El aislamiento de Nocardia spp. en las secreciones respiratorias de los pacientes con fibrosis quística (FQ) plantea problemas en cuanto a su trascendencia clínica. De un total de 387 pacientes con FQ, se aisló Nocardia spp. en el cultivo de esputo en 9 (2%; 8 mujeres y un varón), con una edad media (±desviación estándar) de 17±7 años. El 67% de los casos se encontraba asintomático y en ningún paciente se detectaron cambios radiológicos ni analíticos de interés. En sólo 3 pacientes el aislamiento se repitió en muestras sucesiva. Dos pacientes no fueron tratados y en los restantes se empleó cotrimoxazol (7 casos), minociclina (3 casos) y tratamiento intravenoso (2 casos). Después de un seguimiento de 48±33 meses, todos los pacientes presentaron una evolución clínica favorable. El aislamiento de Nocardia spp. en pacientes con FQ no implica necesariamente infección y la necesidad de tratamiento debe valorarse individualmente.
The isolation of Nocardia species from the respiratory secretions of patients with cystic fibrosis presents problems with important clinical implications. From the sputum culture of a total of 387 patients with cystic fibrosis, Nocardia species was isolated in 9 cases (2%; 8 females and 1 male) with a mean (SD) age of 17 (7) years. Sixty-seven percent of the patients were asymptomatic and no relevant radiographic or analytical changes were detected. In only 3 patients was of Nocardia species isolated again in successive samples. Two patients were not treated, 7 were treated with cotrimoxazole and 3 with minocycline; in 2 cases therapy was intravenous. After a mean follow-up of 48 (33) months, all patients had improved. Isolation of Nocardia species from the secretions of patients with cystic fibrosis does not necessarily imply infection and the need for treatment should be assessed on an individual basis.
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva, causada por diversas mutaciones en el gen que codifica el CFTR (de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), un canal responsable del transporte de cloro en las células epiteliales1. Aunque la afectación es multisistémica, las mayores morbilidad y mortalidad están condicionadas por la infección de las vías respiratorias. Mientras que la presencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa está aceptada unánimemente como patógena2, hay otros microorganismos cuya significación no está clara3, ya que su aparición en el esputo puede indicar colonización superficial y no infección. Éste es el caso del aislamiento de Nocardia spp. en el esputo de pacientes con FQ, que origina problemas en la práctica clínica a la hora de valorar su significado.
La nocardiosis está causada por distintas especies del género Nocardia, perteneciente al orden Actinomycetales. Puede ocasionar una enfermedad pulmonar, cutánea o sistémica con afectación del sistema nervioso central, pero también puede colonizar las vías aéreas de forma asintomática4–6. Aunque puede afectar a personas sanas, el riesgo es mayor en pacientes con alteración de la inmunidad celular, tales como neoplasias7, inmunodeficiencias congénitas o adquiridas8, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana9,10 y tratamientos con corticoides o inmunodepresores, así como en pacientes con diversas enfermedades pulmonares previas, como bronquiectasias11, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, fibrosis pulmonar, micobacteriosis, tuberculosis, enfermedad granulomatosa crónica y proteinosis alveolar.
El objetivo de este trabajo es analizar las características clínicas y la evolución de los pacientes con FQ en cuyas secreciones respiratorias se aisló Nocardia spp.
Observaciones clínicasHasta diciembre de 2006 se recogieron los aislamientos de Nocardia spp. obtenidos en los pacientes con FQ de todas las unidades de FQ, tanto de adultos como pediátricas, de la Comunidad de Madrid (Hospital Universitario La Paz, Hospital Ramón y Cajal, Hospital Universitario de la Princesa, Hospital 12 de Octubre, Hospital Gregorio Marañón y Hospital Niño Jesús).
Variables clínicasSe evaluaron los parámetros siguientes: edad, sexo, manifestaciones clínicas, analítica, función pulmonar, colonizaciones previas, patrón de afectación radiológica, tratamiento de base, actitud terapéutica y evolución. Respecto a los parámetros clínicos, se recogió la presencia de tos, disnea, fiebre, dolor torácico, cefalea, pérdida de peso o lesiones cutáneas. Se consideró la afectación digestiva (presencia de insuficiencia pancreática) y hepática, y diabetes. Se recogieron otros posibles factores de riesgo que pudieran favorecer la presencia de Nocardia. También se registraron los valores de capacidad vital forzada y volumen espiratorio forzado en el primer segundo, expresados como porcentaje de referencia con respecto a los valores teóricos de la European Respiratory Society12.
Evaluación microbiológicaLas muestras procesadas correspondieron a esputo espontáneo y, en los casos en que se realizó fibrobroncoscopia, aspirado bronquial. Siempre se realizó tinción de Gram, ya que puede demostrar la presencia de bacilos grampositivos ramificados parcialmente y ácido-alcohol resistentes, indicativos de Nocardia spp. El cultivo se realizó de forma convencional en medios de cultivo habituales para bacterias (agar sangre o agar chocolate) y en medios selectivos como agar BCYE-a y agar Thayer-Martin modificado para evitar el sobrecrecimiento de otros patógenos. En algunos casos se recurrió a técnicas de biología molecular para lograr la identificación de las especies (fig. 1).
Se consideró infección cuando el aislamiento del microorganismo se asoció con la presencia de manifestaciones clinicorradiológicas, y colonización si no se asociaba a estas manifestaciones. Se consideró esporádica si se detectó de forma ocasional en uno o 2 cultivos en un período de 6 meses, y crónica si se aisló en 3 o más ocasiones en un período de 6 meses13,14.
De los 387 pacientes controlados en las distintas unidades de FQ, se aisló Nocardia spp. en el esputo de 9 pacientes (2,3%), 8 mujeres y un varón, con una edad media ± desviación estándar de 17 ± 7 años. Las especies aisladas fueron 3 Nocardia spp., 2 N. asteroides, una N. farcinica, una N. asiatica, una N. elegans y una N. transvalensis.
Seis de los 9 pacientes en los que se aisló Nocardia spp. presentaron manifestaciones clínicas (67%). En 3 pacientes la clínica de reagudización fue más intensa, ya que cursaron con fiebre, tos, disnea, dolor torácico y/o hemoptisis, y los otros 3 sujetos sólo presentaron un ligero aumento de la tos. En los 3 pacientes restantes, el aislamiento de Nocardia spp. fue un hallazgo casual dentro de los controles habituales.
En el momento del aislamiento todos tenían participación digestiva y ninguno presentaba diabetes. Las colonizaciones crónicas asociadas en el momento del aislamiento de Nocardia fueron P. aeruginosa en 7, S. aureus en 5, Haemophilus influenzae en 3, Stenotrophomonas maltophilia en 2, Achromobacter xylosoxidans en uno, Aspergillus fumigatus en 2 y Candida albicans en uno. La función pulmonar media en los pacientes con aislamiento fue: capacidad vital forzada del 72 ± 20% y volumen espiratorio forzado en el primer segundo del 78 ± 20%. No hubo cambios analíticos ni radiológicos de interés.
Las características clínicas y la evolución de todos los pacientes se recogen en la tabla I. Como factores de riesgo, en el momento del aislamiento de Nocardia spp. 3 pacientes estaban diagnosticados de aspergilosis broncopulmonar alérgica y recibían corticoides orales. Un paciente recibía antibióticos orales frente a S. aureus de forma continua, 6 estaban en tratamiento con corticoides inhalados y 8 con antibiótico inhalado diario (tabla II).
Características de los pacientes con fibrosis quística y aislamiento de Nocardia en esputo
| Caso | Sexo | Edad(años) | Colonización crónica previa | Síntomas | FVC(%) | FEV1(%) | Especie (n.° de aislamientos) | Tratamiento | Tiempo de seguimiento(meses) |
| 1 | M | 14 | P. aeruginosa, S. aureus | Fiebre, disnea, dolor torácico y hemoptisis | 83 | 76 | N. asiatica (1) | Cotrimoxazol, 10 díasImipenem/amikacina, 14 díasMinociclina | 18 |
| 2 | M | 18 | S. aureus, S. maltophilia, P. aeruginosa | Tos | 65 | 70 | N. asteroides (1) | Cotrimoxazol, 6 mesesMinociclina, 6 meses | 36 |
| 3 | V | 12 | S. aureus, H. influenzae | Asintomático | 62 | 69 | Nocardia spp. (1) | Sin tratamiento | 27 |
| 4 | M | 11 | P. aeruginosa, H. influenzae | Asintomática | 99 | 100 | Nocardia spp. (1) | Cotrimoxazol, 6 meses | 116 |
| 5 | M | 19 | P. aeruginosa, S. aureus | Tos, disnea y fiebre | 76 | 104 | N. asteroides(múltiples) | Cotrimoxazol, 6 mesesMinociclina, 1 mes | 48 |
| 6 | M | 10 | S. aureus, H. influenzae, Candida, A. fumigatus | Asintomática | 64 | 89 | Nocardia spp. (1) | Sin tratamiento | 84 |
| 7 | M | 26 | P. eruginosa | Tos | 51 | 61 | N. elegans(múltiples) | Meropenem/tobramicina, 14 díasCotrimoxazol | 17 |
| 8 | M | 28 | P. aeruginosa | Tos, disnea, fiebre y hemoptisis | 47 | 40 | N. farcinica (1) | Cotrimoxazol, 6 meses | 28 |
| 9 | M | 12 | P. aeruginosa, S. maltophilia, A. fumigatus, A. xylosoxidans | Tos | 105 | 91 | N. transvalensis (2) | Cotrimoxazol, 14 días | 5 |
FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; M: mujer; V: varón.
Posibles factores de riesgo de los pacientes y evolución clínica
| Casos | Corticoides | Antibióticos | Intravenosos | ||
| Orales | Inhalados | Inhalados(ciclos/año) | Orales (ciclos/año) | ||
| 1 | No | No | Sí | 3 | 1 |
| 2 | No | Sí | Sí | 6 | No |
| 3 | No | Sí | No | Continuos | No |
| 4 | Sí (ABPA) | No | Sí | 6 | 1 |
| 5 | Sí (ABPA) | Sí | Sí | 4 | 2 |
| 6 | Sí (ABPA) | Sí | Sí | 3 | No |
| 7 | No | Sí | Sí | 3 | No |
| 8 | No | Sí | Sí | 3 | 1 |
| 9 | No | No | Sí | 3 | No |
ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Respecto al tratamiento, en 6 pacientes se utilizó cotrimoxazol a dosis de 10-15 mg/kg (máximo 160 mg cada 8 h). En 3 se empleó minociclina a dosis de 100 mg cada 12 h. Dos pacientes recibieron tratamiento intravenoso (imipenem-amikacina y meropenem-tobramicina, respectivamente) y 2 no recibieron tratamiento alguno.
El cultivo fue positivo en una primera y única ocasión en 6 pacientes, mientras que en los 3 restantes se aisló Nocardia de forma repetida. Después de un tiempo medio de seguimiento de 48 ± 33 meses la evolución clínica fue buena en todos los pacientes.
DiscusiónEn los últimos años se ha conseguido una mayor supervivencia de los pacientes con FQ gracias a la aparición de diversos arsenales terapéuticos, sobre todo los relacionados con el control de la infección respiratoria. Aunque P. aeruginosa y S. aureus son los patógenos más importantes relacionados con la morbilidad y mortalidad de estos pacientes, hay otros cuya significación e incidencia se desconocían hasta ahora3.
El hallazgo de un microorganismo en el esputo no siempre implica que sea patógeno, sino que puede tratarse de una simple colonización de la vía aérea sin que conlleve una destrucción del tejido pulmonar o signos o síntomas de infección, por lo que con frecuencia nos enfrentamos al aislamiento de diversos patógenos cuya significación e importancia patológica plantean problemas de actitud terapéutica. Además, es frecuente que nos encontremos con diversos microorganismos de forma simultánea, circunstancia en la que resulta difícil saber cuál de ellos es el responsable de la agudización del proceso.
Los microorganismos del género Nocardia son bacilos grampositivos, ramificados y parcialmente ácido-alcohol resistentes. En la actualidad hay descritas numerosas especies, con reclasificaciones constantes gracias a la utilización de técnicas de biología molecular. Las especies más frecuentemente implicadas en la patología respiratoria humana son las que hasta hace unos años formaban parte del complejo Nocardia asteroides complex y que hoy día se han subdividido en diferentes especies: N. farcinica, N. nova, N. abcessus, N. asteroides sensu estricto, etc. En concreto, 2 de las especies aisladas en 2 de nuestros pacientes se han descrito recientemente: N. asiatica (2004) y N. elegans (2005).
La nocardiosis se ha descrito clásicamente en pacientes inmunodeprimidos. Las enfermedades pulmonares en las que está alterada la defensa local de la vías aéreas son un factor de riesgo conocido para desarrollar nocardiosis. En bronquiectasias y en FQ se han descrito, sin embargo, de forma esporádica.
Recientemente Ferrer et al11 han publicado un estudio de 40 pacientes en los que se aislaron microorganismos pertenecientes al complejo N. asteroides. La enfermedad de base asociada con más frecuencia fue la bronquiectasia (80%), asociada o no a la FQ. De los 12 pacientes con FQ, 11 se consideraron colonizados y uno infectado.
Las publicaciones sobre nocardiosis en pacientes con FQ son anecdóticas11,15-17 y las revisiones sobre las infecciones en pacientes con FQ prácticamente no hacen referencia a ella3. En pacientes pediátricos las publicaciones son también muy escasas16–18.
En nuestra serie de 9 pacientes, el 56% era de edad pediátrica y predominaron las mujeres, al contrario de lo descrito en la literatura médica. Curiosamente, en los 2 pacientes a quienes se realizó fibrobroncoscopia —por fiebre persistente en un caso y por la aparición de una nueva condensación que posteriormente resultó ser consecuencia de un nuevo brote de aspergilosis pulmonar alérgica— los cultivos fueron negativos.
El tratamiento de elección recomendado es el cotrimoxazol4,19 y la minociclina20,21. Las asociaciones de imipenem-amikacina11 y cotrimoxazol-amikacina10 se han mostrado asimismo útiles en estas infecciones, aun que habrá que adaptar el tratamiento a la sensibilidad de la especie. Se recomienda que el tratamiento de las infecciones pulmonares dure entre 6 y 12 meses. En el caso de la FQ la duración no está bien definida; posiblemente ante una afectación clínica importante podría ser la misma, pero cuando hay escasos síntomas podría tratarse durante 2-3 semanas, como se hace con las reagudizaciones por otros microorganismos, y si se trata de un hallazgo casual, controlarlo clínica y bacteriológicamente con una actitud expectante.
La evolución es siempre buena, tanto en los casos comunicados hasta ahora como en los pacientes de nuestra serie.
En conclusión, el hallazgo de Nocardia spp. en el esputo de pacientes con FQ es poco habitual y no siempre implica una infección activa, sino que puede significar colonización, como sucede con otros patógenos. La necesidad de tratamiento se valorará individualmente en función de los factores de riesgo y la situación clínica. El tratamiento de elección es el cotrimoxazol. Pueden emplearse la minociclina y la asociación de imipenem y amikacina en infecciones más graves. Su hallazgo no tiene por qué implicar una evolución desfavorable.
AgradecimientosQueremos expresar nuestra gratitud a la Dras. García Perea y M. de Pablos, del Servicio de Microbiología del Hospital Universitario La Paz, por la aportación de imágenes y metodología microbiológica.
