Las células neuroendocrinas derivan de células primitivas pluripotenciales y se caracterizan por la producción de neurotransmisores y carecer de axones o sinapsis. Dan lugar a tumores en diversos órganos que se clasifican en 3 grupos según la procedencia embrionaria de los mismos en el tracto gastrointestinal: anterior, medio y posterior. Además del pulmón, diversas regiones del aparato digestivo pueden dar origen a este tipo de tumores1,2. Los tumores neuroendocrinos pulmonares (TNP) representan aproximadamente el 25-30% de los cánceres primitivos de pulmón (CP). De todos ellos, el 80% son carcinomas anaplásicos de células pequeñas o microcíticos (CMP), el 12% carcinomas neuroendocrinos de células grandes (CNCG) y el 8% restante, tumores carcinoides, típicos (CT) y atípicos (CA), siendo estos últimos los menos frecuentes3-5. El pronóstico de estos tumores es muy variable, como se verá más adelante, y aunque algunos, como los CT, tienen buenas expectativas de vida, no se debe emplear el calificativo de «benignos», pues todos tienen potencial metastásico3. Actualmente se clasifican, según el grado de malignidad, en: de bajo grado (CT), de grado intermedio (CA) y de alto grado (CNCG y CMP) (tabla 1). La última clasificación de tumores pulmonares de la Organización Mundial de la Salud, de 2004, incluye además otras entidades, como la hiperplasia difusa de células neuroendocrinas idiopática (HDCNI) y los tumorlets (equivalente en castellano a tumores pequeños o tumorcillos)6-8. Estos últimos son acumulaciones de células neuroendocrinas, habitualmente localizadas en las vías aéreas, que rebasan la membrana basal y se asemejan a los carcinoides, aunque su diámetro es <0,5cm. Suelen ser hallazgos incidentales que no ocasionan síntomas7. En cuanto a la HDCNI, aunque su significación e historia natural no se conoce bien, para algunos representa la manifestación más temprana de enfermedad neuroendocrina y la consideran como lesión preneoplásica8. Estas lesiones suelen asociarse a lesiones broncopulmonares crónicas, como bronquiectasias y fibrosis, por lo que, en este contexto, se consideran lesiones reactivas. Más raramente aparecen en pulmones previamente normales, en cuyo caso existe la posibilidad de evolucionar hacia tumores carcinoides3.

Con respecto a la clasificación histológica de estos tumores, en la tabla 1 se muestran algunos criterios que permiten definir los diferentes tipos. A menudo es preciso examinar muestras quirúrgicas para establecer el diagnóstico, especialmente con respecto al CNCG. Cuando solo se dispone de pequeñas biopsias, obtenidas por fibrobroncoscopia, el diagnóstico preciso puede ser muy difícil. Además del número de mitosis, la presencia/ausencia de necrosis y la estructura del tumor, diversos marcadores neuroendocrinos detectados mediante inmunohistoquímica, como cromograninaA, sinaptofisina o CD56 y otras alteraciones moleculares pueden facilitar su identificación3,7,9. El CNCG no siempre muestra todos los rasgos que caracterizan a su estirpe, de modo que, si consideramos al grupo de los carcinomas de células grandes en general, hay un variado espectro posible de diferenciación neuroendocrina6,7 (tabla 2). Junto a los mencionados marcadores, recientemente se ha indicado la utilidad del marcador de proliferación Ki-67, que puede ayudar a distinguir entre tumores de bajo y alto grado, especialmente en caso de disponer solo de biopsias pequeñas o muestras citológicas3,8. Pese al uso de estas técnicas, el diagnóstico diferencial patológico es a menudo difícil y requiere una cuidadosa evaluación por patólogos experimentados8. Estudios recientes indican que el CNCG, debido a su relativa rareza y dificultad diagnóstica, puede estar subestimado, y aunque clínica y morfológicamente con frecuencia imita al carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) convencional, sus características biológicas y pronósticas son diferentes y, lo que es más importante, su sensibilidad a diversas pautas de quimioterapia (QT) parece ser más próxima a la del CMP9.

Los TNP de bajo grado aparecen en edades más tempranas (edad media de 40 a 50años) que la mayoría de CP, sin clara asociación con el consumo de tabaco o el género, mientras que los de alto grado se diagnostican preferentemente en varones con edad superior a 60años y la relación con el hábito tabáquico es muy estrecha. Los tumores carcinoides tienen localización central en el 75% de los casos y los síntomas iniciales más frecuentes son tos, hemoptisis, sibilancias, neumonía recurrente o dolor torácico2,5. Los síndromes paraneoplásicos son infrecuentes: el síndrome carcinoide, que se considera característico, es más común en los de localización gastroentérica, mientras que solo se manifiesta clínicamente en el 1-3% de los de origen pulmonar. Otros, como el síndrome de Cushing (1-2% de casos), acromegalia, etc., son aún más infrecuentes. Sin embargo, cuando se realiza una exhaustiva evaluación endocrinológica en los pacientes, pueden encontrarse datos de hipersecreción hasta en el 15%, aunque sin manifestaciones clínicas en la mayoría5.

Los carcinoides pulmonares de localización periférica suelen detectarse de modo incidental. Los CNCG y los CMP, debido a su conducta biológica más agresiva y a su mayor propensión a producir metástasis, a menudo se diagnostican en estadios avanzados. EL CMP da lugar con frecuencia a síndromes paraneoplásicos de diversa naturaleza (endocrinos, neuromusculares, hematológicos, etc.), siendo el más común el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, que puede presentarse hasta en el 40% de los casos10.

Al igual que otros CP más comunes, el punto de partida para la sospecha diagnóstica suele ser la detección de una imagen anómala en la radiografía de tórax. Las demás pruebas de imagen a realizar para delimitar las características anatómicas del tumor y posibles metástasis a distancia, incluyendo tomografía computarizada (TC) de tórax, resonancia magnética, gammagrafías, etc., también son similares, por lo que las guías disponibles sobre diagnóstico y estadificación del CP en general11-13 son aplicables a estos pacientes. La obtención de muestra se obtiene generalmente a través de fibrobroncoscopia, ya que la mayoría de los tumores son de localización central. En caso de localización periférica, una biopsia o punción transtorácica puede ser la primera opción, aunque ya se ha comentado la posible limitación de las muestras citológicas y biopsias pequeñas para un diagnóstico preciso. Por ello, una vez examinada la muestra, puede ser necesario realizar una segunda prueba para obtener un espécimen mayor.

Con respecto a la estadificación, existen algunos rasgos biológicos específicos de los tumores carcinoides que condicionan la eficacia de pruebas como la tomografía de emisión de positrones (PET). Estos tumores, de lento crecimiento, muestran baja captación de glucosa, por lo que la PET con 18F-fluordeoxiglucosa es de escasa utilidad, especialmente en los CT2. Sin embargo, se han desarrollado nuevos radiofármacos trazadores, como el 111In-octreótido o el 68Ga-DOTATATE, que, debido a su especial afinidad por los receptores de la somatostatina, habitualmente presentes en los tumores de bajo grado, son de gran utilidad para el diagnóstico y la estadificación5. En un reciente estudio se analizó, mediante PET/CT, la utilidad de ambos trazadores, 18F-fluordeoxiglucosa y 68Ga-DOTATATE, en un grupo de tumores neuroendocrinos de diverso grado. Los autores encontraron una afinidad inversa por ambos radiofármacos para los tumores de bajo y alto grado. Estos últimos mostraban gran avidez por la 18F-fluordeoxiglucosa y escasa por el 68Ga-DOTATATE, mientras que en los de bajo grado sucedía lo contrario14. Este radiotrazador, aunque no disponible aún en muchos centros, se considera actualmente de gran valor para planificar la intervención y para detectar recidivas en los carcinoides de bajo grado.

Como se comentará más adelante, la opción terapéutica más común en los TNP de bajo grado es la cirugía, mientras que en los de alto grado esta no es posible en la mayoría de casos, debido a la rápida diseminación del tumor. Sin embargo, en ambos grupos resulta de utilidad la misma clasificación según el grado de extensión anatómica (TNM). La última edición de esta clasificación TNM, además de una mayor precisión, ha mostrado una mayor universalidad, de modo que su valor pronóstico se ha podido comprobar también en los CMP y en los carcinoides15-18.

Como ya se ha comentado, el espectro de los TNP abarca una variedad de tumores con importantes diferencias desde el punto de vista anatomopatológico, biológico y clínico. En consecuencia, también hay grandes diferencias en cuanto a las expectativas de vida. Así, los tumores carcinoides se diagnostican en su mayoría en estadios TNMI y II, son susceptibles en su mayoría de tratamiento quirúrgico y más del 90% sobreviven a los 5años; por el contrario, la mayoría de los CNCG y los CMP se presentan habitualmente en estadios avanzados, son candidatos a tratamiento con QT y radioterapia, y la supervivencia a largo plazo es muy baja (tabla 3)2,9,19.

Con respecto a los carcinoides, el grupo español de tumores neuroendocrinos (EMETNE), al analizar las datos de supervivencia en una amplia serie de casos intervenidos, encontró que el subtipo histológico, la presencia/ausencia de afectación ganglionar mediastínica y de metástasis a distancia fueron los factores de mayor influencia pronóstica20,21. Otros autores, dentro del subgrupo de CA, hallaron que un alto índice de mitosis, el tamaño del tumor primario >3,5cm y el sexo femenino fueron indicadores independientes de peor pronóstico22.

En cuanto a los CNCG, dadas las dificultades existentes para el diagnóstico patológico y su escasa frecuencia, hay pocos estudios que analicen factores pronósticos, aunque el estadio TNM parece tener valor a este respecto5,9. Si bien la supervivencia entre los pacientes operados varía ampliamente en función del estadio, parece que, a igualdad de estadio, los pacientes con CNCG tienen menos expectativas que los portadores de CPNM9. Finalmente, sobre los CMP se conocen desde hace tiempo abundantes estudios sobre índices pronósticos23. En esta revisión solo mencionaremos la conveniencia de aplicar también aquí la nueva clasificación TNM, aunque siga teniendo todavía valor práctico la simple y tradicional subdivisión en 2 grupos: enfermedad limitada o extendida, según la enfermedad se circunscriba a un hemitórax o se extienda más allá del mismo.

Si se excluyen los CMP, los TNP representan una pequeña proporción de los cánceres primitivos de pulmón, y los distintos tipos muestran una gran heterogeneidad biológica. Ello explica que no dispongamos de ensayos clínicos suficientes que comparen grupos numerosos y homogéneos de pacientes, por lo que muchas de las pautas terapéuticas que se comentarán a continuación carecen de suficiente evidencia científica. Con la excepción de los CMP, hay pocos estudios aleatorizados que avalen las pautas actualmente en uso. Ello no quiere decir que no haya indicaciones firmes y avaladas por la experiencia, como la cirugía de resección en la mayoría de los tumores carcinoides, generalmente diagnosticados en estadios TNMI y II, dada la excelente supervivencia que depara la resección. Comentaremos a continuación por separado el tratamiento de los diversos grupos de TNP.

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