El interferón (IFN) es un fármaco con actividad antiviral, antibacteriana y antitumoral que se emplea para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (IFN-α) y de la esclerosis múltiple (IFN-β), actualmente se considera un factor de riesgo posible de hipertensión arterial pulmonar (HAP)1,2. Esta relación está fundamentada en la observación de casos aislados de HAP potencialmente asociados a la exposición de IFN-α o IFN-β3,4, algunos de los cuales fueron reversibles tras la suspensión del fármaco5,6.
Presentamos a una mujer de 31 años sin antecedentes de interés, diagnosticada de esclerosis múltiple en 2010 y tratada con IFN-β subcutáneo desde entonces.
La paciente ingresó en mayo del 2016 por disnea de esfuerzos y dolor centrotorácico; a las pocas horas de la hospitalización, presentó un episodio de síncope e hipotensión por lo que fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos, donde se realizó un ecocardiograma en el que se objetivó una hipertensión pulmonar grave estimada por flujo de insuficiencia tricuspídea, así como dilatación del ventrículo derecho. Se practicó angio-TAC en el que no se halló embolia pulmonar.
Ante estos hallazgos se inició tratamiento con sildenafilo y anticoagulación. A pesar del tratamiento instaurado, la evolución no fue favorable siendo remitida a nuestra unidad para valoración.
La exploración física inicial reveló: presión arterial 114/90mmHg sin necesidad de fármacos vasoactivos, frecuencia cardiaca 110 lpm, saturación de oxígeno 97% con oxígeno a 1 lpm, refuerzo del 2.° tono pulmonar y presencia de signos congestivos.
Con el diagnóstico de HAP con afectación grave del ventrículo derecho e insuficiencia cardiorrespiratoria secundaria, se inició el estudio etiológico siguiendo la guía europea. El hemograma y la bioquímica fueron normales y las serologías para virus hepatotropos y VIH fueron negativas, al igual que la autoinmunidad. Encontramos elevación de los valores de pro-BNP (2680pg/ml). El electrocardiograma mostró ritmo sinusal con datos de sobrecarga derecha. Las pruebas de función respiratorias y la TAC descartaron patología respiratoria. La DLCOc fue de 56,3ml/min/mmHg. Se realizó test de 6 min marcha (T6MM) en el que la paciente deambuló 450 m con desaturación final hasta el 88%. La ecografía Doppler portal fue normal al igual que la gammagrafía V/Q. El ecocardiograma objetivó un ventrículo severamente dilatado con disfunción sistólica significativa (TAPSE 12mm y FAC 30%), hipertrofia de su pared libre (7,5mm de grosor), aurícula derecha dilatada e insuficiencia tricúspide moderada con gradiente de 60mmHg que permitía estimar una PsAP de 75mmHg, ligero derrame pericárdico, dilatación de vena cava inferior y ausencia de colapso inspiratorio; las cavidades izquierdas eran normales. El cateterismo cardiaco derecho (CCD) identificó HAP: PAPm 59mmHg, PCP 13mmHg, GC 4,6 l/m, SvO2 60%, PAD 17mmHg, RVP 10 UW y prueba de vasorreactividad negativa.
Dados los antecedentes y los resultados de las exploraciones complementarias realizadas se consideró la toma de IFN la causa más probable de la HAP. La paciente fue etiquetada de HAP grave con perfil de riesgo intermedio-alto, por lo que se suspendió el IFN-β y se asoció al tratamiento inicial ambrisentan e iloprost inhalado.
La paciente fue dada de alta a los 15 días de su ingreso en situación clínica estable y con mejoría funcional significativa. A los 6 meses de seguimiento estaba en clase funcional i/iv, se normalizó el pro-BNP (56pg/ml), el T6MM de control mejoró deambulando 555 m y sin desaturación, y la ecocardiografía presentó mejoría significativa, con normalización de la morfología y función de las cavidades derechas. Se realizó CCD de control en diciembre de 2016: PAPm 32mmHg, PCP 12mmHg, GC 7,8 L/m, PAD 5mmHg y RVP 3,2 UW.
La HAP asociada al tratamiento con IFN es una entidad poco frecuente, con pocos casos publicados, que debe considerarse en todos los pacientes tratados con IFN que presentan disnea sin otra causa identificable. El primer caso descrito fue publicado en 1993 aunque el diagnóstico de HAP se realizó sin confirmación hemodinámica7. Más recientemente, el grupo francés ha publicado un análisis retrospectivo con 53 casos de HAP con historia de exposición a IFN8: 48 tratados con IFN-α para la hepatitis crónica C y 5 con IFN-β para la esclerosis múltiple. En el primer grupo la mayoría presentaba otro factor de riesgo asociado a la HAP (85% hipertensión portal y 56% VIH) y en el segundo grupo un paciente tenía una comunicación interauricular. En la mayoría de los casos el diagnóstico se realizó en los 3 años posteriores al tratamiento con IFN8.
Dieciséis pacientes continuaron el tratamiento con IFN con diagnóstico ya establecido de HAP. Dicho tratamiento se asoció a un deterioro hemodinámico y funcional requiriendo tratamiento adicional para la HAP, indicando que el IFN podría actuar como factor desencadenante añadido en el desarrollo de HAP, habiendo otros factores, conocidos o no, para el desarrollo de la misma8.
Según la evidencia actual, la HAP inducida por IFN-β es menos frecuente y presenta algunas características diferenciales, siendo 13 los casos publicados desde 20099, la mayoría sin factores de riesgo de HAP, todas mujeres, y con un intervalo mayor entre el inicio de exposición y el inicio de los síntomas (1-15 años). La HAP fue severa en todos ellos y requirió de tratamiento combinado en la mayoría5,8,9.
Nuestra paciente no presentaba otros cofactores conocidos, si bien es cierto que, por edad y sexo, podría tratarse de una HAP idiopática, nuestra sospecha etiológica de HAP secundaria a IFN está fundamentada en: 1) la relación causa-efecto con desarrollo de la vasculopatía pulmonar a los 5 años de exposición a IFN; 2) la mejoría significativa tras retirar el IFN, difícil de justificar solo por el tratamiento vasodilatador específico iniciado.
A pesar de casos como el presentado y de datos obtenidos de estudios de investigación básica, que indican que el IFN podría estar involucrado en el desarrollo de HAP, aún desconocemos su papel en la HAP, por lo que se considera factor de riesgo posible1,2. Serán necesarios estudios prospectivos caso-control para establecer definitivamente la relación entre la exposición a IFN e HAP, así como la investigación experimental para profundizar en el mecanismo fisiopatológico subyacente.
