé (Hosp. Arnau de Vilanova); L Blanch, G Navarro (Hosp. Sabadell); X Bonfill, J López-Contreras, V Pomar, MT Puig (Hosp. Sant Pau); E Borràs, A Martínez, N Torner, P Godoy (Dir. General de Salud Pública); C Bravo, F Moraga (Hosp. Vall d’Hebrón); F Calafell (Universitat Pompeu Fabra); J Caylà, C Tortajada (Agencia de Salud Publica de Barcelona); I Garcia, J Ruiz (Hosp. Germans Trias i Pujol); JJ García (Hosp. Sant Joan de Deu); M Baricot, N Soldevila, O Garín (CIBERESP); J Alonso (IMIM- Hosp. del Mar), J Gea, JP Horcajada (Universitat Pompeu Fabra _CIBER Enfermedades Respiratorias); T Pumarola (Red Esp. Inv. en Patología Infecciosa); N Hayes (Hosp. Clínic_CRESIB); A Rosell, J Dorca (Hosp. de Bellvitge), Marc Saez (Universidad de Girona).
Madrid: A Castro (CIBER Enfermedades Respiratorias); C Álvarez, M Enríquez, A Hernández Voth, F Pozo (Hosp. 12 de Octubre), F Baquero, R Cantón, JC Galán, A Robustillo, M Valdeón (Hosp. Universitario Ramón y Cajal); J Astray, E Córdoba, F Domínguez, M García Barquero, J García, R Génova, E Gil, S Jiménez, MA Lopaz, J López, F Martín, ML Martínez, M Ordobás, E Rodriguez, S Sánchez, C Valdés (Área de Epidemiología, Comunidad de Madrid), JR Paño, M Romero (Hosp. Universitario La Paz).
Navarra: J Castilla, A Martínez, L Martínez (Inst. de Salud Pública), M Ruiz, P Fanlo, F Gil, V Martínez-Artola (Compl. Hosp. Navarra), ME Ursua, M Sota, MT Virto, J Gamboa, F Pérez-Afonso (Médicos Centinelas).
País Vasco: U Aguirre, A Caspelastegui, PP España, S García, JM Quintana (Hosp. Galdakao), JM Antoñana, I Astigarraga, JI Pijoan, I Pocheville, M Santiago, JI Villate (Hosp. Cruces), J Arístegui, A Escobar, MI Garrote (Hosp. Basurto), A Bilbao, C Garaizar (Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitarias), G Cilla, J Korta, E Pérez-Trallero, C Sarasqueta (Hosp. Donostia), F Aizpuru, JL Lobo, C Salado (Hosp. Txagorritxu), J Alustiza (Hosp. Mendaro), F J Troya (Hosp. de Santiago).
