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De todos ellos&#44; el 80&#37; son carcinomas anapl&#225;sicos de c&#233;lulas peque&#241;as o microc&#237;ticos &#40;CMP&#41;&#44; el 12&#37; carcinomas neuroendocrinos de c&#233;lulas grandes &#40;CNCG&#41; y el 8&#37; restante&#44; tumores carcinoides&#44; t&#237;picos &#40;CT&#41; y at&#237;picos &#40;CA&#41;&#44; siendo estos &#250;ltimos los menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46; El pron&#243;stico de estos tumores es muy variable&#44; como se ver&#225; m&#225;s adelante&#44; y aunque algunos&#44; como los CT&#44; tienen buenas expectativas de vida&#44; no se debe emplear el calificativo de &#171;benignos&#187;&#44; pues todos tienen potencial metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Actualmente se clasifican&#44; seg&#250;n el grado de malignidad&#44; en&#58; de bajo grado &#40;CT&#41;&#44; de grado intermedio &#40;CA&#41; y de alto grado &#40;CNCG y CMP&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La &#250;ltima clasificaci&#243;n de tumores pulmonares de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#44; de 2004&#44; incluye adem&#225;s otras entidades&#44; como la hiperplasia difusa de c&#233;lulas neuroendocrinas idiop&#225;tica &#40;HDCNI&#41; y los <span class="elsevierStyleItalic">tumorlets</span> &#40;equivalente en castellano a tumores peque&#241;os o tumorcillos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46; Estos &#250;ltimos son acumulaciones de c&#233;lulas neuroendocrinas&#44; habitualmente localizadas en las v&#237;as a&#233;reas&#44; que rebasan la membrana basal y se asemejan a los carcinoides&#44; aunque su di&#225;metro es &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Suelen ser hallazgos incidentales que no ocasionan s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En cuanto a la HDCNI&#44; aunque su significaci&#243;n e historia natural no se conoce bien&#44; para algunos representa la manifestaci&#243;n m&#225;s temprana de enfermedad neuroendocrina y la consideran como lesi&#243;n preneopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estas lesiones suelen asociarse a lesiones broncopulmonares cr&#243;nicas&#44; como bronquiectasias y fibrosis&#44; por lo que&#44; en este contexto&#44; se consideran lesiones reactivas&#46; M&#225;s raramente aparecen en pulmones previamente normales&#44; en cuyo caso existe la posibilidad de evolucionar hacia tumores carcinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de estos tumores&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran algunos criterios que permiten definir los diferentes tipos&#46; A menudo es preciso examinar muestras quir&#250;rgicas para establecer el diagn&#243;stico&#44; especialmente con respecto al CNCG&#46; Cuando solo se dispone de peque&#241;as biopsias&#44; obtenidas por fibrobroncoscopia&#44; el diagn&#243;stico preciso puede ser muy dif&#237;cil&#46; Adem&#225;s del n&#250;mero de mitosis&#44; la presencia&#47;ausencia de necrosis y la estructura del tumor&#44; diversos marcadores neuroendocrinos detectados mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; como cromogranina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; sinaptofisina o CD56 y otras alteraciones moleculares pueden facilitar su identificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;9</span></a>&#46; El CNCG no siempre muestra todos los rasgos que caracterizan a su estirpe&#44; de modo que&#44; si consideramos al grupo de los carcinomas de c&#233;lulas grandes en general&#44; hay un variado espectro posible de diferenciaci&#243;n neuroendocrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Junto a los mencionados marcadores&#44; recientemente se ha indicado la utilidad del marcador de proliferaci&#243;n Ki-67&#44; que puede ayudar a distinguir entre tumores de bajo y alto grado&#44; especialmente en caso de disponer solo de biopsias peque&#241;as o muestras citol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; Pese al uso de estas t&#233;cnicas&#44; el diagn&#243;stico diferencial patol&#243;gico es a menudo dif&#237;cil y requiere una cuidadosa evaluaci&#243;n por pat&#243;logos experimentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estudios recientes indican que el CNCG&#44; debido a su relativa rareza y dificultad diagn&#243;stica&#44; puede estar subestimado&#44; y aunque cl&#237;nica y morfol&#243;gicamente con frecuencia imita al carcinoma de pulm&#243;n no microc&#237;tico &#40;CPNM&#41; convencional&#44; sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas y pron&#243;sticas son diferentes y&#44; lo que es m&#225;s importante&#44; su sensibilidad a diversas pautas de quimioterapia &#40;QT&#41; parece ser m&#225;s pr&#243;xima a la del CMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Presentaci&#243;n cl&#237;nica y diagn&#243;stico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TNP de bajo grado aparecen en edades m&#225;s tempranas &#40;edad media de 40 a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; que la mayor&#237;a de CP&#44; sin clara asociaci&#243;n con el consumo de tabaco o el g&#233;nero&#44; mientras que los de alto grado se diagnostican preferentemente en varones con edad superior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y la relaci&#243;n con el h&#225;bito tab&#225;quico es muy estrecha&#46; Los tumores carcinoides tienen localizaci&#243;n central en el 75&#37; de los casos y los s&#237;ntomas iniciales m&#225;s frecuentes son tos&#44; hemoptisis&#44; sibilancias&#44; neumon&#237;a recurrente o dolor tor&#225;cico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46; Los s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos son infrecuentes&#58; el s&#237;ndrome carcinoide&#44; que se considera caracter&#237;stico&#44; es m&#225;s com&#250;n en los de localizaci&#243;n gastroent&#233;rica&#44; mientras que solo se manifiesta cl&#237;nicamente en el 1-3&#37; de los de origen pulmonar&#46; Otros&#44; como el s&#237;ndrome de Cushing &#40;1-2&#37; de casos&#41;&#44; acromegalia&#44; etc&#46;&#44; son a&#250;n m&#225;s infrecuentes&#46; Sin embargo&#44; cuando se realiza una exhaustiva evaluaci&#243;n endocrinol&#243;gica en los pacientes&#44; pueden encontrarse datos de hipersecreci&#243;n hasta en el 15&#37;&#44; aunque sin manifestaciones cl&#237;nicas en la mayor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los carcinoides pulmonares de localizaci&#243;n perif&#233;rica suelen detectarse de modo incidental&#46; Los CNCG y los CMP&#44; debido a su conducta biol&#243;gica m&#225;s agresiva y a su mayor propensi&#243;n a producir met&#225;stasis&#44; a menudo se diagnostican en estadios avanzados&#46; EL CMP da lugar con frecuencia a s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos de diversa naturaleza &#40;endocrinos&#44; neuromusculares&#44; hematol&#243;gicos&#44; etc&#46;&#41;&#44; siendo el m&#225;s com&#250;n el s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica&#44; que puede presentarse hasta en el 40&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico y estadificaci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que otros CP m&#225;s comunes&#44; el punto de partida para la sospecha diagn&#243;stica suele ser la detecci&#243;n de una imagen an&#243;mala en la radiograf&#237;a de t&#243;rax&#46; Las dem&#225;s pruebas de imagen a realizar para delimitar las caracter&#237;sticas anat&#243;micas del tumor y posibles met&#225;stasis a distancia&#44; incluyendo tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; de t&#243;rax&#44; resonancia magn&#233;tica&#44; gammagraf&#237;as&#44; etc&#46;&#44; tambi&#233;n son similares&#44; por lo que las gu&#237;as disponibles sobre diagn&#243;stico y estadificaci&#243;n del CP en general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a> son aplicables a estos pacientes&#46; La obtenci&#243;n de muestra se obtiene generalmente a trav&#233;s de fibrobroncoscopia&#44; ya que la mayor&#237;a de los tumores son de localizaci&#243;n central&#46; En caso de localizaci&#243;n perif&#233;rica&#44; una biopsia o punci&#243;n transtor&#225;cica puede ser la primera opci&#243;n&#44; aunque ya se ha comentado la posible limitaci&#243;n de las muestras citol&#243;gicas y biopsias peque&#241;as para un diagn&#243;stico preciso&#46; Por ello&#44; una vez examinada la muestra&#44; puede ser necesario realizar una segunda prueba para obtener un esp&#233;cimen mayor&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la estadificaci&#243;n&#44; existen algunos rasgos biol&#243;gicos espec&#237;ficos de los tumores carcinoides que condicionan la eficacia de pruebas como la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41;&#46; Estos tumores&#44; de lento crecimiento&#44; muestran baja captaci&#243;n de glucosa&#44; por lo que la PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa es de escasa utilidad&#44; especialmente en los CT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han desarrollado nuevos radiof&#225;rmacos trazadores&#44; como el <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-octre&#243;tido o el <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; que&#44; debido a su especial afinidad por los receptores de la somatostatina&#44; habitualmente presentes en los tumores de bajo grado&#44; son de gran utilidad para el diagn&#243;stico y la estadificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En un reciente estudio se analiz&#243;&#44; mediante PET&#47;CT&#44; la utilidad de ambos trazadores&#44; <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa y <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; en un grupo de tumores neuroendocrinos de diverso grado&#46; Los autores encontraron una afinidad inversa por ambos radiof&#225;rmacos para los tumores de bajo y alto grado&#46; Estos &#250;ltimos mostraban gran avidez por la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa y escasa por el <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; mientras que en los de bajo grado suced&#237;a lo contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este radiotrazador&#44; aunque no disponible a&#250;n en muchos centros&#44; se considera actualmente de gran valor para planificar la intervenci&#243;n y para detectar recidivas en los carcinoides de bajo grado&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se comentar&#225; m&#225;s adelante&#44; la opci&#243;n terap&#233;utica m&#225;s com&#250;n en los TNP de bajo grado es la cirug&#237;a&#44; mientras que en los de alto grado esta no es posible en la mayor&#237;a de casos&#44; debido a la r&#225;pida diseminaci&#243;n del tumor&#46; Sin embargo&#44; en ambos grupos resulta de utilidad la misma clasificaci&#243;n seg&#250;n el grado de extensi&#243;n anat&#243;mica &#40;TNM&#41;&#46; La &#250;ltima edici&#243;n de esta clasificaci&#243;n TNM&#44; adem&#225;s de una mayor precisi&#243;n&#44; ha mostrado una mayor universalidad&#44; de modo que su valor pron&#243;stico se ha podido comprobar tambi&#233;n en los CMP y en los carcinoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pron&#243;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado&#44; el espectro de los TNP abarca una variedad de tumores con importantes diferencias desde el punto de vista anatomopatol&#243;gico&#44; biol&#243;gico y cl&#237;nico&#46; En consecuencia&#44; tambi&#233;n hay grandes diferencias en cuanto a las expectativas de vida&#46; As&#237;&#44; los tumores carcinoides se diagnostican en su mayor&#237;a en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; son susceptibles en su mayor&#237;a de tratamiento quir&#250;rgico y m&#225;s del 90&#37; sobreviven a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#59; por el contrario&#44; la mayor&#237;a de los CNCG y los CMP se presentan habitualmente en estadios avanzados&#44; son candidatos a tratamiento con QT y radioterapia&#44; y la supervivencia a largo plazo es muy baja &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los carcinoides&#44; el grupo espa&#241;ol de tumores neuroendocrinos &#40;EMETNE&#41;&#44; al analizar las datos de supervivencia en una amplia serie de casos intervenidos&#44; encontr&#243; que el subtipo histol&#243;gico&#44; la presencia&#47;ausencia de afectaci&#243;n ganglionar mediast&#237;nica y de met&#225;stasis a distancia fueron los factores de mayor influencia pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Otros autores&#44; dentro del subgrupo de CA&#44; hallaron que un alto &#237;ndice de mitosis&#44; el tama&#241;o del tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y el sexo femenino fueron indicadores independientes de peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los CNCG&#44; dadas las dificultades existentes para el diagn&#243;stico patol&#243;gico y su escasa frecuencia&#44; hay pocos estudios que analicen factores pron&#243;sticos&#44; aunque el estadio TNM parece tener valor a este respecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9</span></a>&#46; Si bien la supervivencia entre los pacientes operados var&#237;a ampliamente en funci&#243;n del estadio&#44; parece que&#44; a igualdad de estadio&#44; los pacientes con CNCG tienen menos expectativas que los portadores de CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Finalmente&#44; sobre los CMP se conocen desde hace tiempo abundantes estudios sobre &#237;ndices pron&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En esta revisi&#243;n solo mencionaremos la conveniencia de aplicar tambi&#233;n aqu&#237; la nueva clasificaci&#243;n TNM&#44; aunque siga teniendo todav&#237;a valor pr&#225;ctico la simple y tradicional subdivisi&#243;n en 2 grupos&#58; enfermedad limitada o extendida&#44; seg&#250;n la enfermedad se circunscriba a un hemit&#243;rax o se extienda m&#225;s all&#225; del mismo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se excluyen los CMP&#44; los TNP representan una peque&#241;a proporci&#243;n de los c&#225;nceres primitivos de pulm&#243;n&#44; y los distintos tipos muestran una gran heterogeneidad biol&#243;gica&#46; Ello explica que no dispongamos de ensayos cl&#237;nicos suficientes que comparen grupos numerosos y homog&#233;neos de pacientes&#44; por lo que muchas de las pautas terap&#233;uticas que se comentar&#225;n a continuaci&#243;n carecen de suficiente evidencia cient&#237;fica&#46; Con la excepci&#243;n de los CMP&#44; hay pocos estudios aleatorizados que avalen las pautas actualmente en uso&#46; Ello no quiere decir que no haya indicaciones firmes y avaladas por la experiencia&#44; como la cirug&#237;a de resecci&#243;n en la mayor&#237;a de los tumores carcinoides&#44; generalmente diagnosticados en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; dada la excelente supervivencia que depara la resecci&#243;n&#46; Comentaremos a continuaci&#243;n por separado el tratamiento de los diversos grupos de TNP&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tumores carcinoides</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CT y CA&#44; de bajo e intermedio grado&#44; respectivamente&#44; son subsidiarios casi siempre de tratamiento quir&#250;rgico&#44; y la mayor&#237;a de ellos&#44; en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; tienen alta expectativa de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;20&#44;21</span></a>&#46; La lobectom&#237;a es el tipo de resecci&#243;n m&#225;s com&#250;nmente practicada&#44; aunque en tumores centrales pueden realizarse resecciones &#171;en manguito&#187; para conservar par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;19</span></a>&#46; En pacientes ancianos con mala funci&#243;n pulmonar y tumores perif&#233;ricos las resecciones menores&#44; como la segmentectom&#237;a o resecci&#243;n &#171;en cu&#241;a&#187;&#44; pueden ser la &#250;nica opci&#243;n&#44; si bien no se consideran oncol&#243;gicamente adecuadas por el potencial metast&#225;sico de estos tumores&#44; peque&#241;o pero real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La tasa de recidiva var&#237;a entre el 5 y el 30&#37; y es mayor para los CA y para los que tienen afectaci&#243;n ganglionar mediast&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Por ello&#44; en estos casos se recomienda la aplicaci&#243;n de tratamiento adyuvante con QT y&#47;o radioterapia tor&#225;cica &#40;RTT&#41;&#44; aunque su eficacia no est&#225; demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;19&#44;24</span></a>&#46; No hay claras y fundadas recomendaciones sobre la actitud a seguir en caso de resecci&#243;n incompleta&#44; recidiva a distancia o incluso en aquellos raros casos en los que el tumor carcinoide se presenta desde el principio en un estadio lo suficientemente avanzado &#40;TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIB o IV&#41; como para ser considerado irresecable&#46; Una gu&#237;a reciente aconseja RTT para los CT con afectaci&#243;n mediast&#237;nica y combinaci&#243;n de QT y RTT para los CA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; aunque el grado de evidencia es bajo&#46; La pauta de QT m&#225;s utilizada se ha basado en derivados del platino y etop&#243;sido &#40;similar a la est&#225;ndar en el CMP&#41;&#44; aunque tambi&#233;n se han publicado experiencias limitadas con otros f&#225;rmacos&#44; como estreptozotocina&#44; doxorubicina junto a 5-fluorouracilo&#44; temozolamida o everolimus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;25&#44;26</span></a>&#46; La tasa de respuestas favorables obtenidas &#40;la mayor&#237;a&#44; remisiones parciales&#41; no super&#243; el 20-30&#37; en las mejores series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;19&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#44; se han empleado an&#225;logos de la somatostatina&#44; como el octre&#243;tido o derivados similares &#40;lanre&#243;tido&#41; por sus efectos antisecretores&#46; Se usan por v&#237;a intramuscular y han mostrado moderada eficacia en el control de s&#237;ntomas&#44; aunque no carecen de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5</span></a>&#46; En pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal avanzados y sintom&#225;ticos&#44; un reciente ensayo aleatorizado demostr&#243; mejores resultados con la combinaci&#243;n de octre&#243;tido y everolimus &#40;f&#225;rmaco inhibidor de v&#237;as metab&#243;licas implicadas en la patog&#233;nesis de estos tumores&#44; como la m-TOR&#41; que con octre&#243;tido aislado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha ensayado el interfer&#243;n-alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y combinaciones de interfer&#243;n con el antiangiog&#233;nico bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; dada la escasa experiencia disponible&#44; atribuible a la rareza del cuadro&#44; y el hecho de que estas pautas no carecen de efectos adversos&#44; parece aconsejable remitir los pacientes potencialmente candidatos a centros especializados en dicho tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se coment&#243; m&#225;s arriba&#44; el CNCG comparte algunos rasgos morfol&#243;gicos con otras estirpes y a menudo es dif&#237;cil de identificar&#44; especialmente cuando solo se dispone de muestras peque&#241;as de biopsia&#46; Aunque el CNCG est&#225; clasificado dentro del grupo de los carcinomas de c&#233;lulas grandes no microc&#237;ticos&#44; su perfil molecular y su conducta biol&#243;gica lo asemejan m&#225;s al CMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;30</span></a>&#44; En cualquier caso&#44; para los estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; la cirug&#237;a es considerada el tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;31</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la pobre supervivencia a largo plazo &#40;entre el 27 y el 67&#37; a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os para los operados en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#41; sugiere la conveniencia de tratamiento adyuvante multimodal con QT y&#47;o RTT&#46; Diversos an&#225;lisis retrospectivos han hallado mejor supervivencia en los pacientes que recibieron QT adyuvante basada en derivados del platino y etop&#243;sido&#44; pauta similar a la considerada est&#225;ndar en los CMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;31</span></a>&#46; Un estudio japon&#233;s prospectivo parece confirmar estos resultados&#44; al observar disminuci&#243;n de la tasa de recurrencias y elevada supervivencia a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en los que recibieron tratamiento adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el CNCG se presenta la mayor&#237;a de veces en estadios avanzados&#44; la QT es la &#250;nica opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Debido a las dificultades diagn&#243;sticas de tipificaci&#243;n y a la confusi&#243;n derivada de su lugar en la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de los CP&#44; algunas gu&#237;as terap&#233;uticas recientes parecen no hacer diferencias entre esta variedad y otros CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; varios an&#225;lisis retrospectivos coinciden en el hallazgo de una mejor supervivencia y tasa de respuestas frente a pautas de QT similares a las usadas en el CMP &#40;cisplatino y etop&#243;sido&#41; que frente a las que se emplean en el CPNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32-34</span></a>&#46; Un reciente ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> observ&#243; una tasa de remisiones parciales de 46&#44;7&#37; con una pauta de irinotec&#225;n y cisplatino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; porcentaje muy similar al 50-60&#37; referido en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a>&#46; Estos datos recientes sugieren que los CNCG son sensibles a los mismos agentes que se emplean en el CMP&#44; aunque la tasa de respuestas es algo inferior en los primeros&#46; Por &#250;ltimo&#44; aunque se desconoce la frecuencia de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; en estos tumores&#44; su determinaci&#243;n podr&#237;a ser de utilidad terap&#233;utica&#44; como se observ&#243; en un caso de CNCG con mutaci&#243;n positiva y excelente respuesta al gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se presenta un esquema simplificado de las opciones terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta al CMP&#44; mucho m&#225;s frecuente&#44; se dispone de numerosas gu&#237;as terap&#233;uticas basadas en amplios ensayos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;37</span></a>&#46; Actualmente la cirug&#237;a se considerada reservada para una m&#237;nima proporci&#243;n de casos&#44; que se presentan con aceptable estado general y en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> tras una evaluaci&#243;n minuciosa orientada a descartar posibles met&#225;stasis ocultas &#40;menos del 3&#37; del total de CMP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En el resto de pacientes con enfermedad limitada al t&#243;rax &#40;EL&#41;&#44; el tratamiento de elecci&#243;n se basa en la combinaci&#243;n concurrente de QT y RTT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Se aconseja aplicar la radioterapia precozmente &#40;desde el primero o segundo ciclo&#41; y en modalidad hiperfraccionada &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41; y administrar QT basada en alg&#250;n derivado del platino m&#225;s etop&#243;sido&#44; cada 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y durante 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ciclos en total&#46; En caso de enfermedad extendida &#40;met&#225;stasis pulmonares contralaterales y&#47;o extrator&#225;cicas&#41; &#40;EE&#41;&#44; se dar&#225; QT basada en etop&#243;sido asociado a platino o irinotec&#225;n&#46; La irradiaci&#243;n craneal profil&#225;ctica en caso de respuesta objetiva&#44; completa o parcial&#44; se considera indicada hoy tanto en caso de EL como EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;37</span></a>&#44; debido a la elevada frecuencia de recidivas en el sistema nervioso central&#46; Finalmente&#44; y en lo que respecta a las nuevas terapias dirigidas o espec&#237;ficas anti-diana&#44; ninguna de las ensayadas ha mostrado eficacia en esta variedad de CP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los TNP&#44; con excepci&#243;n de los CMP&#44; representan una exigua proporci&#243;n dentro del conjunto de los CP&#44; abarcan subtipos con rasgos biol&#243;gicos muy diferentes y a menudo son dif&#237;ciles de tipificar histol&#243;gicamente&#44; es explicable que no dispongamos de evidencia cient&#237;fica suficiente en la que basar las recomendaciones terap&#233;uticas&#46; Para conseguir este objetivo&#44; como ya se propuso en reuniones de la IASLC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; ser&#225; de especial importancia la colaboraci&#243;n internacional de los diferentes registros existentes&#44; lo que podr&#237;a permitir llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos con n&#250;mero suficiente de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Financiaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen fuentes de financiaci&#243;n en relaci&#243;n con este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen conflictos de intereses en relaci&#243;n con este trabajo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoide t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#37; de tumores pulmonares primitivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1-2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Grado de diferenciaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de mitosis por campo de 2 mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62; 10 &#40;media&#58; 70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;10 &#40;media&#58; 80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Necrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presente&#46; Focal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Extensa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis linf&#225;ticas en el diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">40-50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis a distancia en el diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3-5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20-25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60-70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Morfolog&#237;a neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Rasgos neuroendocrinos mediante inmunohistoqu&#237;mica o microscopia electr&#243;nica&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide de c&#233;lulas grandes con morfolog&#237;a neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma de c&#233;lulas grandes con diferenciaci&#243;n neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma de c&#233;lulas grandes sin rasgos neuroendocrinos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia a 5 a&#241;os y mediana de supervivencia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> supervivencia mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoide t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75-96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50-93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">33-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">22-50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;9&#44;2-12&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad limitada &#37; mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad extendida &#37; mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20-25 &#40;18-24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadios I y II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#191;RTT adyuvante&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">QT&#191;Tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>QT y&#47;o RTT adyuvante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT&#191;Tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;aQT y&#47;o RTT adyuvante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento multimodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT &#40;pautas basadas en etop&#243;sido y derivados del platino&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>QT y RTT concurrente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisión
Diagnóstico y tratamiento de los tumores pulmonares neuroendocrinos
Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Lung Tumors
Julio Sánchez de Cos Escuín
Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres, España
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De todos ellos&#44; el 80&#37; son carcinomas anapl&#225;sicos de c&#233;lulas peque&#241;as o microc&#237;ticos &#40;CMP&#41;&#44; el 12&#37; carcinomas neuroendocrinos de c&#233;lulas grandes &#40;CNCG&#41; y el 8&#37; restante&#44; tumores carcinoides&#44; t&#237;picos &#40;CT&#41; y at&#237;picos &#40;CA&#41;&#44; siendo estos &#250;ltimos los menos frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3-5</span></a>&#46; El pron&#243;stico de estos tumores es muy variable&#44; como se ver&#225; m&#225;s adelante&#44; y aunque algunos&#44; como los CT&#44; tienen buenas expectativas de vida&#44; no se debe emplear el calificativo de &#171;benignos&#187;&#44; pues todos tienen potencial metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Actualmente se clasifican&#44; seg&#250;n el grado de malignidad&#44; en&#58; de bajo grado &#40;CT&#41;&#44; de grado intermedio &#40;CA&#41; y de alto grado &#40;CNCG y CMP&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La &#250;ltima clasificaci&#243;n de tumores pulmonares de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud&#44; de 2004&#44; incluye adem&#225;s otras entidades&#44; como la hiperplasia difusa de c&#233;lulas neuroendocrinas idiop&#225;tica &#40;HDCNI&#41; y los <span class="elsevierStyleItalic">tumorlets</span> &#40;equivalente en castellano a tumores peque&#241;os o tumorcillos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46; Estos &#250;ltimos son acumulaciones de c&#233;lulas neuroendocrinas&#44; habitualmente localizadas en las v&#237;as a&#233;reas&#44; que rebasan la membrana basal y se asemejan a los carcinoides&#44; aunque su di&#225;metro es &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Suelen ser hallazgos incidentales que no ocasionan s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En cuanto a la HDCNI&#44; aunque su significaci&#243;n e historia natural no se conoce bien&#44; para algunos representa la manifestaci&#243;n m&#225;s temprana de enfermedad neuroendocrina y la consideran como lesi&#243;n preneopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estas lesiones suelen asociarse a lesiones broncopulmonares cr&#243;nicas&#44; como bronquiectasias y fibrosis&#44; por lo que&#44; en este contexto&#44; se consideran lesiones reactivas&#46; M&#225;s raramente aparecen en pulmones previamente normales&#44; en cuyo caso existe la posibilidad de evolucionar hacia tumores carcinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de estos tumores&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran algunos criterios que permiten definir los diferentes tipos&#46; A menudo es preciso examinar muestras quir&#250;rgicas para establecer el diagn&#243;stico&#44; especialmente con respecto al CNCG&#46; Cuando solo se dispone de peque&#241;as biopsias&#44; obtenidas por fibrobroncoscopia&#44; el diagn&#243;stico preciso puede ser muy dif&#237;cil&#46; Adem&#225;s del n&#250;mero de mitosis&#44; la presencia&#47;ausencia de necrosis y la estructura del tumor&#44; diversos marcadores neuroendocrinos detectados mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; como cromogranina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; sinaptofisina o CD56 y otras alteraciones moleculares pueden facilitar su identificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7&#44;9</span></a>&#46; El CNCG no siempre muestra todos los rasgos que caracterizan a su estirpe&#44; de modo que&#44; si consideramos al grupo de los carcinomas de c&#233;lulas grandes en general&#44; hay un variado espectro posible de diferenciaci&#243;n neuroendocrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Junto a los mencionados marcadores&#44; recientemente se ha indicado la utilidad del marcador de proliferaci&#243;n Ki-67&#44; que puede ayudar a distinguir entre tumores de bajo y alto grado&#44; especialmente en caso de disponer solo de biopsias peque&#241;as o muestras citol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; Pese al uso de estas t&#233;cnicas&#44; el diagn&#243;stico diferencial patol&#243;gico es a menudo dif&#237;cil y requiere una cuidadosa evaluaci&#243;n por pat&#243;logos experimentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estudios recientes indican que el CNCG&#44; debido a su relativa rareza y dificultad diagn&#243;stica&#44; puede estar subestimado&#44; y aunque cl&#237;nica y morfol&#243;gicamente con frecuencia imita al carcinoma de pulm&#243;n no microc&#237;tico &#40;CPNM&#41; convencional&#44; sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas y pron&#243;sticas son diferentes y&#44; lo que es m&#225;s importante&#44; su sensibilidad a diversas pautas de quimioterapia &#40;QT&#41; parece ser m&#225;s pr&#243;xima a la del CMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Presentaci&#243;n cl&#237;nica y diagn&#243;stico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los TNP de bajo grado aparecen en edades m&#225;s tempranas &#40;edad media de 40 a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; que la mayor&#237;a de CP&#44; sin clara asociaci&#243;n con el consumo de tabaco o el g&#233;nero&#44; mientras que los de alto grado se diagnostican preferentemente en varones con edad superior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y la relaci&#243;n con el h&#225;bito tab&#225;quico es muy estrecha&#46; Los tumores carcinoides tienen localizaci&#243;n central en el 75&#37; de los casos y los s&#237;ntomas iniciales m&#225;s frecuentes son tos&#44; hemoptisis&#44; sibilancias&#44; neumon&#237;a recurrente o dolor tor&#225;cico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46; Los s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos son infrecuentes&#58; el s&#237;ndrome carcinoide&#44; que se considera caracter&#237;stico&#44; es m&#225;s com&#250;n en los de localizaci&#243;n gastroent&#233;rica&#44; mientras que solo se manifiesta cl&#237;nicamente en el 1-3&#37; de los de origen pulmonar&#46; Otros&#44; como el s&#237;ndrome de Cushing &#40;1-2&#37; de casos&#41;&#44; acromegalia&#44; etc&#46;&#44; son a&#250;n m&#225;s infrecuentes&#46; Sin embargo&#44; cuando se realiza una exhaustiva evaluaci&#243;n endocrinol&#243;gica en los pacientes&#44; pueden encontrarse datos de hipersecreci&#243;n hasta en el 15&#37;&#44; aunque sin manifestaciones cl&#237;nicas en la mayor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los carcinoides pulmonares de localizaci&#243;n perif&#233;rica suelen detectarse de modo incidental&#46; Los CNCG y los CMP&#44; debido a su conducta biol&#243;gica m&#225;s agresiva y a su mayor propensi&#243;n a producir met&#225;stasis&#44; a menudo se diagnostican en estadios avanzados&#46; EL CMP da lugar con frecuencia a s&#237;ndromes paraneopl&#225;sicos de diversa naturaleza &#40;endocrinos&#44; neuromusculares&#44; hematol&#243;gicos&#44; etc&#46;&#41;&#44; siendo el m&#225;s com&#250;n el s&#237;ndrome de secreci&#243;n inadecuada de hormona antidiur&#233;tica&#44; que puede presentarse hasta en el 40&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico y estadificaci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que otros CP m&#225;s comunes&#44; el punto de partida para la sospecha diagn&#243;stica suele ser la detecci&#243;n de una imagen an&#243;mala en la radiograf&#237;a de t&#243;rax&#46; Las dem&#225;s pruebas de imagen a realizar para delimitar las caracter&#237;sticas anat&#243;micas del tumor y posibles met&#225;stasis a distancia&#44; incluyendo tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; de t&#243;rax&#44; resonancia magn&#233;tica&#44; gammagraf&#237;as&#44; etc&#46;&#44; tambi&#233;n son similares&#44; por lo que las gu&#237;as disponibles sobre diagn&#243;stico y estadificaci&#243;n del CP en general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11-13</span></a> son aplicables a estos pacientes&#46; La obtenci&#243;n de muestra se obtiene generalmente a trav&#233;s de fibrobroncoscopia&#44; ya que la mayor&#237;a de los tumores son de localizaci&#243;n central&#46; En caso de localizaci&#243;n perif&#233;rica&#44; una biopsia o punci&#243;n transtor&#225;cica puede ser la primera opci&#243;n&#44; aunque ya se ha comentado la posible limitaci&#243;n de las muestras citol&#243;gicas y biopsias peque&#241;as para un diagn&#243;stico preciso&#46; Por ello&#44; una vez examinada la muestra&#44; puede ser necesario realizar una segunda prueba para obtener un esp&#233;cimen mayor&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la estadificaci&#243;n&#44; existen algunos rasgos biol&#243;gicos espec&#237;ficos de los tumores carcinoides que condicionan la eficacia de pruebas como la tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41;&#46; Estos tumores&#44; de lento crecimiento&#44; muestran baja captaci&#243;n de glucosa&#44; por lo que la PET con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa es de escasa utilidad&#44; especialmente en los CT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han desarrollado nuevos radiof&#225;rmacos trazadores&#44; como el <span class="elsevierStyleSup">111</span>In-octre&#243;tido o el <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; que&#44; debido a su especial afinidad por los receptores de la somatostatina&#44; habitualmente presentes en los tumores de bajo grado&#44; son de gran utilidad para el diagn&#243;stico y la estadificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En un reciente estudio se analiz&#243;&#44; mediante PET&#47;CT&#44; la utilidad de ambos trazadores&#44; <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa y <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; en un grupo de tumores neuroendocrinos de diverso grado&#46; Los autores encontraron una afinidad inversa por ambos radiof&#225;rmacos para los tumores de bajo y alto grado&#46; Estos &#250;ltimos mostraban gran avidez por la <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-fluordeoxiglucosa y escasa por el <span class="elsevierStyleSup">68</span>Ga-DOTATATE&#44; mientras que en los de bajo grado suced&#237;a lo contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Este radiotrazador&#44; aunque no disponible a&#250;n en muchos centros&#44; se considera actualmente de gran valor para planificar la intervenci&#243;n y para detectar recidivas en los carcinoides de bajo grado&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se comentar&#225; m&#225;s adelante&#44; la opci&#243;n terap&#233;utica m&#225;s com&#250;n en los TNP de bajo grado es la cirug&#237;a&#44; mientras que en los de alto grado esta no es posible en la mayor&#237;a de casos&#44; debido a la r&#225;pida diseminaci&#243;n del tumor&#46; Sin embargo&#44; en ambos grupos resulta de utilidad la misma clasificaci&#243;n seg&#250;n el grado de extensi&#243;n anat&#243;mica &#40;TNM&#41;&#46; La &#250;ltima edici&#243;n de esta clasificaci&#243;n TNM&#44; adem&#225;s de una mayor precisi&#243;n&#44; ha mostrado una mayor universalidad&#44; de modo que su valor pron&#243;stico se ha podido comprobar tambi&#233;n en los CMP y en los carcinoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Pron&#243;stico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado&#44; el espectro de los TNP abarca una variedad de tumores con importantes diferencias desde el punto de vista anatomopatol&#243;gico&#44; biol&#243;gico y cl&#237;nico&#46; En consecuencia&#44; tambi&#233;n hay grandes diferencias en cuanto a las expectativas de vida&#46; As&#237;&#44; los tumores carcinoides se diagnostican en su mayor&#237;a en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; son susceptibles en su mayor&#237;a de tratamiento quir&#250;rgico y m&#225;s del 90&#37; sobreviven a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#59; por el contrario&#44; la mayor&#237;a de los CNCG y los CMP se presentan habitualmente en estadios avanzados&#44; son candidatos a tratamiento con QT y radioterapia&#44; y la supervivencia a largo plazo es muy baja &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los carcinoides&#44; el grupo espa&#241;ol de tumores neuroendocrinos &#40;EMETNE&#41;&#44; al analizar las datos de supervivencia en una amplia serie de casos intervenidos&#44; encontr&#243; que el subtipo histol&#243;gico&#44; la presencia&#47;ausencia de afectaci&#243;n ganglionar mediast&#237;nica y de met&#225;stasis a distancia fueron los factores de mayor influencia pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Otros autores&#44; dentro del subgrupo de CA&#44; hallaron que un alto &#237;ndice de mitosis&#44; el tama&#241;o del tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y el sexo femenino fueron indicadores independientes de peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los CNCG&#44; dadas las dificultades existentes para el diagn&#243;stico patol&#243;gico y su escasa frecuencia&#44; hay pocos estudios que analicen factores pron&#243;sticos&#44; aunque el estadio TNM parece tener valor a este respecto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9</span></a>&#46; Si bien la supervivencia entre los pacientes operados var&#237;a ampliamente en funci&#243;n del estadio&#44; parece que&#44; a igualdad de estadio&#44; los pacientes con CNCG tienen menos expectativas que los portadores de CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Finalmente&#44; sobre los CMP se conocen desde hace tiempo abundantes estudios sobre &#237;ndices pron&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En esta revisi&#243;n solo mencionaremos la conveniencia de aplicar tambi&#233;n aqu&#237; la nueva clasificaci&#243;n TNM&#44; aunque siga teniendo todav&#237;a valor pr&#225;ctico la simple y tradicional subdivisi&#243;n en 2 grupos&#58; enfermedad limitada o extendida&#44; seg&#250;n la enfermedad se circunscriba a un hemit&#243;rax o se extienda m&#225;s all&#225; del mismo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se excluyen los CMP&#44; los TNP representan una peque&#241;a proporci&#243;n de los c&#225;nceres primitivos de pulm&#243;n&#44; y los distintos tipos muestran una gran heterogeneidad biol&#243;gica&#46; Ello explica que no dispongamos de ensayos cl&#237;nicos suficientes que comparen grupos numerosos y homog&#233;neos de pacientes&#44; por lo que muchas de las pautas terap&#233;uticas que se comentar&#225;n a continuaci&#243;n carecen de suficiente evidencia cient&#237;fica&#46; Con la excepci&#243;n de los CMP&#44; hay pocos estudios aleatorizados que avalen las pautas actualmente en uso&#46; Ello no quiere decir que no haya indicaciones firmes y avaladas por la experiencia&#44; como la cirug&#237;a de resecci&#243;n en la mayor&#237;a de los tumores carcinoides&#44; generalmente diagnosticados en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; dada la excelente supervivencia que depara la resecci&#243;n&#46; Comentaremos a continuaci&#243;n por separado el tratamiento de los diversos grupos de TNP&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tumores carcinoides</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CT y CA&#44; de bajo e intermedio grado&#44; respectivamente&#44; son subsidiarios casi siempre de tratamiento quir&#250;rgico&#44; y la mayor&#237;a de ellos&#44; en estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; tienen alta expectativa de vida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;20&#44;21</span></a>&#46; La lobectom&#237;a es el tipo de resecci&#243;n m&#225;s com&#250;nmente practicada&#44; aunque en tumores centrales pueden realizarse resecciones &#171;en manguito&#187; para conservar par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;19</span></a>&#46; En pacientes ancianos con mala funci&#243;n pulmonar y tumores perif&#233;ricos las resecciones menores&#44; como la segmentectom&#237;a o resecci&#243;n &#171;en cu&#241;a&#187;&#44; pueden ser la &#250;nica opci&#243;n&#44; si bien no se consideran oncol&#243;gicamente adecuadas por el potencial metast&#225;sico de estos tumores&#44; peque&#241;o pero real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La tasa de recidiva var&#237;a entre el 5 y el 30&#37; y es mayor para los CA y para los que tienen afectaci&#243;n ganglionar mediast&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;19&#44;20</span></a>&#46; Por ello&#44; en estos casos se recomienda la aplicaci&#243;n de tratamiento adyuvante con QT y&#47;o radioterapia tor&#225;cica &#40;RTT&#41;&#44; aunque su eficacia no est&#225; demostrada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;19&#44;24</span></a>&#46; No hay claras y fundadas recomendaciones sobre la actitud a seguir en caso de resecci&#243;n incompleta&#44; recidiva a distancia o incluso en aquellos raros casos en los que el tumor carcinoide se presenta desde el principio en un estadio lo suficientemente avanzado &#40;TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIB o IV&#41; como para ser considerado irresecable&#46; Una gu&#237;a reciente aconseja RTT para los CT con afectaci&#243;n mediast&#237;nica y combinaci&#243;n de QT y RTT para los CA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; aunque el grado de evidencia es bajo&#46; La pauta de QT m&#225;s utilizada se ha basado en derivados del platino y etop&#243;sido &#40;similar a la est&#225;ndar en el CMP&#41;&#44; aunque tambi&#233;n se han publicado experiencias limitadas con otros f&#225;rmacos&#44; como estreptozotocina&#44; doxorubicina junto a 5-fluorouracilo&#44; temozolamida o everolimus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;25&#44;26</span></a>&#46; La tasa de respuestas favorables obtenidas &#40;la mayor&#237;a&#44; remisiones parciales&#41; no super&#243; el 20-30&#37; en las mejores series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;19&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#44; se han empleado an&#225;logos de la somatostatina&#44; como el octre&#243;tido o derivados similares &#40;lanre&#243;tido&#41; por sus efectos antisecretores&#46; Se usan por v&#237;a intramuscular y han mostrado moderada eficacia en el control de s&#237;ntomas&#44; aunque no carecen de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5</span></a>&#46; En pacientes con tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal avanzados y sintom&#225;ticos&#44; un reciente ensayo aleatorizado demostr&#243; mejores resultados con la combinaci&#243;n de octre&#243;tido y everolimus &#40;f&#225;rmaco inhibidor de v&#237;as metab&#243;licas implicadas en la patog&#233;nesis de estos tumores&#44; como la m-TOR&#41; que con octre&#243;tido aislado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha ensayado el interfer&#243;n-alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y combinaciones de interfer&#243;n con el antiangiog&#233;nico bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; dada la escasa experiencia disponible&#44; atribuible a la rareza del cuadro&#44; y el hecho de que estas pautas no carecen de efectos adversos&#44; parece aconsejable remitir los pacientes potencialmente candidatos a centros especializados en dicho tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se coment&#243; m&#225;s arriba&#44; el CNCG comparte algunos rasgos morfol&#243;gicos con otras estirpes y a menudo es dif&#237;cil de identificar&#44; especialmente cuando solo se dispone de muestras peque&#241;as de biopsia&#46; Aunque el CNCG est&#225; clasificado dentro del grupo de los carcinomas de c&#233;lulas grandes no microc&#237;ticos&#44; su perfil molecular y su conducta biol&#243;gica lo asemejan m&#225;s al CMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;30</span></a>&#44; En cualquier caso&#44; para los estadios TNM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I y II&#44; la cirug&#237;a es considerada el tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5&#44;31</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la pobre supervivencia a largo plazo &#40;entre el 27 y el 67&#37; a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os para los operados en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#41; sugiere la conveniencia de tratamiento adyuvante multimodal con QT y&#47;o RTT&#46; Diversos an&#225;lisis retrospectivos han hallado mejor supervivencia en los pacientes que recibieron QT adyuvante basada en derivados del platino y etop&#243;sido&#44; pauta similar a la considerada est&#225;ndar en los CMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;31</span></a>&#46; Un estudio japon&#233;s prospectivo parece confirmar estos resultados&#44; al observar disminuci&#243;n de la tasa de recurrencias y elevada supervivencia a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en los que recibieron tratamiento adyuvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el CNCG se presenta la mayor&#237;a de veces en estadios avanzados&#44; la QT es la &#250;nica opci&#243;n terap&#233;utica&#46; Debido a las dificultades diagn&#243;sticas de tipificaci&#243;n y a la confusi&#243;n derivada de su lugar en la clasificaci&#243;n histol&#243;gica de los CP&#44; algunas gu&#237;as terap&#233;uticas recientes parecen no hacer diferencias entre esta variedad y otros CPNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; varios an&#225;lisis retrospectivos coinciden en el hallazgo de una mejor supervivencia y tasa de respuestas frente a pautas de QT similares a las usadas en el CMP &#40;cisplatino y etop&#243;sido&#41; que frente a las que se emplean en el CPNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32-34</span></a>&#46; Un reciente ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> observ&#243; una tasa de remisiones parciales de 46&#44;7&#37; con una pauta de irinotec&#225;n y cisplatino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; porcentaje muy similar al 50-60&#37; referido en estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32-34</span></a>&#46; Estos datos recientes sugieren que los CNCG son sensibles a los mismos agentes que se emplean en el CMP&#44; aunque la tasa de respuestas es algo inferior en los primeros&#46; Por &#250;ltimo&#44; aunque se desconoce la frecuencia de mutaciones del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; en estos tumores&#44; su determinaci&#243;n podr&#237;a ser de utilidad terap&#233;utica&#44; como se observ&#243; en un caso de CNCG con mutaci&#243;n positiva y excelente respuesta al gefitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> se presenta un esquema simplificado de las opciones terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta al CMP&#44; mucho m&#225;s frecuente&#44; se dispone de numerosas gu&#237;as terap&#233;uticas basadas en amplios ensayos aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;37</span></a>&#46; Actualmente la cirug&#237;a se considerada reservada para una m&#237;nima proporci&#243;n de casos&#44; que se presentan con aceptable estado general y en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> tras una evaluaci&#243;n minuciosa orientada a descartar posibles met&#225;stasis ocultas &#40;menos del 3&#37; del total de CMP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En el resto de pacientes con enfermedad limitada al t&#243;rax &#40;EL&#41;&#44; el tratamiento de elecci&#243;n se basa en la combinaci&#243;n concurrente de QT y RTT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Se aconseja aplicar la radioterapia precozmente &#40;desde el primero o segundo ciclo&#41; y en modalidad hiperfraccionada &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces al d&#237;a&#41; y administrar QT basada en alg&#250;n derivado del platino m&#225;s etop&#243;sido&#44; cada 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as y durante 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ciclos en total&#46; En caso de enfermedad extendida &#40;met&#225;stasis pulmonares contralaterales y&#47;o extrator&#225;cicas&#41; &#40;EE&#41;&#44; se dar&#225; QT basada en etop&#243;sido asociado a platino o irinotec&#225;n&#46; La irradiaci&#243;n craneal profil&#225;ctica en caso de respuesta objetiva&#44; completa o parcial&#44; se considera indicada hoy tanto en caso de EL como EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;37</span></a>&#44; debido a la elevada frecuencia de recidivas en el sistema nervioso central&#46; Finalmente&#44; y en lo que respecta a las nuevas terapias dirigidas o espec&#237;ficas anti-diana&#44; ninguna de las ensayadas ha mostrado eficacia en esta variedad de CP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puesto que los TNP&#44; con excepci&#243;n de los CMP&#44; representan una exigua proporci&#243;n dentro del conjunto de los CP&#44; abarcan subtipos con rasgos biol&#243;gicos muy diferentes y a menudo son dif&#237;ciles de tipificar histol&#243;gicamente&#44; es explicable que no dispongamos de evidencia cient&#237;fica suficiente en la que basar las recomendaciones terap&#233;uticas&#46; Para conseguir este objetivo&#44; como ya se propuso en reuniones de la IASLC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; ser&#225; de especial importancia la colaboraci&#243;n internacional de los diferentes registros existentes&#44; lo que podr&#237;a permitir llevar a cabo ensayos cl&#237;nicos con n&#250;mero suficiente de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Financiaci&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen fuentes de financiaci&#243;n en relaci&#243;n con este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen conflictos de intereses en relaci&#243;n con este trabajo&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoide t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#37; de tumores pulmonares primitivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bajo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#250;mero de mitosis por campo de 2 mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 10 &#40;media&#58; 70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;10 &#40;media&#58; 80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Presente&#46; Focal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Extensa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis linf&#225;ticas en el diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40-50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60-80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis a distancia en el diagn&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3-5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20-25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">60-70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Morfolog&#237;a neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Rasgos neuroendocrinos mediante inmunohistoqu&#237;mica o microscopia electr&#243;nica&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide de c&#233;lulas grandes con morfolog&#237;a neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma de c&#233;lulas grandes con diferenciaci&#243;n neuroendocrina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma de c&#233;lulas grandes sin rasgos neuroendocrinos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia a 5 a&#241;os y mediana de supervivencia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> supervivencia mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide t&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">75-96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">50-93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#40;9&#44;2-12&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad limitada &#37; mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad extendida &#37; mediana &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20-25 &#40;18-24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60; 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadios I y II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#191;RTT adyuvante&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT&#191;Tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoide at&#237;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>QT y&#47;o RTT adyuvante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT&#191;Tratamiento sintom&#225;tico del s&#237;ndrome carcinoide&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Neuroendocrino de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;aQT y&#47;o RTT adyuvante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento multimodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT &#40;pautas basadas en etop&#243;sido y derivados del platino&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma microc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>QT y RTT concurrente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">QT y RTT concurrente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information
ISSN: 03002896
Original language: Spanish
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2024 October 874 49 923
2024 September 876 46 922
2024 August 805 76 881
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2024 June 697 58 755
2024 May 907 73 980
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2022 November 703 69 772
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2015 August 528 0 528
2015 July 569 0 569
2015 June 560 0 560
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2015 April 263 0 263
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