Hasta la aparición de las pruebas de inmunodiagnóstico in vitro, conocidas también con el nombre de pruebas de liberación de interferón-gamma (IGRA, por sus siglas en inglés, interferon-gamma release assays), hace aproximadamente una década, el diagnóstico de tuberculosis (TB) se basaba únicamente en la prueba cutánea de la tuberculina (PT).

La PT, método de referencia para detectar a personas en riesgo, consiste en la inyección intradérmica del derivado proteico purificado de Seibert (PPD-S) o, en España, su equivalente PPD-RT23. El PPD contiene una mezcla de más de 200 antígenos que comparten micobacterias distintas al Mycobacterium tuberculosis, e incluye la cepa vacunal Mycobacterium bovis Calmette-Guérin (BCG) y la mayoría de las micobacterias no tuberculosas. Por consiguiente, las personas sensibilizadas por una exposición previa a micobacterias no tuberculosas o a la vacuna BCG pueden responder a la PT. Otra limitación importante es la falta de sensibilidad de la prueba en algunas poblaciones como, por ejemplo, los pacientes inmunodeprimidos o los niños de corta edad. También es necesario recordar que la obtención de un resultado negativo en la PT poco después del inicio de una infección por M. tuberculosis no descarta la infección, puesto que pueden transcurrir hasta 8 semanas hasta obtener un resultado positivo. Este intervalo de tiempo se denomina «período ventana».

Las pruebas IGRA están basadas en la cuantificación in vitro de la respuesta inmunitaria celular. Los IGRA detectan la liberación de interferón-gamma por parte de linfocitos T sensibilizados como respuesta a la estimulación de antígenos específicos de M. tuberculosis. Los dos antígenos específicos que se utilizan son la proteína ESAT-6 (RD1 early secretory antigen target-6) y la proteína CFP-10 (RD1 culture filtrate protein-10), que están codificadas en la región diferenciada 1, presente en el M. tuberculosis pero no en la BCG ni en la mayoría de las micobacterias no tuberculosas. Esta nueva tecnología se adaptó en poco tiempo a partir de los métodos caseros iniciales hasta obtener las 2 pruebas que se comercializan en la actualidad: la prueba QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G) (Qiagen, Hilden, Alemania) y la prueba T-SPOT®.TB (Oxford Immunotec, Oxford, Reino Unido). Al igual que la PT, los IGRA requieren un intervalo de conversión tras la exposición al M. tuberculosis, pero la duración de este período no se ha determinado con precisión.

A día de hoy todavía no se ha alcanzado un consenso respecto al empleo de los IGRA en distintas situaciones clínicas. A pesar de la abundancia de publicaciones acerca de los IGRA, existe escasez de evidencia sólida que evalúe desenlaces con impacto en la salud de la población a la que se ha de aplicar. Esto, a su vez, se refleja en la inconsistencia de las recomendaciones publicadas por organizaciones oficiales y sociedades científicas que, en gran medida, se fundamentan en opiniones de expertos. Además, es posible que las recomendaciones que son adecuadas para un área o país no lo sean para otro. Con este objetivo, en 2008 y 2010 se publicaron 2 documentos de consenso sobre el diagnóstico y el tratamiento de la TB en adultos y en niños, respectivamente, y el empleo de las pruebas IGRA en España. Estas recomendaciones precisaban una actualización basada en las mejores evidencias disponibles y formuladas de conformidad con la metodología más moderna para la elaboración de una guía de empleo en la práctica clínica.

El presente documento es una guía basada en la evidencia para médicos de atención primaria, especialistas y responsables de salud pública sobre el empleo de las pruebas IGRA en el diagnóstico de la infección TB en adultos y niños de cualquier edad, inmunocompetentes e inmunodeprimidos, en riesgo o en los que se sospeche la presencia de TB activa. El objetivo final del documento es reducir al mínimo la incertidumbre y la variabilidad en el diagnóstico de la infección TB mediante IGRA. Está fuera del alcance de esta guía formular recomendaciones sobre las indicaciones del cribado de infección tuberculosa ni sobre cuándo y como tratarla, no obstante, los autores remiten a los lectores a otras guías que proporcionan orientaciones específicas en relación con estos aspectos.

Puede consultar la versión completa online1,2.

Un grupo de expertos formado por especialistas en enfermedades infecciosas, enfermedades respiratorias, microbiología, pediatría y medicina preventiva y un experto en metodología efectuaron una revisión sistemática y formularon recomendaciones específicas de acuerdo con la metodología Grading of Recommendations of Assessment Development and Evaluations (GRADE).

En la tabla 1 se presenta un resumen de las recomendaciones y la calidad de la evidencia empleada.

Otras consideraciones señaladas por el grupo de expertos fueron las siguientes:

• 1.

  Para implementar las pruebas IGRA son necesarios pocos recursos. Sin embargo, puede ser difícil implementar estas pruebas en entornos no urbanos, puesto que se requiere un laboratorio cercano para procesar rápidamente las muestras. El grupo reconoció que este punto es particularmente importante si se usa la prueba T-SPOT.TB®, que se debe efectuar en las primeras 24h, o en caso de utilizar el reactivo T-SPOT.TB® Extend, que se efectúa tras 48h de incubación. Asimismo, tener que realizar punciones venosas a colectivos amplios y la necesidad de un laboratorio de referencia que gestione todas las muestras podrían dificultar la realización de las pruebas IGRA para estudio de contactos a nivel comunitario.

• 2.

  Aunque en la guía final no se hicieron distinciones entre las 2 pruebas IGRA, algunos miembros del grupo de expertos fueron favorables al uso de la prueba T-SPOT.TB® en personas infectadas por VIH (CD4<200/ml) y en niños. Esta opinión se basaba en su percepción de que la prueba T-SPOT.TB® es más sensible, en comparación con la prueba QTF-GIT®. No obstante, el grupo reconoció que la evidencia disponible no indica una diferencia clara entre ambas pruebas.

• 3.

  Se destacó la importancia de efectuar un cribado antes de que una enfermedad subyacente haya avanzado demasiado, ya que este hecho podría comprometer el resultado de las pruebas IGRA. Este punto es particularmente relevante en el caso de pacientes infectados por el VIH y los candidatos a trasplante o a un tratamiento biológico. De igual modo, debido a que la leucopenia incrementa la probabilidad de obtener un resultado indeterminado, se debe evitar efectuar la prueba QTF-GIT® a pacientes leucopénicos (en particular en el trasplante de células madre hematopoyéticas).

• 4.

  No se hizo ninguna recomendación específica con relación a si es preferible practicar las pruebas PT e IGRA de manera simultánea o secuencialmente (comenzar con la PT y continuar con un IGRA en caso de negatividad) cuando ambas pruebas están recomendadas. El grupo de expertos considera que la elección de una u otra estrategia dependerá de las circunstancias de cada paciente y de las singularidades de cada centro.

• 5.

  Respecto al uso de las pruebas IGRA para la evaluación diagnóstica de la TB, el grupo de expertos enfatizó los puntos siguientes:

  • •

    Se debe garantizar el uso racional de las pruebas IGRA, utilizándolas solamente cuando existe una sospecha clínica bien fundamentada.

  • •

    Un resultado positivo en una prueba IGRA en un paciente con síntomas compatibles con TB, en particular si se trata de un paciente inmunodeprimido o un niño, debe inducir a investigar la presencia de una TB activa.

  • •

    Continúa siendo importante establecer un diagnóstico de TB usando los métodos microbiológicos y/o moleculares convencionales.

• 6.

  En pacientes infectados por el VIH con un recuento de células CD4 muy bajo, si el resultado de la prueba inicial (IGRA o PT) es negativo, la prueba se repetirá cuando la inmunidad del paciente haya mejorado con el tratamiento antirretroviral. Este abordaje puede resultar útil para detectar otros casos positivos.

• 7.

  En general, es preferible efectuar una prueba IGRA cuando se trata de personas que probablemente no regresarán para la lectura de la prueba PT, como pueden ser pacientes con alcoholismo, adicciones a drogas o personas indigentes. En estos grupos de pacientes, el empleo de las pruebas IGRA pueden aumentar los porcentajes de procesos diagnósticos completados.

• 8.

  Finalmente, el grupo de expertos subraya la necesidad de que los trabajadores sanitarios cumplan los protocolos establecidos para la prevención de la TB.

El grupo de expertos no recibió financiación de ninguna empresa u organización con ánimo de lucro. Las reuniones se celebraron en la sede de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). La SEPAR y la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) financiaron los gastos de viaje y alojamiento de los miembros que asistieron a dichas reuniones. Ni la SEIMC ni la SEPAR han ejercido ninguna influencia, directa o indirecta, sobre la elaboración de la guía.

Todos los autores declararon sus conflictos de intereses. M.S. declaró que ha recibido honorarios como ponente en 2 conferencias patrocinadas por Inverness Medical Iberica, S.A.U., proveedor de QuantiFERON®-TB Gold In-tube en España y que es el IP de un ensayo clínico que evalúa QuantiFERON®-TB Gold In-tube para estudio de contactos, producto que, al igual que los tubos para la recogida de muestras, proporciona Cellestis, Inc. (Carnegie, Australia). Se considera que los conflictos de intereses declarados por los miembros del grupo de expertos no impedían su participación en las deliberaciones del grupo.